ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

фармакодинамічні властивості.

Механізм дії

Верапаміл належить до групи антагоністів кальцію. Ці речовини надають інгібуючу дію на приплив кальцію в м’язах клітинних мембран.

Він також діє як антагоніст кальцію на гладкі м’язи, особливо судин та ШКТ. Дія на гладкі м’язи судин проявляється в вазодилатації.

Верапаміл виявляє виражений ефект на міокард. Вплив на AV–вузол виражається в подовженні часу провідності.

В організмі людини верапамыл викликає розширення кровоносних судин в результаті зниження загального периферичного опору, відповідно, АТ знижаеться.

Фармакокінетичні властивості

Після прийому всередину всмоктується більше 90% дози, біодоступність становить 20-35% внаслідок метаболізму при «першому проходженні» через печінк. Tmах — 1-2 год (таблетки), 5-7 ч (таблетки пролонгованої дії) та 7-9 ч (капсули пролонгованої дії). Зв’язується з білками плазми крові на 90%. Метаболізується в печінці з утворенням норверапамілу, який володіє 20% гіпотензивної активності верапамілу. Т½ при прийомі внутрішньо однократної дози — 2,8-7,4 год, при повторних дозах — 4,5-12 год. При в / в введенні Т½ двофазний: ранній — ≈4 хв, кінцевий — 2-5 ч. При прийомі всередину початок дії відзначається через 1-2 год. При в/в введення антиаритмічна дія настає протягом 1-5 хв (зазвичай <2 хв), гемодинамічні ефекти — протягом 3-5 хв. Тривалість дії — 8-10 год (таблетки) або 24 год (капсули та таблетки пролонгованої дії), при в/в введенні — 2 год, гемодинамічні — 10-20 хв. Виводиться в основному нирками та з калом (≈16%). Верапаміл проникає в грудне молоко, проходить через плаценту та визначається в крові пупкової вени під час пологів. Швидке в/в введення викликає гіпотензію у матері, що приводить до дистресу плода. При тривалому прийомі знижується кліренс та збільшується біодоступність. На тлі тяжкого порушення функції печінки плазмовий кліренс зменшується на 70% та Т½ збільшується до 14-16 год.

ПОКАЗАННЯ

таблетки:

— суправентрикулярна пароксизмальна тахікардія;

— тріпотіння/мерехтіння передсердь з швидким AV-проведенням (крім синдрому WPW);

— стабільна стенокардія напруги;

— стенокардія спокою;

— вазоспастична стенокардія;

— постинфарктная стенокардія у пацієнтів без серцевої недостатності при наявності протипоказань до призначення блокаторів β-адренорецепторів;

— АГ.

Р-н для ін’єкцій:

— пароксизмальна суправентрикулярна тахікардія;

— фібриляція передсердь (крім синдрому WPW);

— нестабільна стенокардія у пацієнтів при наявності протипоказань до призначення нітратів і / або блокаторів β-адренорецепторів (в тому числі вазоспастична стенокардія);

— АГ;

— гіпертонічний криз.

У дітей застосовують при пароксизмальній суправентрикулярної тахікардії.

ЗАСТОСУВАННЯ

таблетки.

Дорослі та підлітки з масою тіла >50 кг

ІХС, суправентрикулярна пароксизмальна тахікардія, фібриляція передсердь: добова доза — 120-480 мг (на 3-4 прийоми).

АГ: добова доза — 120-360 мг (на 3 прийоми).

Діти (виключно при аритмії)

у віці <6 років: добова доза — 80-120 мг (на 2-3 прийоми).

у віці 6-14 років: добова доза — 80-360 мг (на 2-4 прийоми).

Препарату відміняють поступовою.

Р-н для ін’єкцій вводять в/в повільно на протязі ≥2 хв (під контролем ЕКГ та АТ).

Дорослим та підліткам з масою тіла >50 кг: стартова доза — 2 мл; при необхідності через 5-10 хв вводять ще 2 мл.

Можливо подальше в/в крапельне введення протягом 1 год 2-4 мл препарату, розведеного у 0,9% р-ні NaCl або 5% р-ні декстрози (з рН <6,5).

При в/в введенні середня добова доза: ≤100 мг верапамілу гідрохлориду.

Діти. При тахікардії, пов’язаній з серцевою недостатністю, перед в/в введенням необхідно проведення дигіталізації.

Доза р-ну для ін’єкцій, у дітей:

— новонароджені — 0,3-0,4 мл;

— грудної вік — 0,3-0,8 мл;

— 1–5 років — 0,8-1,2 мл;

— 6-14 років — 1-2 мл.

Дітям 1-го року життя, р-н для ін’єкцій, вводять тільки за життєвими показаннями при відсутності інших варіантів терапії.

ПРОТИПОКАЗАННЯ

  • підвищена чутливість до речовин у скаладі;
  • серцево-судинний шок;
  • важкі порушення провідності (такі як SA та AV блокада II та III ступеня, за винятком пацієнтів з кардіостимуляторами);
  • синдром синусового вузла (за винятком пацієнтів з кардіостимулятором);
  • серцева недостатність зі зменшеною фракцією викиду <35% та/або тиском закриття більше 20 мм рт.
  • фібриляція передсердь/тріпотіння. У цих пацієнтів терапія верапамілом пов’язана з підвищеним ризиком розвитку шлуночкової тахікардії, включаючи фібриляцію шлуночків;
  • спільне застосування з івабрадином.

ПОБІЧНА ДІЯ

шлунково–кишкові розлади (нудота, запор та здуття). Серйозні поширені побічні явища: аритмія та порушення регуляції кров’яного тиску, а також погіршення існуючої серцевої недостатності. Алергічні реакції з почервонінням, свербінням або кропив’янкою, а також підвищеною втомливістю, головним болем, набряком щиколотки та запамороченням.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ

гострий інфаркт міокарда При гострому інфаркті міокарда з ускладненнями (брадикардія, гіпотензія, серцева недостатність) верапаміл слід застосовувати обережно.

Порушення провідності/блокада/брадикардія/асистолія Верапаміл впливає на AV та синусові вузли і затримує AV-провідність. Його слід використовувати з обережністю як AV блокаді II.

Антиаритмічні засоби, блокатори β-адренорецепторів та інгаляційні анестетики Антиаритмічні препарати (наприклад, флекаїнід, дизопирамид), β-адренергічні блокатори (наприклад, метопролол, пропранолол) та інгаляційні анестетики можуть викликати серцево-судинні ефекти при застосуванні з верапамілом (AV блокаду, зниження ЧСС, серцеву недостатність, зниження АТ).

Дігоксин При одночасному застосуванні дози дигоксину слід зменшити.

Серцева недостатність Пацієнти з серцевою недостатністю з фракцією викиду понад 35% повинні бути компенсовані до початку терапії.

Захворювання з порушенням нервово-м’язової передачі Верапаміл слід застосовувати з обережністю при наявності станів з порушенням нервово-м’язової передачі (міастенія, синдром Ламберта-Етона, поширена м’язова дистрофія Дюшенна).

Гіпотонія Гіпотензія (систолічне АТ менше 90 мм рт.ст.) вимагає особливо ретельного моніторингу.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ

противірусні препарати для лікування ВІЛ Внаслідок інгібуючого потенціалу деяких противірусних препаратів, таких як ритонавір, плазмові концентрації верапамілу можуть збільшуватися. Тому їх слід застосовувати з обережністю і при необхідності зменшувати дозу верапамілу.

Крім того, верапаміл гідрохлорид може підвищувати плазмові рівні цих препаратів.

Літій Як повідомлялося, одночасна терапія з верапамілом і літієм підвищує чутливість до ефектів літію (нейротоксичність).

Міорелаксанти Як клінічні, так і дані на тваринах свідчать про те, що верапаміл може потенціювати вплив м’язових релаксантів. Тому може бути необхідно зменшити дозу верапамілу та/або дозу м’язового релаксанту при одночасному введенні.

АСК Підвищена тенденція до кровотечі.

Етанол (спирт) Затримка деградації етанолу та підвищення рівня етанолу в плазмі крові, тим самим підвищуючи дію алкоголю верапамілом.

Інгібітори редуктази HMG-CoA (статини) У пацієнтів, які приймають верапаміл, слід починати лікування інгібітором редуктази HMG-CoA (наприклад, симвастатин, аторвастатин або ловастатин) та титрувати його до найменшої можливої дозою.

Флювастатин, правастатин і розувастатин не метаболізуються ізоферментом 3А4 цитохрому Р450. Взаємодія з верапамілом менш вірогідна.

Антигіпертензивні засоби, діуретики, вазодилататори Підсилення антигіпертензивного ефекту з ризиком надмірної гіпотензії.

Антиаритмічні засоби (наприклад, флекаїнід, дизопирамид), блокатори бета-рецепторів (наприклад, метопролол, пропранолол), інгаляційні анестетики Взаємне посилення серцево-судинних ефектів.

Супутнє в/в введення блокаторів β-адренорецепторів не слід застосовувати пацієнтам, які отримують в/в введення верапамілу гідрохлориду (виняток: інтенсивна терапія). Супутнє застосування в/в введення верапамілу та антиадренергічних засобів може призвести до надмірного зниження АТ.

Супутнє застосування івабрадину протипоказано через додаткове зниження серцевого ритму.

Очікується, що одночасне застосування верапамілу з дабігатраном призведе до вищих рівнів дабігатрану в крові.

Рекомендується ретельний клінічний моніторинг, коли верапаміл поєднується з дабігатраном етексилатом, особливо у випадку кровотечі, особливо у пацієнтів з легким та помірним ураженням нирок.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ

симптоми інтоксикації після отруєння верапамілом залежать від введеної кількості, часу проведення заходів з детоксикації та скоротливої функції міокарда (вікова залежність).

При важкому отруєнні верапамілом спостерігаються наступні симптоми: тяжка гіпотензія, серцева недостатність, брадикардіальна або тахікардійна аритмія, що може призвести до серцево-судинного шоку та зупинки серця. Помутніння свідомості аж до коми, гіперглікемія, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз, гіпоксія, кардіогенний шок з набряком легенів, порушення функції нирок і судоми. Повідомлялося про випадки смерті.

Лікувальні заходи в разі передозування Промивання шлунка рекомендується після пероральної інтоксикації верапамілом, За необхідності здійснюють непрямий масаж серця, штучне дихання, дефібриляцію, кардиостимуляцию. Гемодіаліз не проводять. Потрібно проведення гемофільтрації та плазмаферезу.

Специфічний антидот — кальцій. Вводять в/в 10-20 мл 10% р-ну глюконату кальцію. При потребі — повторюють або додатково здійснюють крапельну інфузію.

У разі AV-блокади (II і III ступінь), синусової брадикардії, зупинки серця — атропін, ізопреналін, орципреналін або електрокардіостимуляція.

Усунення гіпотензії — допамін (в дозі до 25 мкг/кг/хв), добутамін (в дозі до 15 мкг/кг/хв) або норєпінефрін; на ранніх етапах — введення р–ну Рінгера або 0,9% NaCl. Необхідна концентрація Ca2+ в плазмі крові: верхня межа норми або дещо вищою за норму.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ

при температурі ≤25 °C.

ІНСТРУКЦІЯ МОЗ

ВЕРАПАМІЛ-ДАРНИЦЯ  таблетки, вкриті оболонкою   40 мг

ВЕРАПАМІЛ-ДАРНИЦЯ (VERAPAMIL-DARNITSA)

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату

Затверджено МОЗ Украiни від 2017-06-12 р. № 640. Р.п. № UA/3582/01/02

Склад

діюча речовина: verapamil;

1 таблетка містить верапамілу гідрохлориду 40 мг;

допоміжні речовини: лактоза моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, кукурудзяний крохмаль, гіпромелоза, кроскармелоза натрію, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, магнію стеарат, сепіфілм 752 білий, макрогол 4000.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Селективні антагоністи кальцію з переважною дією на серце. Похідні фенілалкіламіну.

Код АТС С08D A01.

Клінічні характеристики

Показання

  • Ішемічна хвороба серця, включаючи: стабільну стенокардію напруження; нестабільну стенокардію (прогресуюча стенокардія, стенокардія спокою), вазоспастичну стенокардію (варіантна стенокардія, стенокардія Принцметала), постінфарктну стенокардію у пацієнтів без серцевої недостатності, якщо не показані b-адреноблокатори.
  • Аритмії: пароксизмальна надшлуночкова тахікардія; тріпотіння/мерехтіння передсердь зі швидким атріовентрикулярним проведенням (за винятком синдрому Вольфа-Паркінсона-Уайта (WPW)).
  • Артеріальна гіпертензія.

Протипоказання

  • Кардіогенний шок.
  • Тяжкі порушення провідності: AV-блокада II і III ступеня (крім пацієнтів, яким імплантований штучний водій ритму).
  • Синдром слабкості синусового вузла (крім пацієнтів, яким імплантований штучний водій ритму).
  • Відома гіперчутливість до верапамілу або до будь-якого компонента препарату.
  • Серцева недостатність зі зниженням фракції викиду менше 35% та/або тиском у легеневій артерії вище 20 мм рт. ст. (якщо тільки вторинна надшлуночкова тахікардія не піддається впливу терапії верапамілом).
  • Фібриляція/тріпотіння передсердь при наявності додаткових провідних шляхів (WPW-синдром та LGL-синдром). У таких пацієнтів при застосуванні верапамілу гідрохлориду є ризик розвитку шлуночкової тахіаритмії, включаючи шлуночкову фібриляцію.
  • Під час лікування верапамілом не застосовувати одночасно внутрішньовенно β-адреноблокатори (за винятком інтенсивної терапії).

Спосіб застосування та дози

Дози підбираються індивідуально для кожного пацієнта. Препарат слід приймати не розсмоктуючи та не розжовуючи з достатньою кількістю рідини (наприклад, 1 склянка води, у жодному випадку не грейпфрутовий сік), краще за все під час або одразу після їди.

Дорослі та підлітки з масою тіла більше 50 кг:

Ішемічна хвороба серця, пароксизмальна надшлуночкова тахікардія, тріпотіння/мерехтіння передсердь. Рекомендована добова доза становить 120–480 мг, розподілених на 3–4 прийоми. Максимальна добова доза — 480 мг.

Артеріальна гіпертензія. Рекомендована добова доза становить 120–360 мг, розподілених на 3 прийоми.

Діти старшого дошкільного віку до 6-ти років, тільки при порушеннях серцевого ритму:

рекомендоване дозування у межах 80–120 мг на добу, розподілених на 2–3 разові дози.

Діти 6–14 років, тільки при порушеннях серцевого ритму: рекомендоване дозування у межах 80–360 мг на добу, розділених на 2–4 разові дози.

Порушення функції нирок. Доступні дані описано в розділі «Особливості застосування». Пацієнтам з нирковою недостатністю верапамілу гідрохлорид слід застосовувати з обережністю та під ретельним наглядом.

Порушення функції печінки. У хворих з обмеженою функцією печінки залежно від ступеня тяжкості дія верапамілу гідрохлориду посилюється та подовжується через уповільнення розпаду лікарського засобу. Тому у таких випадках дозування слід встановлювати з особливою обережністю та починати з малих доз (наприклад, для хворих з обмеженою функцією печінки спочатку 2–3 рази на добу 40 мг, відповідно 80–120 мг на добу).

Не приймати препарат у положенні лежачи.

Верапамілу гідрохлорид не можна призначати хворим з інфарктом міокарда протягом 7 днів після події.

Після тривалої терапії препарат слід відміняти, поступово знижуючи дозу.

Тривалість лікування визначається лікарем індивідуально та залежить від стану пацієнта та перебігу захворювання.

Побічні реакції

Найбільш часто спостерігалися такі побічні реакції: головний біль, запаморочення; шлунково-кишкові розлади: нудота, запор та біль у животі; також брадикардія, тахікардія, відчуття серцебиття, зниження артеріального тиску, гіперемія, периферичний набряк та втомлюваність.

З боку імунної системи: гіперчутливість.

Неврологічні розлади: запаморочення, головний біль, парестезія, тремор, екстрапірамідальні розлади, параліч (тетрапарез)*, епілептичні напади.

Порушення обміну речовин: гіперкаліємія.

Психічні порушення: сонливість.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: дзвін у вухах, вертиго.

З боку серцево-судинної системи: брадикардія, гіперемія, зниження артеріального тиску, відчуття серцебиття, тахікардія, атріовентрикулярна блокада І, II або III ступеня, серцева недостатність, зупинка синусового вузла, синусова брадикардія, асистолія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: бронхоспазм, диспное.

Шлунково-кишкові розлади: нудота, запори, біль у животі, блювання, дискомфорт у животі, кишкова непрохідність, гіперплазія ясен (гінгівіт та кровотеча).

З боку шкіри і підшкірної клітковини: гіпергідроз, ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, макулопапульозний висип, алопеція, кропив'янка, відчуття свербежу, свербіж, пурпура.

З боку опорно-рухової системи і сполучної тканини: міалгія, артралгія, м'язова слабкість.

З боку нирок та сечовидільної системи: ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: еректильна дисфункція, гінекомастія, галакторея.

Загальні розлади: периферичний набряк, втомлюваність.

Лабораторні показники: підвищення рівнів печінкових ферментів та рівня пролактину в сироватці крові.

*У ході постмаркетингових спостережень один раз повідомлялося про параліч (тетрапарез), асоційований з комбінованим застосуванням верапамілу та колхіцину. Це може бути обумовлено проникненням колхіцину через гематоенцефалічний бар¢єр внаслідок пригнічення верапамілом CYP3A4 та P-gp, див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Передозування

Симптоми: артеріальна гіпотензія, брадикардія до атріовентрикулярної блокади високого ступеня та зупинки синусового вузла, гіперглікемія, ступор та метаболічний ацидоз. Спостерігалися летальні випадки в результаті передозування.

Лікування передозування верапамілу гідрохлориду повинно бути головним чином підтримуючим та індивідуальним. Бета-адренергічна стимуляція та/або внутрішньовенне введення препаратів кальцію (кальцію хлорид) ефективно застосовуються для усунення симптомів навмисного передозування при пероральному застосуванні верапамілу гідрохлориду.

У разі значної артеріальної гіпотензії або атріовентрикулярної блокади високого ступеня необхідно застосовувати засоби, що підвищують артеріальний тиск (судинозвужувальні), або кардіостимулятори, відповідно. При асистолії одночасно з застосуванням звичайних заходів слід застосувати бета-адренергічну стимуляцію (наприклад ізопротеренолу гідрохлорид), інші засоби, спрямовані на підвищення артеріального тиску, або провести відновлення серцевої діяльності та дихання.

Верапамілу гідрохлорид не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Особливості застосування

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Чіткі та добре вивчені дані застосування препарату вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах не виявили прямого або непрямого шкідливого впливу стосовно репродуктивної токсичності. Оскільки дані, отримані в результаті репродуктивних досліджень на тваринах, не завжди можна екстраполювати на людину, препарат слід застосовувати під час вагітності тільки в разі нагальної потреби.

Верапаміл проникає через плаценту та визначається у пуповинній крові.

Верапаміл та його метаболіти проникають у грудне молоко. Обмежені дані щодо перорального прийому за участю людини свідчать, що доза верапамілу, яка попадає в організм новонародженого, є низькою (0,1–1% дози, прийнятої матір'ю), тому застосування верапамілу може бути сумісним з годуванням груддю, але ризик для новонароджених не можна виключити. Зважаючи на ризик появи серйозних побічних реакцій у новонароджених, яких годують груддю, верапаміл у період годування груддю можна застосовувати тільки у разі нагальної потреби для матері.

Діти.

Препарат у даній лікарській формі застосовувати дітям тільки при порушеннях серцевого ритму. 

Гострий інфаркт міокарда

Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам з гострим інфарктом міокарда, ускладненим брадикардією, вираженою артеріальною гіпотензією або дисфункцією лівого шлуночка.

Серцева блокада/атріовентрикулярна блокада І ступеня/брадикардія/асистолія

Верапамілу гідрохлорид впливає на атріовентрикулярний та синоатріальний вузли та пролонгує час атріовентрикулярної провідності. Застосовувати з обережністю, через те що розвиток атріовентрикулярної блокади ІІ або ІІІ ступеня (що є протипоказанням) або однопучкової, двопучкової або трипучкової блокади ніжки Гіса потребує відміни наступних доз верапамілу гідрохлориду та призначення відповідної терапії в разі потреби.

Верапамілу гідрохлорид впливає на атріовентрикулярний та синоатріальний вузли та дуже рідко може спровокувати виникнення атріовентрикулярної блокади ІІ або ІІІ ступеня, брадикардію та надзвичайно рідко — асистолію. Більш вірогідно, що такі симптоми будуть спостерігатися у пацієнтів із синдромом слабкості синусового вузла (синоатріальна вузлова хвороба), який частіше зустрічається у пацієнтів літнього віку.

Асистолія у пацієнтів, які не мають синдрому слабкості синусового вузла, зазвичай короткотривала (кілька секунд або менше), зі спонтанним поверненням до атріовентрикулярного вузла або нормального синусового ритму. Якщо це явище не швидкоплинне, слід негайно розпочати відповідну терапію (див. розділ «Побічні реакції»).

Антиаритмічні засоби, b-адреноблокатори

Взаємне посилення кардіоваскулярної дії (підвищення ступеня атріовентрикулярної блокади високого ступеня, значне зниження частоти серцевих скорочень, поява серцевої недостатності, значне зниження артеріального тиску). Асимптоматична брадикардія (36 уд/хв) з блукаючим водієм ритму передсердя спостерігалася у пацієнтів, які отримували супутню терапію очними краплями з тимололом (b-адреноблокатор) на тлі лікування верапамілу гідрохлоридом.

Дигоксин

При одночасному застосуванні верапамілу з дигоксином слід зменшити дозу дигоксину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Серцева недостатність

Перед початком лікування верапамілом необхідно компенсувати серцеву недостатність у пацієнтів із фракцією викиду більше ніж 35% та адекватно контролювати протягом усього періоду лікування.

Інгібітори ГМГ-КoA-редуктази (статини)

Див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Порушення нервово-м'язової провідності

Верапамілу гідрохлорид слід застосовувати з обережністю при наявності хвороб з порушеннями нервово-м'язової провідності (міастенія (Myastenia gravis), синдром Ламберта-Ітона, прогресуюча м'язова дистрофія Дюшена).

Ниркова недостатність

Хоча дані підтверджених порівняльних досліджень показали, що ниркова недостатність не впливає на фармакокінетику верапамілу у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, було кілька повідомлень, які свідчать про те, що пацієнтам із нирковою недостатністю слід застосовувати верапаміл з обережністю та під ретельним наглядом. Верапаміл не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Печінкова недостатність

Пацієнтам зі значним порушенням функції печінки слід застосовувати верапаміл з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Через антигіпертензивний ефект верапамілу гідрохлориду, залежно від індивідуальної реакції, здатність керувати транспортними засобами, працювати з механізмами або працювати в небезпечних умовах може бути порушена. Особливо це стосується початкової фази лікування, при підвищенні дози, при зміні гіпотензивного препарату, а також при одночасному прийомі препарату з алкоголем. Верапаміл може підвищувати рівень алкоголю в плазмі крові та уповільнювати його виведення, тому дія алкоголю може підсилюватися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій 

Верапамілу гідрохлорид метаболізується цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 та CYP2С18. Верапаміл є інгібітором ферментів CYP3A4 та Р-глікопротеїнів (Р-gp). Повідомлялося про клінічно важливі взаємодії з інгібіторами CYP3A4, що супроводжувалися підвищенням рівня верапамілу у плазмі крові, тоді як індуктори CYP3A4 спричиняли зниження плазмових рівнів верапамілу гідрохлориду, тому необхідно проводити моніторинг щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Потенційні взаємодії, пов'язані з ферментною системою CYP-450

Празозин: підвищення Сmax празозину (~ 40%) без впливу на період напіввиведення. Адитивний гіпотензивний ефект.

Теразозин: підвищення AUC (~24%) та Сmax (~ 25%) теразозину. Адитивний гіпотензивний ефект.

Хінідин: зменшення кліренсу хінідину (~ 35%) при пероральному прийомі. Можливий розвиток артеріальної гіпотензії, а у пацієнтів з гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією — набряк легенів.

Флекаїнідин: мінімальний вплив на кліренс флекаїнідину у плазмі крові (<~ 10%); не впливає на кліренс верапамілу у плазмі крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Теофілін: зниження орального та системного кліренсу приблизно на 20%, у курців — на 11%.

Карбамазепін: підвищення AUC карбамазепіну (~ 46%) у хворих з рефрактерною парціальною епілепсією; підвищення рівнів карбамазепіну, що може спричинити побічні ефекти карбамазепіну, такі як диплопія, головний біль, атаксія або запаморочення.

Фенітоїн: зниження концентрації верапамілу у плазмі крові.

Іміпрамін: збільшення AUC (~ 15%) іміпраміну без впливу на активний метаболіт дезипрамін.

Глібурид: підвищення Сmax глібуриду приблизно на 28%, AUC — на 26%.

Колхіцин: збільшення AUC (приблизно у 2 рази) та Сmax (приблизно у 1,3 рази) колхіцину. Рекомендується зменшити дозу колхіцину (див. інструкцію для медичного застосування колхіцину).

Кларитроміцин, еритроміцин, телітроміцин: можливе підвищення рівнів верапамілу.

Рифампіцин: можливе зниження гіпотензивного ефекту. Зниження AUC верапамілу (~ 97%), Сmax (~ 94%), біодоступності після перорального застосування (~92%).

Доксорубіцин: при одночасному застосуванні доксорубіцину та верапамілу (перорально) підвищується AUC (~104%) та Сmax (~ 61%) доксорубіцину у плазмі крові у хворих з дрібноклітинним раком легенів.

Фенобарбітал підвищує оральний кліренс верапамілу у 5 разів.

Буспірон: збільшення AUC та Сmax буспірону у 3,4 раза.

Мідазолам: збільшення AUC мідазоламу у 3 рази та Сmax – у 2 рази.

Метопролол: збільшення AUC метопрололу (~32,5%) та Сmax (~ 41%) у пацієнтів зі стенокардією (див. розділ «Особливості застосування»).

Пропранолол: збільшення AUC пропранололу (~ 65%) та Сmax (~ 94%) у пацієнтів зі стенокардією (див. розділ «Особливості застосування»).

Дигоксин: у здорових добровольців збільшення Сmax дигоксину (~ 44%), С12h (~ 53%), Css (~ 44%), AUC (~ 50%). Рекомендовано зменшити дозу дигоксину (див. розділ «Особливості застосування»).

Дигітоксин: зменшення кліренсу дигітоксину (~ 27%) та екстраренального кліренсу (~ 29%).

Циметидин: збільшується AUC R-верапамілу (~ 25%) та S-верапамілу (~ 40%) з відповідним зниженням кліренсу R- та S-верапамілу.

Циклоспорин: збільшення AUC, Сmax, Сss циклоспорину приблизно на 45%.

Еверолімус: збільшення AUC еверолімусу (приблизно у 3,5 рази) та Сmax (приблизно у 2,3 рази). Збільшення Ctrough верапамілу (приблизно у 2,3 рази). Може бути необхідним точне визначення концентрації та дози еверолімусу.

Сиролімус: збільшення AUC (приблизно у 2,2 рази) сиролімусу, збільшення AUC (приблизно у 1,5 рази) S-верапамілу. Може бути потрібним визначення концентрацій та корекція дози сиролімусу.

Такролімус: можливе збільшення рівня цього препарату у плазмі крові.

Гіполіпідемічні засоби (інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини)): лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (симвастатин, аторвастатин, ловастатин) для пацієнтів, які приймають верапаміл, слід розпочинати з найнижчих можливих доз та поступово їх збільшувати. Якщо пацієнту, який вже приймає верапаміл, необхідне призначення інгібітору ГМГ-КоА-редуктази, слід врахувати необхідне зниження дози статинів і підібрати дозування відповідно до концентрації холестерину у плазмі крові.

Аторвастатин: можливе підвищення рівня аторвастатину. Аторвастатин збільшує AUC верапамілу приблизно на 43%.

Ловастатин: можливе підвищення рівня ловастатину. Збільшення AUC (~ 63%) і Сmax (~32%) верапамілу.

Симвастатин: збільшення AUC симвастатину приблизно у 2,6 рази, Сmax симвастатину — у 4,6 рази.

Флувастатин, правастатин та розувастатин не метаболізуються цитохромом CYP3A4 та мають меншу імовірність взаємодії з верапамілом.

Алмотриптан: збільшення AUC на 20%, Сmax – на 24%.

Сульфінпіразон: підвищення орального кліренсу верапамілу в 3 рази, зменшення біодоступності — на 60%. Може спостерігатися зниження гіпотензивного ефекту.

Грейпфрутовий сік: збільшується AUC R-верапамілу (~ 49%) та S-верапамілу (~ 37%), збільшується Сmax R-верапамілу (~ 75%) та S-верапамілу (~ 51%) без зміни періоду напіввиведення та ниркового кліренсу. Слід уникати вживання грейпфрутового соку з верапамілом.

Звіробій продірявлений: зменшується AUC R-верапамілу (~78%) та S-верапамілу (~ 80%) з відповідним зниженням Сmax.

Інші взаємодії

Противірусні (ВІЛ) засоби: через здатність деяких противірусних засобів, таких як ритонавір, пригнічувати метаболізм, плазмові концентрації верапамілу можуть зростати. Призначати з обережністю. Може виникнути необхідність у зниженні дози верапамілу.

Літій: повідомлялося про підвищену нейротоксичність літію при одночасному застосуванні верапамілу гідрохлориду та літію без або з підвищенням рівнів літію у плазмі крові. Однак у пацієнтів, які постійно отримували однакову дозу літію перорально, додавання верапамілу гідрохлориду призводило до зниження рівнів літію у плазмі крові. Пацієнти, які отримують обидва лікарські засоби, повинні перебувати під ретельним наглядом.

Нейром'язові блокатори: клінічні дані та дослідження на тваринах свідчать, що верапамілу гідрохлорид може потенціювати активність нейром'язових блокаторів (курареподібних та деполяризуючих). Може виникнути необхідність у зниженні дози верапамілу гідрохлориду та/або дози нейром'язового блокатора при одночасному їх застосуванні.

Ацетилсаліцилова кислота: підвищена можливість кровотечі.

Етанол (алкоголь): підвищення рівня етанолу у плазмі крові.

Антигіпертензивні засоби, діуретики, вазодилататори: посилення гіпотензивного ефекту.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Верапаміл блокує трансмембранний потік іонів кальцію у кардіоміоцити та клітини гладких м'язів судин. Він безпосередньо зменшує потребу міокарда у кисні за рахунок впливу на енергетично затратні процеси метаболізму у клітинах міокарда та непрямо впливає на зменшення постнавантаження. Завдяки блокуванню кальцієвих каналів гладенької мускулатури коронарних артерій приплив крові до міокарда посилюється, навіть у постстенотичних ділянках, і спазм коронарних артерій знімається. Антигіпертензивна ефективність верапамілу зумовлена зменшенням опору периферичних судин без збільшення частоти серцевих скорочень (ЧСС) як рефлекторної відповіді. Небажаних змін фізіологічних величин тиску крові не спостерігається. Верапаміл чинить виражену антиаритмічну дію, особливо при надшлуночковій аритмії. Він затримує проведення імпульсу в атріовентрикулярному вузлі, внаслідок чого, залежно від типу аритмії, відновлюється синусовий ритм та/або частота скорочень шлуночків нормалізується. Нормальний рівень ЧСС не змінюється або незначно знижується.

Фармакокінетика. Верапаміл швидко та майже повністю всмоктується у тонкому кишечнику. Ступінь всмоктування становить більше 90%. Середня абсолютна біодоступність у здорових добровольців після одноразового прийому препарату становить 22%, що пояснюється екстенсивним печінковим метаболізмом першого проходження. Біодоступність збільшується у 2 рази після багаторазового прийому.

Максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 1–2 години після прийому дози. Період напіввиведення становить 3–7 годин при одноразовому прийомі та 4,5–12 годин — при курсовому прийомі. Зв'язування з білками плазми крові становить 90%. Верапаміл майже повністю метаболізується, внаслідок чого утворюються різні метаболіти. Серед цих метаболітів тільки норверапаміл є фармакологічно активним.

Верапаміл та його метаболіти виводяться в основному нирками, лише 3–4% виводяться у незміненому вигляді. Близько 50% застосованої дози виводиться протягом 24 годин, 70% виводиться 5 днів. До 16% препарату виводиться з фекаліями. Нещодавно одержані дані свідчать, що немає різниці у фармакокінетиці верапамілу у людей зі здоровими нирками та у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності. Період напіввиведення зростає у пацієнтів з цирозом печінки завдяки низькому кліренсу та великому об'єму розподілу.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, білого кольору, круглої форми, з двоопуклою поверхнею.

Термін придатності 

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці, при температурі не вище 25 °С.

Упаковка

По 10 таблеток у контурній чарунковій упаковці, по 2 контурні чарункові упаковки у пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця».

Місцезнаходження

Україна, 02093, м. Київ, вул. Бориспiльська, 13.

ВЕРАПАМІЛ-ДАРНИЦЯ  таблетки, вкриті оболонкою   80 мг

ВЕРАПАМІЛ-ДАРНИЦЯ (VERAPAMIL-DARNITSA)

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату

Затверджено МОЗ Украiни від 2015-06-12 р. № 336. Р.п. № UA/3582/01/01

Склад

діюча речовина: verapamil;

1 таблетка містить: верапамілу гідрохлориду 80 мг;

допоміжні речовини: лактоза моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, кукурудзяний крохмаль, гі-

промелоза, кроскармелоза натрію, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, магнію стеарат, сепіфілм 752 білий, макрогол 4000.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Селективні антагоністи кальцію з переважною дією на серце. Похідні фенілалкіламіну.

Код АТС С08D A01.

Клінічні характеристики

Показання

  • Ішемічна хвороба серця, включаючи стабільну стенокардію напруження; нестабільну стенокардію (прогресуюча стенокардія, стенокардія спокою), вазоспастичну стенокардію (варіантна стенокардія, стенокардія Принцметала), постінфарктну стенокардію у пацієнтів без серцевої недостатності, якщо не показані b-адреноблокатори.
  • Пароксизмальна надшлуночкова тахікардія; тріпотіння/мерехтіння передсердь (за винятком синдрому Вольфа — Паркінсона — Уайта (WPW).
  • Артеріальна гіпертензія.

Протипоказання

  • Кардіогенний шок.
  • Гостра фаза інфаркту міокарда з ускладненнями (брадикардія, артеріальна гіпотензія, недостатність лівого шлуночка).
  • Тяжкі порушення провідності: AV- блокада II і III ступеня (крім пацієнтів, яким імплантований штучний водій ритму).
  • Синдром слабкості синусового вузла (крім пацієнтів, яким імплантований штучний водій ритму).
  • Синоатріальна блокада.
  • Відома гіперчутливість до верапамілу або до будь-якого компонента препарату.
  • Декомпенсована серцева недостатність.
  • Мерехтіння/тріпотіння передсердь та одночасна наявність синдрому WPW (підвищений ризик спровокування вентрикулярної тахікардії).
  • Під час лікування верапамілом не застосовувати одночасно внутрішньовенно β-адреноблокатори (за винятком інтенсивної терапії).

Спосіб застосування та дози

Дози підбираються індивідуально для кожного пацієнта. Препарат слід приймати не розсмоктуючи та не розжовуючи з достатньою кількістю рідини (наприклад, 1 склянка води, в жодному випадку не грейпфрутовий сік), краще за все під час або відразу після їжі.

Дорослі та підлітки з масою тіла більше 50 кг:

Ішемічна хвороба серця, пароксизмальна надшлуночкова тахікардія, тріпотіння/мерехтіння передсердь

Рекомендована добова доза становить 120–480 мг, розподілених на 3–4 прийоми. Максимальна добова доза — 480 мг.

Артеріальна гіпертензія

Рекомендована добова доза становить 120–360 мг, розподілених на 3 прийоми.

Діти старшого дошкільного віку до 6-ти років, тільки при порушеннях серцевого ритму:

рекомендоване дозування в межах 80–120 мг на добу, розподілених на 2–3 разові дози.

Діти 6–14 років, тільки при порушеннях серцевого ритму: рекомендоване дозування в межах 80–360 мг на добу розподілених на 2–4 разові дози.

Порушення функції печінки

У хворих з обмеженою функцією печінки в залежності від ступеню тяжкості дія верапамілу гідрохлориду посилюється та подовжується через уповільнення розпаду лікарського засобу. Тому в таких випадках дозування слід встановлювати з особливою обережністю та починати з малих доз (наприклад, для хворих з обмеженою функцією печінки спочатку 2–3 рази на день 40 мг, відповідно 80–120 мг на добу).

За необхідності застосування дози 40 мг застосовують препарат у відповідному дозуванні.

Не приймати препарат в положенні лежачи.

Верапамілу гідрохлорид не можна призначати хворим з інфарктом міокарда протягом 7 днів після події.

Після тривалої терапії препарат слід відміняти, поступово знижуючи дозу.

Тривалість лікування визначається лікарем індивідуально та залежить від стану пацієнта та перебігу захворювання.

Побічні реакції

Повідомлялось про наступні побічні реакції.

Розлади з боку серцево-судинної системи: AV-блокада І, II або III ступеня, синусова брадикардія, зупинка синусового вузла, периферичні набряки, серцебиття, збільшення частоти серцевих скорочень (тахікардія), артеріальна гіпотензія, припливи крові, може розвинутися або загостритися серцева недостатність.

Шлунково-кишкові розлади: повідомлялося про виникнення нудоти, блювання, запорів, болю, дискомфорт у животі, кишкову непрохідність, гіперплазію ясен (гінгівіт та кровотеча).

Неврологічні розлади: може з'явитися головний біль, екстрапірамідні розлади, запаморочення, парестезія, тремор.

Порушення з боку органу слуху та вестибулярного апарату: повідомлялось про запаморочення, дзвін у вухах.

Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: повідомлялося про ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформну еритему, макулопапульозний висип, алопецію, кропив'янку, свербіж, спостерігались крововиливи у шкіру або слизові оболонки (пурпура).

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз: еректильна дисфункція, гінекомастія, галакторея.

Порушення з боку опорно-рухової системи і сполучної тканини: спостерігалися міальгія, артралгія, м¢язова слабкість.

Розлади з боку імунної системи: повідомлялося про гіперчутливість.

Лабораторні показники: повідомлялося про підвищення рівнів печінкових ферментів та рівню пролактину в сироватці крові.

Повідомлялось про параліч (тетрапарез), асоційований з комбінованим застосуванням верапамілу та колхіцину. Це може бути обумовлене проникненням колхіцину через гемато-енцефалічний бар¢єр внаслідок пригнічення верапамілом CYP3A4 та P-gp. Комбіноване застосування колхіцину та верапамілу не рекомендоване.

Передозування

Симптоми отруєння при передозуванні верапамілу залежать від кількості прийнятого препарату, часу, коли були вжиті детоксикаційні заходи, та віку пацієнта.

Переважають такі симптоми: значне зниження артеріального тиску, порушення серцевого ритму (наприклад, пограничні ритми з AV-дисоціацією та AV-блокадою високого ступеня), які можуть призвести до шоку та зупинки серця. Запаморочення аж до коматозного стану, гіперглікемія, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз, гіпоксія, кардіогенний шок з набряком легенів, порушення функції нирок та конвульсії. Терапевтичні заходи, спрямовані на видалення речовини з організму та відновлення стабільності серцево-судинної системи. Загальні заходи: промивання шлунка рекомендується навіть у разі, якщо минуло більше 12 годин з моменту прийому препарату і моторика шлунково-кишкового тракту не визначається (відсутність кишкових шумів). Загальні реанімаційні заходи включають непрямий масаж серця, штучне дихання, дефібриляцію, кардіостимуляцію. Гемодіаліз не показаний. Гемофільтрація та, можливо, плазмаферез може бути корисним (антагоністи кальцію добре зв'язуються з білками плазми).

Особливі заходи: усунення кардіодепресивних впливів, артеріальної гіпотензії і брадикардії. Специфічним антидотом є кальцій: внутрішньовенно вводять 10–20 мл 10% розчину глюконату кальцію (2,25–4,5 ммоль). За необхідності можна повторити введення або провести додаткову крапельну інфузію (наприклад, 5 ммоль/год).

Додаткові заходи: при АV-блокаді II і III ступеня, синусовій брадикардії, зупинці серця застосовують атропін, ізопреналін, орципреналін або кардіостимуляцію.

У випадку артеріальної гіпотензії внаслідок кардіогенного шоку та артеріальної вазодилатації застосовують допамін (до 25 мкг/кг за хв), добутамін (до 15 мкг/кг за хв) або норадреналін.

Концентрації кальцію у сироватці повинні відповідати верхній межі норми або бути трохи вищими за норму. У зв'язку з вазодилатацією на ранніх етапах здійснюється введення замісної рідини (розчин Рингера або фізіологічний розчин).

Особливості застосування

Застосування у період вагітності або годування груддю. Препарат не слід приймати в I та II триместрах вагітності. Прийом в III триместрі вагітності тільки в разі крайньої потреби, коли результат перевищує ризик для матері та дитини. Верапаміл проникає через плаценту та виявляється у пуповинній крові. Біологічно активна речовина проникає в грудне молоко. Обмежені дані перорального прийому за участю людини свідчать, що доза верапамілу, яка попадає в організм новонародженого, є низькою (0,1–1% від дози, прийнятої матір'ю), тому застосування верапамілу може бути сумісним з годуванням груддю. Зважаючи на ризик появи серйозних побічних реакцій у новонароджених, яких годують груддю, верапаміл під час годування груддю повинен застосовуватись тільки у разі крайньої потреби для матері.

Діти. Препарат у даній лікарській формі застосовується у дітей при порушеннях серцевого ритму. 

При призначенні верапамілу та визначенні його дози особливу увагу слід приділяти пацієнтам:

  • з AV- блокадою І ступеня;
  • з артеріальною гіпотензією (систолічний артеріальний тиск < 90 мм рт. ст.);
  • з брадикардією (частота серцевих скорочень менше 50 ударів за хвилину);
  • з фібриляцією/тріпотінням передсердь та супутнім синдромом Вольфа-Паркінсона-Уайта (ризик виникнення шлуночкової тахікардії);
  • з печінковою недостатністю;
  • з порушеннями нервово-м'язової провідності (Myasthenia gravis, синдром Ламберта-Ітона, прогресуюча м'язова дистрофія Дюшена).

Під час застосування препарату слід уникати страв та напоїв з грейпфрутом. Грейпфрут може підвищити рівень верапамілу гідрохлориду в плазмі.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Залежно від індивідуальної реакції здатність до керування транспортними засобами або роботи з механізмами може бути порушена. Особливо це стосується початкової фази лікування, при зміні дозування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій 

Верапамілу гідрохлорид метаболізується цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 та CYP2С18. Верапаміл є інгібітором ферментів CYP3A4 та Р-глікопротеїнів (Р-gp). Повідомлялося про клінічно важливі взаємодії з інгібіторами CYP3A4, що супроводжувалися підвищенням рівня верапамілу в плазмі крові, в той час як індуктори CYP3A4 спричинювали зниження плазмових рівнів верапамілу гідрохлориду, тому необхідний моніторинг на предмет взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Антиаритмічні засоби, b-адреноблокатори: взаємне посилення кардіоваскулярної дії (AV- блокада високого ступеня, значне зниження частоти серцевих скорочень, поява серцевої недостатності, значне зниження кров'яного тиску).

Хінідин: зменшення орального кліренсу хінідину (~35%). Може розвинутися артеріальна гіпотензія, а у пацієнтів з гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією — набряк легенів.

Флекаїнідин: мінімальна дія на кліренс флекаїнідину в плазмі крові (<~10%); не впливає на кліренс верапамілу в плазмі крові.

Метопролол: збільшення AUC метопрололу (~32,5%) та Смах (~41%) у пацієнтів зі стенокардією.

Пропранолол: збільшення AUC пропранололу (~65%) та Смах (~94%) у пацієнтів зі стенокардією.

Гіпотензивні засоби, діуретики, вазодилататори: посилення гіпотензивного ефекту.

Празозин, теразозин: додатковий гіпотензивний ефект (празозин: підвищення Смах празозину (~40%) без впливу на період напіввиведення; теразозин: підвищення AUC теразозину (~24%) та Смах (~25%).

Противірусні (ВІЛ) засоби: плазмові концентрації верапамілу можуть зростати. Призначають з обережністю, або може бути необхідним зниження дози верапамілу.

Карбамазепін: підвищення рівню карбамазепіну, підвищення нейротоксичних побічних ефектів карбамазепіну — диплопія, головний біль, атаксія, запаморочення. Підвищення AUC карбамазепіну (~46%) у хворих з рефрактерною парціальною епілепсією.

Літій: підвищення нейротоксичності літію.

Протимікробні засоби: кларитроміцин, еритроміцин, телітроміцин: можливе підвищення рівнів верапамілу. Рифампіцин: можливе зниження гіпотензивного ефекту. Зниження AUC верапамілу (~97%), Смах (~94%), біодоступності після перорального застосування (~92%).

Колхіцин: комбіноване призначення з верапамілом не рекомендоване через збільшену експозицію колхіцину.

Сульфінпіразон: підвищення орального кліренсу верапамілу в 3 рази, біодоступності — на 60%. Може спостерігатися зниження гіпотензивного ефекту.

Нейром'язові блокатори: можливе посилення дії через верапамілу гідрохлорид.

Ацетилсаліцилова кислота: підвищена можливість кровоточивості.

Етанол: підвищення рівня етанолу в плазмі крові.

Інгібітори ГМГ-КоА редуктази: лікування інгібіторами ГМГ-КоА редуктази (симвастатин, аторвастатин, ловастатин) у пацієнтів, які приймають верапаміл, повинно починатись з найнижчих можливих доз та поступово збільшуватися. Якщо пацієнту, який вже приймає верапаміл, необхідне призначення інгібітору ГМГ-КоА редуктази, слід врахувати необхідне зниження дози статинів і підібрати дозування відповідно концентрації холестерину в плазмі крові.

Аторвастатин: можливе підвищення рівню аторвастатину. Аторвастатин збільшує AUC верапамілу приблизно на 42,8%.

Ловастатин: можливе підвищення рівню ловастатину.

Симвастатин: збільшення AUC симвастатину приблизно у 2,6 раза, Смах симвастатину у 4,6 раза.

Флувастатин, правастатин та розувастатин не метаболізуються цитохромом CYP3A4 та не взаємодіють з верапамілом.

Дигоксин: у здорових суб'єктів підвищується Смах дигоксину на 45–53%, Сss — на 42%, AUC — на 52%.

Дигітоксин: зменшення кліренсу дигітоксину (~27%) та екстраренального кліренсу (~29%).

Циметидин: збільшується AUC R- (~25%) та S- (~40%) верапамілу з відповідним зниженням кліренсу R- та S-верапамілу.

Антидіабетичні препарати (глібурид): підвищується Смах глібуриду приблизно на 28%, AUC на 26%.

Теофілін: зниження орального та системного кліренсу приблизно на 20%, у курців — зниження на 11%.

Іміпрамін: збільшення AUC (~15%), без впливу на активний метаболіт дезипрамін.

Доксорубіцин: при одночасному застосуванні доксорубіцину та верапамілу (перорально) підвищується AUC (~89%) та Смах доксорубіцину в плазмі крові (~61%) у хворих з дрібноклітинним раком легенів. У хворих в стадії прогресуючої пухлини значних змін фармакокінетики доксорубіцину при одночасному внутрішньовенному застосуванні верапамілу не спостерігається.

Фенобарбітал: підвищує оральний кліренс верапамілу в 5 разів.

Буспірон: збільшення AUC та Смах в 3–4 рази.

Мідазолам: збільшення AUC в 3 рази та Смах в 2 рази.

Алмотріптан: збільшення AUC на 20%, Смах – на 24%.

Імунологічні препарати:

Циклоспорин: збільшення AUC, Смах, СSS приблизно на 45%.

Еверолімус, сіролімус, такролімус: можливе збільшення рівнів цих препаратів.

Грейпфрутовий сік: збільшується AUC R- (~49%) та S- (~37%) верапамілу, збільшується Смах R- (~75%) та S- (~51%) верапамілу без зміни періоду напіввиведення та ниркового кліренсу.

Звіробій продірявлений: зменшується AUC R- (~78%) та S- (~80%) верапамілу з відповідним зниженням Смах.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Верапаміл блокує трансмембранний потік іонів кальцію у клітини серця та гладеньких м'язів судин. Він безпосередньо зменшує потребу міокарда в кисні за рахунок впливу на енергетично затратні процеси метаболізму в клітинах міокарда та за рахунок зменшення постнавантаження. Завдяки блокуванню кальцієвих каналів гладенької мускулатури коронарних артерій приплив крові до міокарда посилюється, навіть у постстенотичних ділянках, і спазм коронарних артерій знімається. Ці властивості визначають антиішемічну та антиангінальну ефективність препарату Верапаміл-Дарниця при всіх формах ішемічної хвороби серця.

Антигіпертензивна ефективність препарату Верапаміл-Дарниця обумовлена зменшенням опору периферичних судин без збільшення частоти серцевих скорочень в якості рефлекторної відповіді. Небажаних змін фізіологічних показників тиску крові не спостерігається.

Препарат Верапаміл-Дарниця має виражену антиаритмічну дію, особливо при надшлуночковій аритмії. Він затримує проведення імпульсу в атріовентрикулярному вузлі, внаслідок чого, залежно від типу аритмії, відновлюється синусовий ритм та/або частота скорочень шлуночків нормалізується.

Фармакокінетика. Верапаміл швидко та майже повністю всмоктується в тонкому кишечнику. Ступінь всмоктування становить 90–92%. Максимальна концентрація у плазмі досягається через 1–2 год після прийому дози. Період напіввиведення становить від 3 до 7 год. Зв'язування з білками плазми становить 90%. Верапаміл майже повністю метаболізується, внаслідок чого утворюються різні метаболіти. Серед цих метаболітів тільки норверапаміл фармакологічно активний.

Верапаміл та його метаболіти виводяться в основному нирками; лише 3–4% виводяться у незмінному стані. 50% введеної дози виводиться протягом 24 год., 70% виводиться протягом 5 днів. До 16% препарату виводиться з фекаліями. Нещодавно одержані дані свідчать, що немає різниці у фармакокінетиці верапамілу у людей із здоровими нирками та у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності. Період напіввиведення збільшується у пацієнтів з цирозом печінки за рахунок низького кліренсу та великого об'єму розподілу.

Середня абсолютна біодоступність у здорових суб'єктів після однократного прийому препарату становить 22%, що пояснюється екстенсивним печінковим метаболізмом першого проходження. Біодоступність збільшується у 1,5–2 рази після багаторазового прийому.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, круглої форми, білого кольору, з двоопуклою поверхнею.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка

 По 10 таблеток у контурній чарунковій упаковці, по 5 контурних чарункових упаковок у пачці

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ЗАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця».

Місцезнаходження

Україна, 02093, м. Київ, вул. Бориспільська, 13.

ВЕРАПАМІЛ-ДАРНИЦЯ  розчин для ін'єкцій   2.5 мг/мл

ВЕРАПАМІЛ-ДАРНИЦЯ  (VERAPAMIL-DARNITSA)

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату 

Склад

діюча речовина: verapamile;

1 мл розчину містить верапамілу гідрохлориду 2,5 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота лимонна моногідрат, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева розведена (1 М), вода для ін'єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін'єкцій.

Фармакотерапевтична група

Селективні антагоністи кальцію з переважною дією на серце.

Код АТС C08D А01.

Клінічні характеристики

Показання

Пароксизмальна надшлуночкова тахікардія; тріпотіння/мерехтіння передсердь (за винятком синдрому Вольфа-Паркінсона-Уайта (WPW).

Нестабільна стенокардія у пацієнтів, яким протипоказані нітрати та/або β-адреноблокатори, включаючи вазоспастичну стенокардію, варіантну стенокардію, стенокардію Принцметала.

Артеріальна гіпертензія; гіпертонічний криз.

У педіатричній практиці — при пароксизмальній надшлуночковій тахікардії.

Протипоказання

  • Кардіогенний шок.
  • Гостра фаза інфаркту міокарда з ускладненнями (брадикардія, артеріальна гіпотензія, серцева недостатність).
  • Тяжкі порушення провідності: синоатріальна або атріовентрикулярна блокада II і III ступеня, за винятком пацієнтів, яким імплантований штучний водій ритму.
  • Брадикардія з частотою серцевих скорочень менше 50 уд/хв., артеріальна гіпотензія з рівнем артеріального тиску менше 90 мм.рт.ст.
  • Синдром слабкості синусового вузла, за винятком пацієнтів, яким імплантований штучний водій ритму.
  • Декомпенсована серцева недостатність.
  • Тріпотіння/мерехтіння передсердь із супутнім синдромом Вольфа-Паркінсона-

    Уайта (ризик виникнення шлуночкової тахікардії).

  • Гіперчутливість до верапамілу або до будь-якого іншого компонента препарату.

    Протипоказано застосовувати внутрішньовенно пацієнтам, які приймають β-адреноблокатори (крім реанімаційних заходів).

У разі гострої коронарної недостатності внутрішньовенне введення препарату має бути ретельно обґрунтованим (необхідно виключити можливість інфаркту міокарда), за станом пацієнта треба пильно наглядати.

Спосіб застосування та дози

Внутрішньовенне введення слід здійснювати повільно (не менше 2 хвилин) під наглядом медичного персоналу, контролем ЕКГ та артеріального тиску. Пацієнтів, які одержували верапаміл внутрішньовенно як стартове лікування нестабільної стенокардії, необхідно якнайшвидше перевести на прийом верапамілу перорально.

Рекомендовані дози для дорослих та підлітків з вагою понад 50 кг:

початкова доза становить 5 мг верапамілу гідрохлориду (що відповідає 2 мл Верапамілу-Дарниця, розчину для ін'єкцій); у разі необхідності через 5–10 хвилин ввести ще 5 мг. Якщо необхідно, можливе подальше крапельне введення 5–10 мг Верапамілу-Дарниця, розведеного у 0,9% розчині натрію хлориду, тривалістю 1 годину; іншим розчином для розведення може бути 5% розчин глюкози з рН <6,5. Середня добова доза при внутрішньовенному введенні не має перевищувати 100 мг верапамілу гідрохлориду.

У пацієнтів з порушеною функцією печінки біодоступність верапамілу значно збільшується. У таких випадках дозу слід визначати з обережністю.

Рекомендовані дози для дітей.

При тахікардії, пов'язаній із серцевою недостатністю, перед внутрішньовенним введенням необхідно провести дигіталізацію.

Вік Доза
0–1 рік Лікування призначати тільки за життєвими показаннями, якщо немає альтернативного лікування. Рідко після внутрішньовенного застосування у новонароджених та грудних дітей спостерігалися тяжкі гемодинамічні порушення, деякі з них були летальними.
Новонароджені 0,75–1 мг верапамілу гідрохлориду, що відповідає 0,3–0,4 мл Верапамілу-Дарниця, розчину для ін'єкцій.
Діти грудного віку 0,75–2 мг верапамілу гідрохлориду, що відповідає 0,3–0,8 мл Верапамілу-Дарниця, розчину для ін'єкцій.
1–5 років 2–3 мг верапамілу гідрохлориду, що відповідає 0,8–1,2 мл Верапамілу-Дарниця, розчину для ін'єкцій.
6–14 років 2–5 мг верапамілу гідрохлориду, що відповідає 1–2 мл Верапамілу-Дарниця, розчину для ін'єкцій.

Введення препарату слід припинити одразу після настання ефекту.

Побічні реакції

З боку серцево-судинної системи: AV-блокада І, II або III ступеня, брадикардія (менше 50 уд/хв), асистолія, колапс, виражене зниження артеріального тиску, розвиток або збільшення серцевої недостатності, тахікардія; стенокардія, аж до розвитку інфаркту міокарда (особливо у хворих зі стенозом коронарних артерій), аритмії (у тому числі мерехтіння та тріпотіння шлуночків), відчуття приливів, периферичні набряки.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: бронхоспазм.

З боку травного тракту: виникнення нудоти, блювання, почуття наповненості (шлунку), запор, біль, дискомфорт у животі, кишкова непрохідність, гіперплазія ясен (гінгівіт та кровотеча).

З боку гепатобіліарної системи: можливий алергічно зумовлений гепатит з реверсивним підвищенням печінкових ферментів.

З боку нервової системи: запаморочення, головний біль, непритомність, тривожність, загальмованість, підвищена стомлюваність, астенія, сонливість, депресія, екстрапірамідні порушення (атаксія, маскоподібне обличчя, шаркаюча хода, тугорухливість рук або ніг, тремор кистей і пальців рук, утруднене ковтання), судоми, синдром Паркінсона, хореоатетоз, дистональний синдром, парестезія, тремор.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: вертиго, дзвін у вухах.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, макулопапульозні висипання, алопеція, еритромелалгія, кропив'янка, свербіж, спостерігалися крововиливи у шкіру або слизові оболонки (пурпура), фотодерматит, гіпергідроз.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: еректильна дисфункція, гінекомастія, підвищення рівня пролактину, галакторея.

З боку опорно-рухової системи і сполучної тканини: міалгія, артралгія, м¢язова слабкість, загострення міастенії (Myastenia gravis), синдрому Ламберта-Ітона, прогресуючої м'язової дистрофії Дюшена.

З боку імунної системи: гіперчутливість.

З боку обміну речовин, метаболізму: зменшення толерантності до глюкози.

З боку організму в цілому: підвищена втомлюваність.

Лабораторні дослідження: підвищення рівня печінкових ферментів і лужної фосфатази, пролактину у сироватці крові.

Інші: збільшення маси тіла, агранулоцитоз, транзиторна втрата зору на тлі максимальної концентрації препарату у плазмі крові, набряк легенів, безсимптомна тромбоцитопенія.

Повідомлялося про параліч (тетрапарез), асоційований з комбінованим застосуванням верапамілу та колхіцину. Це може бути обумовлене проникненням колхіцину через гематоенцефалічний бар¢єр внаслідок пригнічення верапамілом CYP3A4 та P-gp. Комбіноване застосування колхіцину та верапамілу не рекомендоване.

У хворих з кардіостимулятором не виключено підвищення Расіng-Sеnsіng (кроко- сенсорного) порога через застосування верапамілу гідрохлориду.

Передозування

Симптоми отруєння при передозуванні верапамілом залежать від кількості прийнятого препарату, часу, коли були вжиті детоксикаційні заходи, та віку пацієнта.

Переважають такі симптоми: значне зниження артеріального тиску, порушення серцевого ритму (брадикардія, граничні ритми з AV-дисоціацією та AV-блокадою високого ступеня), що можуть спричинити шок та зупинку серця, запаморочення аж до коматозного стану, ступор, гіперглікемія, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз, гіпоксія, кардіогенний шок з набряком легенів, порушення функції нирок та судоми.

Терапевтичні заходи спрямовані на видалення речовини з організму та відновлення стабільності серцево-судинної системи.

Загальні заходи: промивання шлунка рекомендується навіть у разі, якщо минуло більше 12 годин з моменту прийому препарату і моторика травного тракту не визначається (відсутність кишкових шумів). Загальні реанімаційні заходи включають непрямий масаж серця, штучне дихання, дефібриляцію, кардіостимуляцію. Гемодіаліз не показаний. Гемофільтрації і, можливо, плазмаферез можуть бути корисними (антагоністи кальцію добре зв'язуються з білками плазми крові).

Особливі заходи: усунення кардіодепресивних впливів, артеріальної гіпотензії і брадикардії. Специфічним антидотом є кальцій: внутрішньовенно ввести 10–20 мл 10% розчину глюконату кальцію (2,25–4,5 ммоль). При необхідності можна повторити введення або провести додаткову краплинну інфузію (наприклад 5 ммоль/год).

Додаткові заходи: при AV-блокаді II і III ступеня, синусовій брадикардії, зупинці серця застосовують атропін, ізопреналін, орципреналін або кардіостимуляцію. У випадку артеріальної гіпотензії внаслідок кардіогенного шоку та артеріальної вазодилатації застосовувати допамін (до 25 мкг/кг за хвилину), добутамін (до 15 мкг/кг за хвилину) або норадреналін. Концентрації кальцію у сироватці крові мають відповідати верхній межі норми або бути трохи вищими за норму. У зв'язку з вазодилатацією на ранніх етапах здійснюється введення замісної рідини (розчин Рінгера або 0,9% розчин натрію хлориду).

Верапаміл не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Особливості застосування

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат не слід приймати в першому та другому триместрах вагітності. Прийом в третьому триместрі вагітності — тільки в разі крайньої потреби, коли результат перевищує ризик для матері та дитини. Верапаміл проникає через плаценту та виявляється у пуповинній крові.

Біологічно активна речовина проникає в грудне молоко. Обмежені дані перорального прийому за участю людини свідчать, що доза верапамілу, яка попадає в організм новонародженого, є низькою (0,1 — 1% від дози, прийнятої матір'ю), тому застосування верапамілу може бути сумісним з годуванням груддю. Зважаючи на ризик появи серйозних побічних реакцій у новонароджених, яких годують груддю, верапаміл під час годування груддю повинен застосовуватись тільки у разі крайньої потреби для матері.

Діти.

Контрольованих досліджень верапамілу гідрохлориду у дітей не проводилось.

Необхідно з обережністю призначати верапамілу гідрохлорид, розчин для ін'єкцій, дітям. 

При застосуванні верапамілу та визначенні його дози особливу увагу слід приділяти пацієнтам, у яких наявні наступні стани:

Артеріальна гіпотензія.

Внутрішньовенне введення верапамілу гідрохлориду часто призводить до зниження артеріального тиску нижче початкових показників, що є зазвичай минущим та безсимптомним, але може проявлятися запамороченням.

Брадикардія тяжкого ступеня, асистолія.

Верапамілу гідрохлорид діє на атріовентрикулярний та синоатріальний вузли, що рідко може призводити до атріовентрикулярної блокади II-III ступеня, брадикардії, у крайніх випадках до асистолії. Це може статися у пацієнтів із синдромом слабкості синусового вузла, що частіше буває у пацієнтів літнього віку.

Асистолія у пацієнтів, які не мають синдрому слабкості синусового вузла, зазвичай короткотривала (кілька секунд або менше), зі спонтанним поверненням до атріовентрикулярного ритму або нормального синусового ритму. Якщо це не відбувається одразу, терміново потрібно розпочати відповідне лікування.

Блокада серця.

Верапамілу гідрохлорид подовжує час проведення через атріовентрикулярний вузол. Розвиток атріовентрикулярної блокади II-III ступеня або 1-, 2- або 3-пучковий блок вимагає зниження подальшої дози або припинення терапії верапамілом та проведення відповідного лікування, якщо необхідно.

Серцева недостатність.

У випадку нетяжкої серцевої недостатності перед застосуванням верапамілу гідрохлориду необхідний контроль серцевої недостатності за допомогою серцевих глікозидів та діуретиків. У пацієнтів із середньотяжким та тяжким ступенем серцевої недостатності може відбутися гостре погіршення серцевої недостатності.

Серцеві глікозиди.

Оскільки серцеві глікозиди та верапамілу гідрохлорид подовжують АV проведення, необхідно спостерігати за пацієнтами на предмет АV блокади та брадикардії.

Дизопірамід.

Не рекомендується призначати за 48 годин до і 24 години після введення верапамілу гідрохлориду.

Під час застосування препарату слід уникати вживання страв та напоїв з грейпфрутом. Грейпфрут може підвищити рівень верапамілу гідрохлориду у плазмі крові.

Розчин для ін'єкцій Верапаміл-Дарниця на початку терапії слід застосовувати тільки у стаціонарі, де є можливість проведення реанімаційних заходів. Стан пацієнтів, яким вводять внутрішньовенно верапаміл, слід контролювати електрокардіографічним і гемодинамічним моніторуванням.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Через можливість виникнення індивідуальної реакції на препарат, здатність реагування може змінитися настільки, що це може зашкодити керуванню транспортними засобами та виконанню іншої роботи, яка потребує підвищеної уваги, швидких психічних та рухових реакцій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Верапамілу гідрохлорид метаболізується цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 та CYP2С18. Верапаміл є інгібітором ферментів CYP3A4 та Р-глікопротеїнів (Р-gp). Повідомлялося про клінічно важливі взаємодії з інгібіторами CYP3A4, що супроводжувалися підвищенням рівня верапамілу у плазмі крові, у той час як індуктори CYP3A4 спричиняли зниження плазмових рівнів верапамілу гідрохлориду, тому необхідний моніторинг на предмет взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Антиаритмічні засоби, b-адреноблокатори: взаємне посилення кардіоваскулярної дії (AV-блокада високого ступеня, значне зниження частоти серцевих скорочень, поява серцевої недостатності, значне зниження артеріального тиску).

Хінідин: зменшення орального кліренсу хінідину (~35%). Може розвинутися артеріальна гіпотензія, а у пацієнтів з гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією — набряк легенів.

Флекаїнідин: мінімальна дія на кліренс флекаїнідину у плазмі крові (< ~ 10%); не впливає на кліренс верапамілу у плазмі крові.

Метопролол: збільшення AUC метопрололу (~ 32,5%) та Сmах (~ 41%) у пацієнтів зі стенокардією.

Пропранолол: збільшення AUC пропранололу (~ 65%) та Сmах (~94%) у пацієнтів зі стенокардією.

Гіпотензивні засоби, діуретики, вазодилататори: посилення гіпотензивного ефекту.

Празозин, теразозин: додатковий гіпотензивний ефект (празозин: підвищення Сmах празозину (~ 40%) без впливу на період напіввиведення; теразозин: підвищення AUC теразозину (~ 24%) та Сmах (~ 25%)).

Противірусні (ВІЛ) засоби: плазмові концентрації верапамілу можуть зростати. Призначати з обережністю або може бути необхідним зниження дози верапамілу.

Карбамазепін: підвищення рівня карбамазепіну, підвищення нейротоксичних побічних ефектів карбамазепіну — диплопія, головний біль, атаксія, запаморочення. Підвищення AUC карбамазепіну (~ 46%) у хворих з рефрактерною парціальною епілепсією.

Літій: підвищення нейротоксичності літію.

Протимікробні засоби: кларитроміцин, еритроміцин, телитроміцин: можливе підвищення рівнів верапамілу.

Рифампіцин: можливе зниження гіпотензивного ефекту. Зниження AUC верапамілу (~ 97%), Сmах (~ 94%), біодоступності після перорального застосування (~ 92%).

Колхіцин: комбіноване призначення з верапамілом не рекомендоване через збільшену експозицію колхіцину.

Інгаляційні анестетики: необхідно призначати з обережністю, щоб запобігти надмірному пригніченню кардіоваскулярної діяльності.

Сульфінпіразон: підвищення орального кліренсу верапамілу у 3 рази, біодоступності — на 60%. Може спостерігатися зниження гіпотензивного ефекту.

Нейром'язові блокатори: можливе посилення дії через верапамілу гідрохлорид.

Ацетилсаліцилова кислота: підвищена можливість кровоточивості.

Етанол: підвищення рівня етанолу у плазмі крові.

Інгібітори ГМГ-КоА редуктази: лікування інгібіторами ГМГ-КоА редуктази (симвастатин, аторвастатин, ловастатин) у пацієнтів, які приймають верапаміл, необхідно розпочинати з найнижчих можливих доз та поступово збільшуватися. Якщо пацієнту, який уже приймає верапаміл, необхідне призначення інгібітору ГМГ-КоА редуктази, слід врахувати необхідність зниження дози статинів і підібрати дозування відповідно до концентрації холестерину у плазмі крові.

Аторвастатин: можливе підвищення рівня аторвастатину. Аторвастатин збільшує AUC верапамілу приблизно на 42,8%.

Ловастатин: можливе підвищення рівня ловастатину.

Симвастатин: збільшення AUC симвастатину приблизно у 2,6 раза, Сmах симвастатину — у 4,6 раза.

Флувастатин, правастатин та розувастатин не метаболізуються цитохромом CYP3A4 та не взаємодіють з верапамілом.

Дигоксин: у здорових людей підвищується Сmах дигоксину на 45–53%, Сss — на 42%, AUC — на 52%.

Дигітоксин: зменшення кліренсу дигітоксину (~ 27%) та екстраренального кліренсу (~ 29%).

Циметидин: збільшується AUC R- (~ 25%) та S-верапамілу (~ 40%) з відповідним зниженням кліренсу R- та S-верапамілу.

Антидіабетичні препарати (глібурид): підвищується Сmах глібуриду приблизно на 28%, AUC — на 26%.

Теофілін: зниження орального та системного кліренсу приблизно на 20%, у курців — на 11%.

Іміпрамін: збільшення AUC (~ 15%) без впливу на активний метаболіт дезипрамін.

Доксорубіцин: при одночасному застосуванні доксорубіцину та верапамілу (перорально) підвищується AUC (~ 89%) та Сmах доксорубіцину у плазмі крові (~ 61%) у хворих з дрібноклітинним раком легенів. У хворих у стадії прогресуючої пухлини значних змін фармакокінетики доксорубіцину при одночасному внутрішньовенному застосуванні верапамілу не спостерігається.

Фенобарбітал: підвищує оральний кліренс верапамілу у 5 разів.

Буспірон: збільшення AUC та Сmах у 3–4 рази.

Мідазолам: збільшення AUC у 3 рази та Сmах – у 2 рази.

Алмотриптан: збільшення AUC на 20%, Сmах – на 24%.

Імунологічні препарати

Циклоспорин: збільшення AUC, Сmах, Сss приблизно на 45%.

Еверолімус, сіролімус, такролімус: можливе збільшення рівнів цих препаратів.

Грейпфрутовий сік: збільшується AUC R- (~ 49%) та S-верапамілу (~ 37%), збільшується Сmах R- (~ 75%) та S-верапамілу (~ 51%) без зміни періоду напіввиведення та ниркового кліренсу.

Звіробій продірявлений: зменшується AUC R- (~ 78%) та S-верапамілу (~ 80%) з відповідним зниженням Сmах.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Верапаміл, діюча речовина препарату, блокує трансмембранний потік іонів кальцію у клітини серця та гладких м'язів судин. Він безпосередньо зменшує потребу міокарда в кисні за рахунок впливу на енергетично затратні процеси метаболізму у клітинах міокарда та зменшення постнавантаження.

Завдяки блокуванню кальцієвих каналів гладкої мускулатури коронарних артерій приток крові до міокарда посилюється, навіть у постстенотичних ділянках, і спазм коронарних артерій знімається. Ці властивості визначають антиішемічну та антиангінальну ефективність препарату при всіх формах ішемічної хвороби серця.

Антигіпертензивна ефективність препарату обумовлена зменшенням опору периферичних судин без збільшення частоти серцевих скорочень як рефлекторної відповіді. Небажаних змін фізіологічних величин тиску крові не спостерігається.

Препарат має виражену антиаритмічну дію, особливо при надшлуночковій аритмії. Він затримує проведення імпульсу в атріовентрикулярному вузлі, внаслідок чого, залежно від типу аритмії, відновлюється синусовий ритм та/або частота скорочень шлуночків нормалізується.

Фармакокінетика.

Приблизно 90% верапамілу зв'язується з білками плазми. Внаслідок екстенсивного метаболізму верапамілу утворюється велика кількість метаболітів. З метаболітів тільки норверапаміл є фармакологічно активним (приблизно 20% від гіпотензивної активності верапамілу). При внутрішньовенному введенні період напіввиведення верапамілу двофазний: ранній — майже 4 хвилини, кінцевий — 2–5 годин. Антиаритмічна дія при внутрішньовенному введенні розвивається протягом 1–5 хвилин (як правило, менше 2 хвилин), гемодинамічні ефекти — протягом 3–5 хвилин. При внутрішньовенному введенні антиаритмічна дія триває приблизно 2 години, гемодинамічна — 10–20 хвилин. У пацієнтів із порушеннями функції печінки виведення верапамілу уповільнюється. Приблизно 70% верапамілу гідрохлориду виводиться у вигляді метаболітів нирками, лише 3–4% препарату виводиться у незміненому вигляді. Завдяки цьому порушення функції нирок не впливає на фармакокінетику верапамілу. До 16% верапамілу виводиться з випорожненнями.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна рідина.

Несумісність. Слід уникати змішування розчину верапамілу гідрохлориду з альбуміном, амфотеріцином В, гідралазину гідрохлоридом, триметопримом та сульфаметоксазолом. З метою збереження стабільності цей препарат не рекомендується розводити розчинами, що містять натрію лактат. Верапамілу гідрохлорид буде утворювати осад у будь-якому розчині з рН вище 6,0.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 оС. Не заморожувати.

Упаковка.

По 2 мл в ампулі; по 5 ампул у контурній чарунковій упаковці; по 2 контурні чарункові упаковки у пачці; по 10 ампул у контурній чарунковій упаковці; по 1 контурній чарунковій упаковці у пачці; по 10 ампул у коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця».

Місцезнаходження

Україна, 02093, м. Київ, вул. Бориспільська, 13.