ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

фармакодинамічні параметри. Еплеренон проявляє високу селективність до мінералокортикоїдних рецепторів людини на відміну від прогестеронових, глюкокортикоїдних та андрогенних рецепторів, а також перешкоджає зв’язуванню мінералокортикоїдних рецепторів з альдостероном, який є ключовим гормоном РААС та бере участь в регуляції АТ і патогенезі захворювань серцево-судинної системи.

Еплеренон сприяє стійкому збільшенню активності реніну та альдостерону в плазмі крові. Згодом секреція реніну пригнічується альдостероном завдяки механізму зворотного зв’язку. При цьому підвищення активності реніну або концентрації альдостерону не впливає на ефекти еплеренону.

Фармакокінетичні параметри

Всмоктування та розподіл еплеренону.

Абсолютна біодоступність еплеренону — 69% (при застосуванні дози 100 мг). Cmax в плазмі крові досягається на протязі 1.5-2 ч. Cmax та AUC лінійно залежать від дози еплеренону в діапазоні від 10–100 мг, а також нелінійно — в дозі >100 мг. Рівноважного стан у людини еплеренон досягає протягом 2 днів. Прийом їжі не впливає на всмоктування препарату.

~50% еплеренон зв’язується з білками плазми крові, переважно з глікопротеїнами α1-кислотної групи. Vd в рівноважному стані — 42-90 л. Еплеренон не зв’язується з еритроцитами.

Метаболізм і виведення еплеренону.

Метаболізм еплеренону здійснюється, в основному, під дією ізоферменту CYP 3А4. Активні метаболіти еплеренону в плазмі крові на даний час не ідентифіковані.

<5% дози еплеренону у незміненому вигляді виводиться за допомогую нирок та кишечнику. Після однократного прийому всередину міченого еплеренону, ~32% дози виводилося через кишечник та ~67% — через нирки. Т½ еплеренону становить ~3-5 год, кліренс з плазми крові — ~10 л/год.

ПОКАЗАННЯ

інфаркт міокарда — додатково до стандартної терапії, з метою зниження ризику серцево-судинної смертності і захворюваності у пацієнтів зі стабільною дисфункцією ЛШ (ФВ ≤40%) і клінічними ознаками серцевої недостатності після перенесеного інфаркту міокарда;

хронічна серцева недостатність — додатково до стандартної терапії, з метою зниження ризику серцево-судинної смертності і захворюваності у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю II ФК за класифікацією NYHA, при дисфункції ЛШ (ФВ ≤35%).

ЗАСТОСУВАННЯ

для індивідуального дозування препарату доступні дози — 25 мг і 50 мг. Максимальна доза препарату становить 50 мг на добу.

У пацієнтів з серцевою недостатністю після ІМ

Рекомендована підтримуюча доза становить 50 мг еплеренону 1 раз/добу. Лікування слід ініціювати 1 раз/добу по 25 мг та, враховуючи рівень калію в плазмі крові, збільшують до цільової дози 50 мг 1 раз/добу, переважно протягом 4 тижнів. Лікування еплереноном зазвичай починається через 3–14 днів після гострого ІМ.

У хворих з хронічною серцевою недостатністю II класу NYHA

Пацієнтам з хронічною серцевою недостатністю II класу NYHA лікування слід починати 1 раз на добу по 25 мг та підвищувати до цільової дози 50 мг 1 раз/добу, переважно в межах 4 тижнів, з урахуванням рівня калію в плазмі крові.

Підбір дози після початку лікування

Лабораторні показники калію в плазмі крові (ммоль/л) Дія Зміна дози
<5 Збільшення дози від 25 мг через день до 25 мг 1 раз/добу від 25 мг 1 раз/добу до 50 мг 1 раз/добу
5-5.4 Підтримуюча доза Доза не змінюється
5.5-5.9 Зменшення дози від 50 мг 1 раз/добу до 25 мг 1 раз/добу від 25 мг 1 раз/добу до 25 мг через добу від 25 мг через день — тимчасова відміна прийому препарату
≥6 Препарат необхідно відмінити Не призначається

ПРОТИПОКАЗАННЯ

показники калію в плазмі крові >5,0 ммоль/л на початку терапії; важка нирковою недостатністю. (eGFR [швидкість клубочкової фільтрації] <30 мл/хв/1,73 м2); пацієнти з важкою печінковою недостатністю (клас C Child-Pugh); застосування пацієнтом калийзберігаючих діуретиків або сильних інгібіторів CYP 3A4 (наприклад, ітраконазол, кетоконазол, ритонавір, нелфінавір, кларитроміцин, телітроміцин та нефазодон); комбінація інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину (ARB) з еплереноном.

ПОБІЧНА ДІЯ

пієлонефрит, інфекції, фарингіт, еозинофілія, гіпотиреоз, гіперкаліємія, гіпонатріємія, дегідратація, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, безсоння, синкопе, запаморочення, головний біль, гіпоестезія, інфаркт міокарда, серцева недостатність, фібриляція передсердь, тахікардія. гіпотензія, артеріальний тромбоз кінцівок, ортостатична гіпотензія, кашель, діарея, нудота, запор, блювота, метеоризм, висип, свербіж, ангіоневротичний набряк, гіпергідроз, м’язові спазми, біль у скелетних м’язах, біль в спині. дисфункція нирок, холецистит, гінекомастія, астенія, нездужання, зниження значення сечовини в крові, підвищення креатиніну в плазмі крові, підвищення рівня глюкози в крові, інсульт.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ

гіперкаліємія

На початку терапії та після коригування дози у пацієнта слід контролювати рівень калію в плазмі крові. Особливо це стосується пацієнтів з ризиком можливого розвитку гіперкаліємії (пацієнти похилого віку, пацієнти з нирковою недостатністю та з цукровим діабетом). За такими пацієнтами рекомендується регулярне спостереження.

Внаслідок підвищеного ризику розвитку гіперкаліємії не рекомендується застосування препаратів калію після початку терапії еплереноном. Зниження дози еплеренону призводило до зниження рівня калію в плазмі крові. В одному із досліджень додавання препаратів гідрохлортіазиду до терапії еплеренону компенсувало підвищення рівня калію.

Ризик гіперкаліемії може збільшуватись, в разі застосування еплеренону у поєднанні з інгібітором АПФ.

Порушення функції нирок

Пацієнтам з нирковою недостатністю, включаючи діабетичну мікроальбумінурію. необхідно регулярно контролювати рівень калію в плазмі крові.

Ризик розвитку гіперкаліємії зростає у пацієнтів зі зниженною функцією нирок. Тому таким пацієнтам лікування слід проводити з обережністю. Еплеренон не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з легкою та помірною ступеню тяжкості печінковою недостатністю (клас А та В Child-Pugh) не спостерігалося збільшення рівня калію в плазмі крові більше ніж 5,5 ммоль/л. Рівень електролітів повинен контролюватися у пацієнтів з легкою та помірною ступеню печінкової недостатністі. Застосування еплеренону у хворих з важкою печінковою недостатністю не вивчено і тому протипоказано.

Індукторів CYP 3A4

Не рекомендується застосовувати еплеренон з сильними індукторами CYP 3A4.

Одночасного застосування препаратів літію, циклоспорину і такролімусу при лікуванні еплереноном слід уникати.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ

фармакодинамічні взаємодії

Калийзберігаючі діуретики та калієвмісні добавки

Через підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, еплеренон не призначають пацієнтам, які приймають інші калийзберігаючі діуретики та добавки калію (калійзберігаючі діуретики можуть посилювати вплив антигіпертензивних лікарських засобів та інших діуретиків).

Інгібітори АПФ

Ризик виникнення гіперкаліємії може зростати при застосуванні еплеренону в комбінації з інгібітором АПФ. Тому рекомендується ретельний контроль за рівнем калію в плазмі крові та функцією нирок, особливо у пацієнтів з ризиком порушення функції нирок, таких як пацієнти літнього віку.

Літій.

Не проводилися дослідження взаємодії з літієм і еплереноном. Проте у пацієнтів, які отримували препарати літію з діуретиками та інгібіторами АПФ, повідомлялося про розвиток токсичністі літію. Слід уникати одночасного застосування еплеренону та літію.

Циклоспорин, такролімус

Циклоспорин і такролімус можуть викликати порушення функції нирок і підвищувати ризик гіперкаліємії. Слід уникати одночасного застосування еплеренону та циклоспорину або такролімусу.

НПЗП

Особливо у пацієнтів високого ризику (літнього віку та/або пацієнти дегідратацією) лікування НПЗП може призвести до ГНН. Тому перед початком лікування пацієнти, які призначається еплеренон та НПЗП одночасно, повинні мати збалансований баланс рідини і контролювати функцію нирок.

Триметоприм

Одночасне застосування триметоприму та еплеренону збільшує ризик розвитку гіперкаліємії.

Блокатори α–адренорецепторів (наприклад, празозин, альфузозин)

Комбінація блокаторів α–адренорецепторів та еплеренону може підвищити антигіпертензивний ефект та/або викликати ортостатичну гіпотензію.

Трициклічні антидепресанти, нейролептики, аміфостин, баклофен

Одночасній прийом з цими лікарськими засобами можуть підвищити антигіпертензивний ефект і ризик виникнення ортостатичної гіпотензії.

ГКС, тетракозактиди

Введення цих препаратів одночасно з еплереноном може зменшити антигіпертензивний ефект.

Фармакокінетичні взаємодії

Дослідження in vitro показують, що еплеренон не є інгібітором ізоферментів CYP 1A2, CYP 2C19, CYP 2C9, CYP 2D6 або CYP 3A4. Еплеренон не являється субстратом або інгібітором Р-глікопротеїну.

Дігоксин

Одночасне застосування з еплереноном збільшує AUC з дигоксином на 16% (90% ДІ: від 4 до 30%).

Рекомендується дотримуватися обережності при застосуванні препаратів дигоксину, які наближені до верхньої межі терапевтичного діапазону.

Варфарин

Не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій з варфарином.

Субстрати CYP 3A4

Результати фармакокінетичних досліджень з субстратами CYP 3A4, (наприклад, мідазолам і цизаприд) не виявляли значних фармакокінетичних взаємодій, коли ці агенти одночасно застосовувалися з еплереноном.

Інгібітори CYP 3A4

– сильні інгібітори CYP 3A4: при застосуванні еплеренону разом з лікарськими засобами, які інгібують фермент CYP 3A4, можуть виникати значні фармакокінетичні взаємодії. Наприклад, кетоконазол в дозі 200 мг 2 рази на добу, призводив до збільшення AUC еплеренону на 441%.

Застосування еплеренону одночасно з сильними інгібіторами CYP 3A4 (наприклад, комбінації: еплеренон — кетоконазол, еплеренон — ітраконазол, еплеренон — ритонавір, еплеренон — нелфінавір, еплеренон — кларитроміцин, еплеренон — телітроміцин, еплеренон — нефазодон) протипоказані.

– слабкі та помірні інгібітори CYP 3A4: одночасне застосування комбінації: еплеренон — еритроміцином, еплеренон — саквінавіром, еплеренон — аміодароном, еплеренон — дилтіаземом, еплеренон — верапамілом або еплеренон — флуконазолом призводило до значних фармакокінетичних взаємодій та збільшувало AUC від 98% до 187%. Тому при одночасному застосуванні слабких до помірних інгібіторів CYP 3A4 з еплереноном доза еплеренону не повинна перевищувати 25 мг на добу.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ

ніяких побічних явищ, у зв’язку з передозуванням еплеренону у людини, на цей час не зареєстровано.

Найбільш можливими (вірогідними) симптомами передозування може бути гіпотензія або гіперкаліємія. Еплеренон не виводиться за допомогою діалізу. Еплеренон зв’язується переважно з активованим вугіллям. В разі симптоматичної гіпотензії слід ініціювати підтримуюче лікування. При виникненні гіперкаліємії необхідно розпочати стандартну терапію.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ

при температурі не вище 25 °С.

ІНСТРУКЦІЯ МОЗ

ДЕКРИЗ  таблетки, вкриті плівковою оболонкою   25 мг,таблетки, вкриті плівковою оболонкою   50 мг

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Склад:

діюча речовина: еплеренон;

1 таблетка містить 25 мг або 50 мг еплеренону;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, натрію лаурилсульфат, тальк, магнію стеарат;

оболонка таблетки: гіпромелоза, макрогол 400, полісорбат 80, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е172), заліза оксид червоний (Е172).

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

дозування 25 мг: круглі, бежеві, двоопуклі таблетки з плівковим покриттям, з логотипом «25» з одного боку;

дозування 50 мг: круглі бежеві, двоопуклі таблетки з плівковим покриттям, з логотипом «50» з одного боку.

Фармакотерапевтична група.

Калійзберігаючі діуретики. Антагоністи альдостерону. Еплеренон. Код АТХ C03D A04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Еплеренон є відносно селективним препаратом щодо зв'язування рекомбінантних мінералокортикоїдних рецепторів людини порівняно із зв'язуванням рекомбінантних глюкокортикоїдних, прогестеронових та андрогенних рецепторів людини. Еплеренон запобігає зв'язуванню альдостерону — ключового гормону ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), який бере участь у регулюванні артеріального тиску та патофізіології серцево-судинних захворювань.

Фармакодинамічні ефекти. Еплеренон призводить до стійкого підвищення рівня реніну в плазмі крові та рівня альдостерону в сироватці крові, що збігається з пригніченням шляху негативного зворотного впливу альдостерону на секрецію реніну. При цьому підвищення активності реніну в плазмі крові та рівня циркулюючого альдостерону не знижує ефекту еплеренону.

У процесі досліджень різних доз еплеренону при хронічній серцевій недостатності (II — IV функціональний клас за класифікацією Нью-Йоркької кардіологічної асоціації (NYHA)) додавання еплеренону до стандартної терапії призводило до прогнозованого дозозалежного збільшення рівня альдостерону.

Лікування еплереноном у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда (ІМ), ускладненим дисфункцією лівого шлуночка та серцевою недостатністю, призводило до суттєвого збільшення рівня альдостерону. Тривале лікування еплереноном у дозі від 12,5 до 50 мг на добу під контролем рівня калію, розпочате через 3–14 днів після гострого ІМ у хворих з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 40%) та клінічними ознаками серцевої недостатності додатково до стандартного лікування (ацетилсаліцилова кислота, бета-блокатор, інгібітор АПФ) виявилося ефективним щодо запобігання серцево-судинних ускладнень та зниження летальних випадків. Клінічна ефективність еплеренону в першу чергу була продемонстрована насамперед при застосуванні препарату пацієнтам віком до 75 років. Користь від лікування пацієнтів віком від 75 років вивчена недостатньо. Покращання або стабілізацію функціонального класу серцевої недостатності за класифікацією NYHA у групі, яка отримувала еплеренон, відмічали у більшого процента пацієнтів, ніж у групі, яка отримувала плацебо.

Частота розвитку гіперкаліємії становила 3,4% у групі, яка отримувала еплеренон, порівняно із 2% у групі, яка отримувала плацебо (p < 0,001). Частота розвитку гіпокаліємії становила 0,5% у групі, яка отримувала еплеренон, порівняно із 1,5% у групі, яка отримувала плацебо (p < 0,001).

У процесі фармакокінетичних досліджень з вивчення електрокардіографічних змін не було виявлено стійкого впливу еплеренону на частоту серцевих скорочень, тривалість комплексу QRS або інтервалів PR та QT.

У пацієнтів із систолічною серцевою недостатністю (віком від 55 років, у яких фракція викиду лівого шлуночка ≤ 30% або ≤ 35% у поєднанні з тривалістю комплексу QRS більше 130 мс) та симптомами легкого ступеня (функціональний клас ІІ за класифікацією NYHA) при додаванні еплеренону (початкова доза 25 мг на добу зі збільшенням через 4 тижні до 50 мг на добу при показниках калію в сироватці крові менше 5,0 ммоль/л) до стандартного лікування, що включала сечогінні препарати, інгібітори АПФ, блокатори ангіотензинових рецепторів ІІ типу, бета-блокатори, антитромботичні препарати, засоби для зниження ліпідів та глікозиди наперстянки, встановлено, що імовірність або виникнення необхідності госпіталізації з приводу серцевої недостатності або летального випадку із серцево-судинних причин, а також летального випадку з будь-якої причини статистично достовірно нижча порівняно з базовою терапією (без еплеренону).

Фармакокінетика.

Поглинання та розподілення.

Абсолютна біодоступність еплеренону після застосування дози 100 мг перорально становить 69%. Максимальна концентрація препарату у плазмі (Cmax) досягається приблизно через 1,5–2 години. Cmax та площа під фармакокінетичною кривою (AUC) змінюються пропорційно дозі у діапазоні 10–100 мг та менш ніж дозопропорційно при застосуванні доз понад 100 мг. Рівноважний стан настає протягом 2 днів від початку лікування. Їжа не впливає на абсорбцію препарату.

Еплеренон зв'язується з білками плазми приблизно на 50% та головним чином зв'язується з α-1-кислими глікопротеїнами. Уявний об'єм розподілу еплеренону у рівноважному стані розцінюють як такий, що дорівнює 42–90 л. Еплеренон не схильний до зв'язування з еритроцитами.

Метаболізм та виведення.

Метаболізм еплеренону здійснюється переважно за рахунок ферменту CYP3A4. У плазмі крові людини не виявлено жодних активних метаболітів еплеренону.

Менш ніж 5% дози еплеренону виводиться із сечею і калом у вигляді незміненого препарату. Після перорального прийому разової дози радіоактивно міченого препарату приблизно 32% дози було виведено із організму з калом, приблизно 67% дози — із сечею. Період напіввиведення еплеренону становить близько 3-6 годин. Уявний кліренс із плазми дорівнює приблизно 10 л/годину.

Застосування у особливих групах пацієнтів.

Вік, стать та раса. Фармакокінетика еплеренону в дозі 100 мг 1 раз на добу вивчалася у літніх пацієнтів (віком від 65 рокі), чоловіків та жінок, а також осіб негроїдної раси. Фармакокінетика еплеренону у чоловіків та жінок суттєво не відрізнялася. У осіб літнього віку рівноважні показники Cmax (22%) та AUC (45%) були збільшені порівняно з молодими пацієнтами (18–45 років). Рівноважні показники Cmax та AUC у осіб негроїдної раси були знижені відповідно на 19% та 26% .

Ниркова недостатність. Фармакокінетику еплеренону оцінювали у пацієнтів із різним ступенем порушення ниркової функції та у пацієнтів, які знаходилися на гемодіалізі.

У пацієнтів з тяжкою формою ниркової недостатності AUC та Cmax у рівноважному стані були підвищені на 38% та 24% відповідно порівняно з контрольною групою. У пацієнтів, які знаходилися на гемодіалізі, ці показники були знижені на 26% та 3% відповідно, порівняно з контрольною групою пацієнтів. Кореляції між кліренсом еплеренону з плазми та кліренсом креатиніну виявлено не було. Еплеренон не видаляється за допомогою гемодіалізу (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. Фармакокінетику еплеренону в дозі 400 мг досліджували у пацієнтів із помірними ураженнями печінки (клас В за класифікацією Чайлда-П'ю) та порівнювали результати з результатами, отриманими для пацієнтів без порушення функції печінки. Cmax та AUC еплеренону у рівноважному стані були підвищені на 3,6% та 42% відповідно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Оскільки досліджень застосування еплеренону для лікування пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки не проводили, призначення еплеренону таким пацієнтам протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Серцева недостатність. У пацієнтів із серцевою недостатністю (класи II-IV за класифікацією NYHA) проводили дослідження фармакокінетики еплеренону, що застосовувався в дозі 50 мг. Значення Cmax та AUC у рівноважному стані у пацієнтів із серцевою недостатністю були на 38% та 30% відповідно вищими, ніж у здорових добровольців відповідного віку, маси тіла та статі. Відповідно до цих результатів, популяційний аналіз фармакокінетики еплеренону свідчить, що кліренс еплеренону у пацієнтів із серцевою недостатністю не відрізняється від кліренсу цього препарату у здорових добровольців літнього віку.

Клінічні характеристики.

Показання.

Доповнення до стандартного лікування із застосуванням бета-блокаторів з метою зниження ризику захворюваності та летальних випадків, пов'язаних із серцево-судинними захворюваннями, у стабільних пацієнтів із дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 40%) та клінічними ознаками серцевої недостатності після нещодавно перенесеного інфаркту міокарда.

Доповнення до стандартної оптимальної терапії з метою зниження ризику захворюваності та летальних випадків, пов'язаної із серцево-судинними захворюваннями, у дорослих пацієнтів із серцевою недостатністю II класу (хронічною) за класифікацією NYHA та дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 30%).

Протипоказання.

Гіперчутливість до еплеренону або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Рівень калію у сироватці крові > 5 ммоль/л на момент початку лікування.

Ниркова недостатність тяжкого ступеня (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації < 30 мл/хв/1,73 м2).

Тяжка печінкова недостатність (клас С за шкалою Чайлда-П'ю).

Одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків, препаратів калію або потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад, ітраконазолу, кетоконазолу, ритонавіру, нелфінавіру, кларитроміцину, телітроміцину та нефазодону) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування еплеренону у потрійній комбінації разом із інгібітором АПФ та блокатором рецепторів ангіотензину.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії.

Калійзберігаючі сечогінні препарати та калійвмісні добавки. Еплеренон не слід призначати пацієнтам, які отримують інші калійзберігаючі сечогінні препарати та калійвмісні добавки через підвищений ризик розвитку гіперкаліємії (див. розділ «Протипоказання»). Під впливом калійзберігаючих сечогінних препаратів також може посилюватися дія гіпотензивних препаратів та інших сечогінних засобів.

Інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину. При застосуванні еплеренону у комбінації з інгібітором АПФ та/або блокатором рецепторів ангіотензину ризик гіперкаліємії збільшується. Рекомендовано здійснювати ретельний контроль за рівнем калію у сироватці крові та показниками функції нирок, особливо у пацієнтів із ризиком порушення ниркових функцій, наприклад у пацієнтів літнього віку. Еплеренон не слід застосовувати одночасно у потрійній комбінації разом із інгібітором АПФ та блокатором рецепторів ангіотензину (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Літій. Досліджень взаємодії еплеренону з літієм не проводили. Разом з тим у пацієнтів, які отримували літій одночасно з інгібіторами АПФ та сечогінними препаратами, спостерігалися випадки токсичної дії літію (див. розділ «Особливості застосування»). Слід уникати одночасного застосування еплеренону та препаратів літію. Якщо немає можливості уникнути застосування цієї комбінації, необхідно контролювати рівень літію у плазмі крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Циклоспорин, такролімус. Циклоспорин та такролімус можуть спричинити порушення функції нирок та підвищують ризик розвитку гіперкаліємії. Слід уникати одночасного застосування еплеренону та циклоспорину або такролімусу. За необхідності призначення циклоспорину та такролімусу під час лікування еплереноном рекомендовано ретельно контролювати рівень калію у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). За рахунок безпосереднього впливу на клубочкову фільтрацію лікування НПЗП може призвести до гострої ниркової недостатності, особливо у пацієнтів, які входять у групу високого ризику (літній вік та/або зневоднення). Пацієнтам, які отримують еплеренон та НПЗП, до початку лікування слід забезпечити адекватний водний режим та контролювати їх функцію нирок.

Триметоприм. Одночасне застосування триметоприму та еплеренону підвищує ризик розвитку гіперкаліємії. Слід контролювати рівень калію у сироватці крові та показники функції нирок, особливо у пацієнтів літнього віку та пацієнтів ыз порушеннями функції нирок.

Альфа-1-блокатори (наприклад, празозин, альфузозин). Комбінація альфа-1-блокаторів та еплеренону може підсилити гіпотензивну дію та/або спричинити ортостатичну гіпотензію.

Під час одночасного застосування альфа-1-блокаторів слід контролювати клінічний стан пацієнтів з приводу ортостатичної гіпотензії.

Трициклічні антидепресанти, нейролептики, аміфостин, баклофен. Одночасне застосування цих лікарських засобів та еплеренону може підсилювати гіпотензивну дію та підвищувати ризик ортостатичної гіпотензії.

Глюкокортикоїди, тетракозактид. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів та еплеренону можливе послаблення гіпотензивної дії внаслідок затримки рідини та натрію.

Фармакокінетичні взаємодії.

Дослідження in vitro свідчать, що еплеренон не є інгібітором ізоферментів CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 або CYP3A4. Еплеренон не є субстратом або інгібітором Р-глікопротеїну.

Дигоксин. Рівень AUC дигоксину при одночасному застосуванні з еплереноном зростає на 16% (90% ДІ: 4–30%). Слід з обережністю призначати дигоксин у дозах, наближених до верхньої межі терапевтичного діапазону.

Варфарин. Клінічно важливих фармакокінетичних взаємодій із варфарином описано не було. Слід з обережністю призначати варфарин у дозах, наближених до верхньої межі терапевтичного діапазону.

Субстрати CYP3A4. Фармакокінетичні дослідження зі зразками-субстратами CYP3A4 (тобто мідазоламом та цизапридом) не виявили ознак виражених фармакокінетичних взаємодій при одночасному застосуванні цих препаратів та еплеренону.

Інгібітори CYP3A4. Потужні інгібітори CYP3A4: при одночасному застосуванні еплеренону та препаратів, що пригнічують активність ферменту CYP3A4, можливий розвиток виражених фармакокінетичних взаємодій. Під впливом потужного інгібітора CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 рази на добу) AUC еплеренону збільшилася на 441% (див. розділ «Протипоказання»). Протипоказане одночасне застосування еплеренону та потужних інгібіторів CYP3A4 (кетоконазолу, ітраконазолу, ритонавіру, нелфінавіру, кларитроміцину, телітроміцину та нефазадону) (див. розділ «Протипоказання»).

Слабкі та помірні інгібітори CYP3A4. Застосування одночасно з еритроміцином, саквінавіром, аміодароном, дилтіаземом, верапамілом та флуконазолом призводило до виражених фармакокінетичних взаємодій із підвищенням рівнів AUC на 98–187%. Отже, при одночасному застосуванні еплеренону та слабких або помірних інгібіторів CYP3A4 доза еплеренону не повинна перевищувати 25 мг на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Індуктори CYP3A4. Одночасне застосування еплеренону та звіробою (потужний індуктор CYP3A4) призводило до зниження AUC еплеренону на 30%. Застосування більш потужних індукторів CYP3A4 (таких як рифампіцин) може призводити до більш вираженого зниження AUC еплеренону. Через ризик зниження ефективності еплеренону не рекомендовано застосовувати одночасно з цим препаратом потужні індуктори CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, звіробій) (див. розділ «Особливості застосування»).

Антациди. Виходячи з результатів клінічного фармакокінетичного дослідження, при одночасному застосуванні еплеренону та антацидних препаратів не очікується виражених взаємодій.

Особливості застосування.

Гіперкаліємія. Під час лікування еплереноном, відповідно до його механізму дії, можливий розвиток гіперкаліємії. У всіх пацієнтів на початку лікування та під час зміни дози препарату слід контролювати рівень калію у сироватці крові. У подальшому рекомендовано проводити періодичний контроль, особливо у пацієнтів, які входять до групи ризику виникнення гіперкаліємії (таких як пацієнти літнього віку, пацієнти з нирковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози») та діабетом). Після початку лікування еплереноном не рекомендовано використовувати калійвмісні добавки через підвищений ризик розвитку гіперкаліємії. Було продемонстровано, що зниження дози еплеренону призводить до зниження концентрації калію у сироватці крові. У процесі одного дослідження було продемонстровано, що додаткове застосування гідрохлоротіазиду під час лікування еплереноном компенсувало підвищення концентрації калію у сироватці крові.

При застосуванні еплеренону у комбінації з інгібітором АПФ та/або блокатором рецепторів ангіотензину ризик гіперкаліємії збільшується.

Еплеренон не слід застосовувати одночасно у потрійній комбінації разом з інгібітором АПФ та блокатором рецепторів ангіотензину (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції нирок. У пацієнтів із порушеннями функції нирок (у тому числі з діабетичною мікроальбумінурією) слід регулярно контролювати рівень калію. Зниження функції нирок супроводжується підвищенням ризику гіперкаліємії. У пацієнтів з діабетом 2-го типу та мікроальбумінурією спостерігали підвищену частоту виникнення гіперкаліємії. Тому лікування таких пацієнтів слід проводити з обережністю. Еплеренон не видаляється за допомогою гемодіалізу.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки (класи А та В за класифікацією Чайлда-П'ю) підвищення рівня калію сироватки крові понад 5,5 ммоль/л не відбувалося. Такі пацієнти потребують контролю рівня електролітів. Застосування еплеренону для лікування пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок не вивчали, тому еплеренон протипоказаний до застосування таким пацієнтам (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

Індуктори CYP3A4: одночасне призначення еплеренону та потужних індукторів CYP3A4 не рекомендовано (дивись розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Літій, циклоспорин, такролімус не слід призначати під час лікування еплереноном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лактоза: до складу препарату входить лактоза, тому його не слід призначати пацієнтам із рідкісними спадковими розладами (непереносимістю галактози, вродженою недостатністю лактази Лаппа або синдромом порушення всмоктування глюкози та галактози).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Адекватних даних щодо застосування еплеренону вагітним жінкам немає. Відомості, отримані у процесі досліджень на тваринах, не вказують на безпосередній або опосередкований несприятливий вплив на перебіг вагітності, розвиток ембріона та плода, пологи та післяродовий розвиток. Призначати еплеренон вагітним жінкам слід з обережністю.

Період годування груддю. Невідомо, чи еплеренон проникає у грудне молоко людини після перорального застосування. Водночас, дані доклінічних досліджень свідчать про наявність еплеренону та/або його метаболітів у молоці щурів та про нормальний розвиток дитинчат, що зазнали впливу еплеренону у такий спосіб. Оскільки потенціал виникнення побічних ефектів у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, не досліджений, слід прийняти клінічне рішення щодо припинення годування груддю або припинення застосування препарату залежно від важливості препарату для матері.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу еплеренону на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили. Еплеренон не спричиняє сонливості або порушення когнітивних функцій, але під час керування автотранспортом або при роботі з іншими механізмами слід брати до уваги можливість розвитку запаморочення під час лікування препаратом.

Спосіб застосування та дози.

Таблетки препарату містять дози 25 мг або 50 мг. Максимальна добова доза препарату становить 50 мг.

Еплеренон можна приймати як з їжею, так і незалежно від вживання їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти із серцевою недостатністю після перенесеного інфаркту міокарда. Рекомендована підтримувальна доза еплеренону становить 50 мг 1 раз на добу. Лікування слід розпочинати з дози 25 мг 1 раз на добу та поступово підвищувати до цільової дози 50 мг 1 раз на добу. Бажано досягти цього рівня дози за 4 тижні, враховуючи рівень калію у сироватці крові (див. таблицю нижче). Лікування еплереноном зазвичай необхідно розпочинати через 3–14 діб після гострого інфаркту міокарда.

Пацієнти із серцевою недостатністю II класу (хронічною) за класифікацією NYHA.

Лікування пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю II класу за класифікацією NYHA слід розпочинати з дози 25 мг 1 раз на добу та поступово підвищувати до цільової дози 50 мг 1 раз на добу. Бажано досягти цього рівня дози за 4 тижні, враховуючи рівень калію у сироватці крові (див. таблицю нижче та розділ «Особливості застосування»).

Пацієнтам, у яких рівень калію у сироватці крові перевищує 5 ммоль/л, не слід розпочинати лікування еплереноном (див. розділ «Протипоказання»).

Рівень калію у сироватці слід визначати до початку лікування еплереноном, під час першого тижня лікування та через місяць після початку лікування або корекції дози. За необхідності слід періодично визначати рівень калію у сироватці крові протягом усього лікування.

Після початку лікування дозу препарату слід коригувати з урахуванням концентрації калію у сироватці крові, як вказано у таблиці нижче.

Корекція дози після початку лікування

Концентрація калію у сироватці крові (ммоль/л) Дія Корекція дози
< 5,0 Підвищення Від 25 мг 1 раз на 2 доби до 25 мг 1 раз на добу

Від 25 мг 1 раз на добу до 50 мг 1 раз на добу

5,0–5,4 Без змін Дозу не змінюють
5,5–5,9 Зниження Від 50 мг 1 раз на добу до 25 мг 1 раз на добу

Від 25 мг 1 раз на добу до 25 мг 1 раз на 2 доби

Від 25 мг 1 раз на 2 доби до тимчасової відміни

³ 6,0 Тимчасова відміна  

Після тимчасової відміни еплеренону через підвищення рівня калію до ³ 6 ммоль/л відновлення лікування можливе у дозі 25 мг 1 раз на 2 доби після зниження концентрації калію нижче рівня 5 ммоль/л.

Пацієнти літнього віку.

Для пацієнтів літнього віку немає потреби у корекції початкової дози препарату. У зв'язку з віковим зниженням інтенсивності функції нирок ризик розвитку гіперкаліємії у пацієнтів літнього віку підвищується. Ризик також збільшується у випадку наявності супутнього захворювання, що супроводжується підвищенням системної експозиції препарату, зокрема порушення функції печінки легкого та помірного ступеня тяжкості. Рекомендовано проводити періодичний контроль рівня калію у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок.

Пацієнти із легкими порушеннями функції нирок не потребують корекції початкової дози. Рекомендовано проводити періодичний контроль рівня калію у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування») та коригувати дозу препарату відповідно до таблиці вище.

Пацієнтам із порушеннями функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну 30–60 мг/мл) слід починати лікування з дози 25 мг 1 раз на 2 доби та коригувати дозу препарату залежно від концентрації калію (див. таблицю вище). Рекомендовано проводити періодичний контроль рівня калію у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Досвід застосування препарату пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв та серцевою недостатністю після інфаркту міокарда відсутній. Для лікування таких пацієнтів еплеренон слід застосовувати з обережністю.

Застосування доз, що перевищують 25 мг на добу, пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв не досліджували.

Еплеренон протипоказаний пацієнтам із тяжкими ураженнями нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (див. розділ «Протипоказання»). Еплеренон не видаляється з організму за допомогою діалізу.

Порушення функції печінки.

Пацієнти із легкими або помірними порушеннями функції печінки не потребують корекції початкової дози, проте внаслідок підвищення рівня системної експозиції еплеренону цій категорії пацієнтів, а особливо пацієнтам літнього віку рекомендовано проводити частий та регулярний контроль концентрації калію у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбіноване застосування.

У разі одночасного застосування зі слабкими або помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, аміодароном, дилтіаземом та верапамілом) можна починати лікування еплереноном з початкової дози 25 мг 1 раз на добу. Доза препарату не повинна перевищувати 25 мг 1 раз на добу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти.

Відомостей, що дали б можливість рекомендувати застосування еплеренону для лікування дітей, немає. Тому застосування препарату цій віковій групі пацієнтів не рекомендоване.

Передозування.

Повідомлень про побічні реакції, пов'язані з передозуванням еплеренону у людей, отримано не було. Очікується, що найбільш імовірними проявами передозування препарату у людини будуть артеріальна гіпотензія або гіперкаліємія. Еплеренон неможливо вивести з організму за допомогою гемодіалізу. Було продемонстровано, що еплеренон ефективно зв'язується з активованим вугіллям. У випадках розвитку артеріальної гіпотензії слід розпочинати підтримуюче лікування. При розвитку гіперкаліємії слід починати лікування згідно зі стандартами.

Побічні реакції.

Нижче наведено побічні реакції, які, можливо, пов'язані із застосуванням еплеренону та які виникали під час лікування частіше, ніж під час застосування плацебо, або серйозні побічні реакції, що виникали під час лікування частіше, ніж під час застосування плацебо, або ті, що були описані під час постмаркетингового спостереження.

Побічні реакції класифіковано за системами органів та за абсолютною частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), рідко (≥ 1/10000 — < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо встановити, базуючись на наявній інформації).

Інфекції та інвазії: нечасто — інфекція, пієлонефрит, фарингіт.

З боку системи крові та лімфатичної системи: нечасто — еозинофілія.

З боку ендокринної системи: нечасто — гіпотиреоз.

З боку метаболізму та травлення: часто — гіперкаліємія (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»), гіперхолестеринемія; нечасто — гіпонатріємія, зневоднення, гіпертригліцеридемія.

З боку психіки: часто — безсоння.

З боку нервової системи: часто — запаморочення, синкопе, головний біль; нечасто — гіпестезія.

З боку серця: часто — лівошлуночкова недостатність, фібриляція передсердь; нечасто –тахікардія.

З боку судин: часто — гіпотензія; нечасто — тромбоз артерій кінцівок, ортостатична гіпотензія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки, середостіння: часто — кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто — діарея, нудота, запор, блювання; нечасто — здуття живота.

З боку шкіри та підшкірних тканин: часто — висипання, свербіж; нечасто — гіпергідроз, ангіоневротичний набряк.

З боку кістково-м'язової системи та сполучних тканин: часто — м'язові спазми, біль у спині; нечасто — біль у кістково-м'язовій системі.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: часто — порушення функції нирок (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто — холецистит.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто — гінекомастія.

Загальні розлади та розлади у місці введення препарату: часто — астенія; нечасто — нездужання.

Лабораторні дослідження: часто — підвищення сечовини крові; підвищення рівня креатиніну; нечасто — зниження кількості рецепторів епідермального фактора росту, підвищення рівня глюкози крові.

Під час дослідження EPHESUS помічено збільшення кількості випадків інсульту у літніх пацієнтів (≥ 75 років). Однак статистично значущої різниці між частотою випадків інсульту в групі еплеренону та у групі плацебо не було.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Паб'яніцький фармацевтичний завод Польфа А.Т.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

вул. Маршала Дж. Пілсудського, 5, 95–200, Паб'яніце, Польща.