ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

 

действующее вещество: atorvastatin;

1 таблетка содержит аторвастатин кальция, что эквивалентно 10 мг или 20 мг, или 40 мг или 80 мг аторвастатина;

вспомогательные вещества: кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза; полисорбат 80; гидроксипропилцеллюлоза; магния стеарат; материал для пленочного покрытия (гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол 8000, титана диоксид (Е 171), тальк); эмульсия симетикону (симетикон, емульсієутворюючий стеарат, загуститель, кислота бензойная, кислота сорбиновая).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые, круглые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравировкой«10», «20», «40» или «80» с одной стороны и «ATV», «ATV», «ATV», «ATV» — с другой, для таблеток 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно.

Фармакотерапевтическая группа.

 

Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ C10A A05.

Фармакологические свойства.

 

Фармакодинамика.

Аторвастатин Пфайзер представляет собой синтетический гиполипидемический лекарственный препарат. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А (ГМГ-КоА) редуктазы. Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат — ранний этап биосинтеза холестерина, который ограничивает скорость его образования.

Аторвастатин Пфайзер является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат, вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина.

В экспериментальных моделях у животных Аторвастатин Пфайзер снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови в печени путем ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина и путем увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; Аторвастатин Пфайзер также уменьшает продукцию ЛПНП и количество этих частиц.

Аторвастатин Пфайзер, как и его некоторые метаболиты являются фармакологически активными у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует со уменьшением уровня холестерина ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Всасывания. Аторвастатин Пфайзер быстро абсорбируется после перорального приема и максимальные его концентрации в плазме крови достигаются в течение 1-2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе препарата Аторвастатин Пфайзер. Абсолютная биодоступность аторвастатина (выходной лекарственное средство) составляет примерно 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 30%. Низкую системную доступность препарата связывают с передсистемним клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или передсистемною биотрансформацией в печени. Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции лекарственного препарата примерно на 25% и 9% соответственно, исходя из показателей Cmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время»), снижение уровня холестерина ЛПНП сходно независимо от того, принимается Аторвастатин Пфайзер с пищей или отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (приблизительно на 30% для Cmax и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП является одинаковым независимо от времени приема препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Средний объем распределения препарата Аторвастатин Пфайзер составляет примерно 381 литр. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Муки концентрационных лагерей соотношение кровь/плазма составляет приблизительно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что Аторвастатин Пфайзер способен проникать в грудное молоко (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Метаболизм. Аторвастатин Пфайзер интенсивно метаболизируется до орто - и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. При исследованиях in vitro ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы орто - и парагідроксильованими метаболитами эквивалентно ингибированию препаратом Аторвастатин Пфайзер. Примерно 70% циркулирующей ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма препарата Аторвастатин Пфайзер цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями препарата Аторвастатин Пфайзер в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Экскреция. Аторвастатин Пфайзер и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или позапечінкового метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения препарата Аторвастатин Пфайзер из плазмы крови человека составляет приблизительно 14 ч, но период напівзменшення ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов за вклад активных метаболитов. После перорального приема препарата с мочой выделяется менее 2% дозы.

Популяции больных

Пациенты пожилого возраста. Концентрации препарата Аторвастатин Пфайзер в плазме выше (примерно 40% для Cmax и 30% для AUC) у здоровых пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), чем у молодых взрослых людей. Клинические данные свидетельствуют о большем степень снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми людьми (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Мнимый клиренс при пероральном приеме аторвастатина у детей оказался подобным клиренса у взрослого человека при масштабировании алометрично за массой тела, поскольку масса тела была единственной значительной коваріатою в популяционной фармакокінетичній модели аторвастатина с данными, которые включали детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет, n = 29) в открытом 8-недельном исследовании.

Пол. Концентрации препарата Аторвастатин Пфайзер в плазме крови женщин отличаются от концентраций в плазме мужчин (примерно на 20% выше для Cmax и на 10% ниже для AUC). Однако, нет клинически значимого различия в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении препарата Аторвастатин Пфайзер у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не оказывают влияния на концентрации препарата Аторвастатин Пфайзер в плазме крови или снижение ХС-ЛПНП, а, следовательно, коррекции дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Гемодиализ. Несмотря на то, что у пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс препарата Аторвастатин Пфайзер, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрации препарата Аторвастатин Пфайзер в плазме заметно повышены у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлда-Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлда-Пью значения показателей Cmax и AUC повышаются примерно 16-кратно и 11-кратно соответственно (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 1.

Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина

Одновременно применяемые препараты и режим дозирования Аторвастатин
  Доза (мг) Изменение AUC& Изменение Cmax&
#Циклоспорин 5,2 мг/кг/сутки, стабильная доза 10 мг один раз в сутки в течение 28 дней 8,7 раза 10,7 раза
#Типранавір 500 мг дважды в сутки/ритонавир 200 мг два раза в сутки, 7 дней 10 мг РД 9,4 раза 8,6 раза
#Телапревір 750 мг каждые 8 часов, 10 дней 20 мг РД 7,88 раза 10,6 раза
#, ‡Саквинавир 400 мг дважды в сутки/

ритонавир 400 мг дважды в сутки, 15 дней

40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 3,9 раза 4,3 раза
#Кларитромицин 500 мг дважды в сутки, 9 дней 80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней 4,4 раза 5,4 раза
#Дарунавир 300 мг дважды в сутки/

ритонавир 100 мг дважды в сутки, 9 дней

10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 3,4 раза 2,25 раза
#Итраконазол 200 мг 1 р/сут, 4 дня 40 мг РД 3,3 раза 20%
#Фосампренавір 700 мг дважды в сутки/

ритонавир 100 мг дважды в сутки, 14 дней

10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 2,53 раза 2,84 раза
#Фосампренавір 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 2,3 раза 4,04 раза
#Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 74% 2,2 раза
#Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки* 40 мг 1 раз в сутки 37% 16%
Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней 40 мг 1 раз в сутки 51% Без изменения
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки 33% 38%
Амлодипин 10 мг, разовая доза 80 мг 1 раз в сутки 15% 12%
Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели 10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель Меньше чем 1% 11%
Колестипол 10 мг 2 раза в сутки, 28 недель 40 мг 1 раз в сутки в течение 28 недель Не определено 26%**
Маалокс TC® 30 мл 1 раз в сутки, 17 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней 33% 34%
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней 10 мг в течение 3 дней 41% 1%
#Рифампин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (при одновременном введении) 40 мг 1 раз в сутки 30% 2,7 раза
#Рифампин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (отдельными дозами) 40 мг 1 раз в сутки 80% 40%
#Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 35% Меньше чем 1%
#Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 3% 2%
#Боцепревір 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 2,30 раза 2,66 раза

 

& Данные, указанные как изменение в x раз, представляют собой простое соотношение между случаями одновременного применения препаратов и применения только аторвастатина (то есть 1-кратный = без изменения). Данные, указанные в% изменения, представляют собой% разницу относительно показателей при применении аторвастатина отдельно (то есть, 0% = без изменения).

# Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

* Сообщалось о большие повышению AUC (в 2,5 раза) и/или Cmax (до 71%) при избыточном потреблении грейпфрутового сока (750 мл — 1,2 литра на сутки или больше).

** Единичный образец, взятый через 8-16 часов после приема дозы препарата.

Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение аторвастатина после применения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.

Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышению экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, которое наблюдалось в этом исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат в самой низкой необходимой дозе.

Таблица 2.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

Аторвастатин Одновременно применяемый лекарственное средство и режим дозирования
Препарат/доза (мг) Изменение AUC Изменение Cmax
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней Антипирин, 600 мг 1 раз в сутки 3% ↓ 11%
80 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней #Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней 15% 20%
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяца норэтистерон 1 мг этинилэстрадиол 35 мкг 28%

19%

23%

30%

10 мг раз в сутки Типранавір 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней Без изменения Без изменения
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавір 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней 27% 18%
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавір 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней Без изменения Без изменения

# Для получения информации о клинической значимости см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Клинические характеристики.

 

Показания.

 

Предотвращение сердечно-сосудистым заболеванием у взрослых пациентов

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, Аторвастатин Пфайзер показан для:

-уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;

  • уменьшение риска возникновения инсульта;
  • уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат Аторвастатин Пфайзер показан для:

-уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;

-уменьшение риска возникновения инсульта.

Для взрослых пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца Аторвастатин Пфайзер показан для:

-уменьшение риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;

-уменьшение риска возникновения летального и нелетального инсульта;

-уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации;

-уменьшение риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;

-уменьшение риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

У взрослых пациентов

-Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несімейною) и смешанной дисліпідемією (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).

-Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).

-Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона), в случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.

-Для уменьшения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией дополнение к другим гиполипидемических методов лечения (например аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

У детей

  • Как дополнение к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:

a) холестерин ЛПНП остается 3 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или

б) холестерин ЛПНП 3 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и:

  • в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или
  • два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у пациента детского возраста.

Противопоказания.

 

  • Активное заболевание печени, которое может включать устойчивое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.
  • Гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.
  • Беременность.
  • Лактация.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

 

Риск развития миопатии при лечении статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, ліпідомодифікаційних доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин Пфайзер метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное применение препарата Аторвастатин Пфайзер с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 3 и подробную информацию, приведенную ниже). Степень взаимодействия и усиления действия зависят от изменчивости влияния на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP 3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопінавіром, атазанавиром, індинавіром, дарунавіром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 3).

Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флюконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 3). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследование взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил угнетают активность CYP 3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрации аторвастатина в плазме крови, особенно при избыточном употреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки).

Кларитромицин. Значение AUC аторвастатина значительно підвищувалось при одновременном применении препарата Аторвастатин Пфайзер в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) по сравнению с применением только препарата Аторвастатин Пфайзер (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять Аторвастатин Пфайзер в дозе выше 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатина значительно підвищувалось при одновременном применении препарата Аторвастатин Пфайзер с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревіром сравнению с применением только препарата Аторвастатин Пфайзер (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ типранавір + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревір, следует избегать одновременного применения с препаратом Аторвастатин Пфайзер. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. Для пациентов, которые принимают ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавір или фосампренавір + ритонавир, доза препарата Аторвастатин Пфайзер не должна превышать 20 мг и применять их с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). При применении пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревір, доза препарата Аторвастатин Пфайзер не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Итраконазол. Значение AUC аторвастатина значительно підвищувалось при одновременном применении препарата Аторвастатин Пфайзер в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, у пациентов, принимающих итраконазол, следует быть осторожными, если доза препарата Аторвастатин Пфайзер превышает 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно підвищувалось при одновременном применении препарата Аторвастатин Пфайзер в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут по сравнению с применением только препарата Аторвастатин Пфайзер (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следует избегать одновременного применения препарата Аторвастатин Пфайзер и циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»).

Медицинские рекомендации по применению лекарственных препаратов, взаимодействующих, суммированы в таблице 3 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Таблица 3.

Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза

Препараты, которые взаимодействуют Медицинские рекомендации по применению
Циклоспорин, ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавір + ритонавир), ингибитор протеазы вируса гепатита С (телапревір) Избегать применения аторвастатина
Ингибитор протеазы ВИЧ (лопинавир + ритонавир) Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе
Кларитромицин, итраконазол,

ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир + ритонавир*, дарунавир + ритонавир, фосампренавір, фосампренавір + ритонавир)

Не превышать дозу 20 мг аторвастатина в сутки
Ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир)

Ингибитор протеазы вируса гепатита С (боцепревір)

Не превышать дозу 40 мг аторвастатина в сутки

*Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе.

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения препарата Аторвастатин Пфайзер с гемфиброзилом (см. раздел «Особенности применения»).

Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, Аторвастатин Пфайзер следует применять с осторожностью при совместном использовании с другими фибратами (см. раздел «Особенности применения).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении препарата в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Аторвастатин Пфайзер (см. раздел «Особенности применения»).

Рифампин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4 (например, эфавиренз, рифампин) может приводить к неустойчивому уменьшение концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение препарата Аторвастатин Пфайзер с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазема гидрохлорид.

Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин.

В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды.

Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего магний и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.

Колестипол.

Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (соотношение концентрации аторвастатина: 0,74) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно.

Азитромицин.

Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков.

Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 3). Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 3).

Езетиміб.

Применение езетимібу как монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении езетимібу и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота.

При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (есть ли она фармакодинамічною или фармакокинетической, или обоих видов одновременно) все еще неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов.

Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз препарата Аторвастатин Пфайзер и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются примерно на 20%. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение препарата Аторвастатин Пфайзер с пероральными контрацептивами повышало значение AUC для норетистерону и этинилэстрадиола (см. раздел «Фармакологические свойства»). Эти повышения следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей Аторвастатин Пфайзер.

Варфарин. Аторвастатин Пфайзер не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время при применении у пациентов, которые проходили длительное лечение варфарином.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Другие лекарственные средства.

Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и его применение в ходе эстроген-заместительной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

Особенности применения.

 

Скелетные мышцы

Поступали редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии при применении препарата Аторвастатин Пфайзер и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска для развития рабдомиолиза. Такие пациенты требуют более тщательного мониторинга для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, которая определяется как боли в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Одновременное применение высоких доз аторвастатина с определенными лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP 3A4 (например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ) повышает риск миопатии/рабдомиолиза.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизуючої миопатии (ІОНМ) — аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ІОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия выявляет некротизуючу миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными міалгіями, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема препарата Аторвастатин Пфайзер. Лечение препаратом следует прекратить в случае повышения уровня КФК, диагностировании или подозрении на миопатию.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревіру, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавір + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавір и фосампренавір + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азолов. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии препарата Аторвастатин Пфайзер и производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, комбинаций саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавіру, фосампренавір + ритонавир, антимикотиков группы азолов или липидомодифицирующих доз ниацина, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно мониторировать состояние пациентов относительно любых признаков или симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в направлении увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном применении с вышеупомянутыми лекарственными препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Терапию препаратом Аторвастатин Пфайзер следует временно или полностью прекратить у любого пациента с острым серьезным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например тяжелая острая инфекция, гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Нарушение функции печени

Было показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связанные с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше верхней границы нормального диапазона, которое возникло 2 раза или больше) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших Аторвастатин Пфайзер в ходе клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы составило 0,2%, 0,2%, 0,6% и 2,3% для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

Во время клинических исследований препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими признаками и симптомами. После уменьшения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням перед лечением или примерно этих уровней без остаточных явлений. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение препаратом Аторвастатин Пфайзер в меньших дозах.

Перед тем как начинать терапию препаратом Аторвастатин Пфайзер, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать анализы повторно в случае клинической необходимости. Поступали редкие постреєстраційні сообщения о случаях летальной и нелетального печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой при применении препарата Аторвастатин Пфайзер следует немедленно прекратить лечение. Если не определено альтернативной этиологии, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Аторвастатин Пфайзер следует с осторожностью назначать пациентам, которые употребляют значительные количества алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевания печени. Аторвастатин Пфайзер противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»).

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и препарата Аторвастатин Пфайзер.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию наднирникових и/или гонадних стероидов. Клинические исследования показали, что Аторвастатин Пфайзер не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы крови и не повреждает резерв надпочечников. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовался у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет, да и вообще влияет на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в передменопаузальний период. Следует быть осторожным при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными препаратами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, таких как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентам с нещодавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки

При post-hoc анализе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Предотвращения инсульта путем резкого уменьшения уровней холестерина), во время которого Аторвастатин Пфайзер в дозе 80 мг в противовес с плацебо применяли 4731 пациентов без ишемической болезни сердца, которые имели в анамнезе случаи инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцев, наблюдалась большая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших Аторвастатин Пфайзер в дозе 80 мг по сравнению с группой плацебо (55 случаев, 2,3% в группе аторвастатина по сравнению с 33 случаями, 1,4% в группе плацебо; СР: 1,68, 95% ДИ: 1,09, 2,59; p=0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была сходной во всех группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, которые получали аторвастатин (38, 1,6%), по сравнению с группой плацебо (16, 0,7%). Некоторые начальные характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта во время включения в исследование, были связаны с высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, которые получали аторвастатин (см. раздел «Побочные реакции»).

Среди 39828 пациентов, получавших Аторвастатин Пфайзер в клинических исследованиях, 15813 (40%) пациентов были в возрасте от 65 лет, а 2800 (7%) пациентов были старше 75 лет. Не наблюдалось никакого общего различия в безопасности и эффективности препарата между этими пациентами и молодыми пациентами, так же как не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами согласно другим клиническим опытом, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых старших пациентов. Поскольку старший возраст (более 65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, следует с осторожностью назначать Аторвастатин Пфайзер людям пожилого возраста.

Печеночная недостаточность

Аторвастатин Пфайзер противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая устойчивое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при:

  • нарушении функции почек;
  • гипофункции щитовидной железы;
  • наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;
  • перенесенных в прошлом случаях токсического влияния статинов или фибратов на мышцы;
  • перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или употреблении больших количеств алкоголя.

Для пациентов пожилого возраста (более 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови, возможно, в частности, в случае взаимодействия и применения особым популяциям пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень УК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня креатинкиназы

Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня УК, поскольку это может осложнить расшифровку результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение УК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5-7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативными статином при условии применения минимальной возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня УК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, боцепревіром, эритромицином, ниацином и езетимібом, телапривіром или комбинации телапревіру/ритонавира также возрастает риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (не взаимодействуют с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски от одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Аторвастатин нельзя применять одновременно с системным применением фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, У которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, которые получали фузидову кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты.

При исключительных обстоятельствах, когда требуется долгосрочное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Аторвастатин Пфайзер и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача.

Интерстициальная болезнь легких

Во время лечения некоторыми статинами (особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Наполнители

В состав препарата Аторвастатин Пфайзер входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы. Терапия ліпідомодифікаційними препаратами должна быть одним из составляющих компонентов комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов через гиперхолестеринемию. Медикаментозная терапия рекомендуется в качестве дополнения к диете, когда результата от соблюдения диеты, которая ограничивает потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер было недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием препарата Аторвастатин Пфайзер можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничения применения

Аторвастатин Пфайзер не исследовали в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Оценка рисков

Аторвастатин Пфайзер противопоказан беременным женщинам, поскольку не установлена безопасность его применения беременным женщинам и нет явной пользы приема ліпідознижуючих препаратов во время беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, которые являются производными холестерина, Аторвастатин Пфайзер может вредно влиять на плод. Прием Аторвастатина Пфайзер следует прекратить, как только установлена беременность (см. раздел «Противопоказания»).

Расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Контрацепция

Аторвастатин Пфайзер может наносить вред плоду при применении беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции во время лечения этим препаратом.

Данные

Клинические данные

Ограниченные опубликованные данные обсерваційних исследований, метаанализов и клинических случаев относительно применения аторвастатина кальция не показали повышенного риска возникновения серьезных врожденных мальформаций или выкидышей.

Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции к другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение примерно 100 случаев беременностей у женщин, которые лечились симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Количество случаев является достаточной, чтобы исключить ≥ 3-4-кратное повышение врожденных аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. У 89% беременных, за которыми вели проспективное наблюдение, лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось во время И триместра после обнаружения беременности.

Период кормления грудью

Аторвастатин Пфайзер противопоказан во время кормления грудью. Отсутствует информация о влиянии препарата на грудного ребенка или лактацию. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако было показано, что другое лекарственное средство этого класса попадает в грудное молоко, аторвастатин присутствует в молоке крыс. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьезные нежелательные реакции у младенцев, находящихся на грудном кормлении, женщинам, которые требуют лечения препаратом Аторвастатин Пфайзер, не следует кормить грудью своих младенцев (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Осуществляет очень незначительное влияние на скорость реакции во время управления автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

 

Гиперлипидемия и смешанная дислипидемия

Рекомендуемая начальная доза препарата Аторвастатин Пфайзер составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которые требуют значительного снижения уровня холестерина ЛПНП (более чем на 45%), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон препарата Аторвастатин Пфайзер находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любые часы независимо от приема пищи. Начальная и поддерживающие дозы препарата Аторвастатин Пфайзер следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы препарата Аторвастатин Пфайзер следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте от 10 до 17 лет)

Рекомендуемая начальная доза препарата Аторвастатин Пфайзер составляет 10 мг/сутки, обычный диапазон доз составляет от 10 до 20 мг перорально один раз в сутки. Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендуемой цели лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом в 4 недели или более.

Гомозиготна семейная гиперхолестеринемия

Доза препарата Аторвастатин Пфайзер для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Аторвастатин Пфайзер следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемических методов лечения (например аферез ЛПНП), или если гиполипидемические методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическое терапия

Аторвастатин Пфайзер можно использовать с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует в целом использовать с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек

Заболевания почек не влияют ни на концентрации в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении препарата Аторвастатин Пфайзер; следовательно, коррекции дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек ненужное (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Дозирование для пациентов, которые принимают циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз

Следует избегать лечения препаратом Аторвастатин Пфайзер у пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавір + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревір). Аторвастатин Пфайзер следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, принимающих лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. У пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол или у пациентов с ВИЧ, которые принимают в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавір или фосампренавір + ритонавир, терапевтическую дозу препарата Аторвастатин Пфайзер следует ограничить дозой в 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата Аторвастатин Пфайзер. У пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревір, лечение препаратом Аторвастатин Пфайзер следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата Аторвастатин Пфайзер (см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Безопасность и эффективность применения препарата Аторвастатин Пфайзер установлены для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к диете для снижения общего холестерина, уровня ЛПНП и уровня аполипопротеина B, когда после адекватной попытки диетотерапии отмечаются:

  • холестерин ЛПНП ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или
  • холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и

— в семейном анамнезе имеет место семейная холестеринемія или ранние сердечно-сосудистые заболевания у родственников первой или второй степени или

— присутствуют два или более других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Показания для применения

препарата Аторвастатин Пфайзер подтвержденное на основе исследований:

  • Плацебо-контролируемое клиническое исследование продолжительностью 6 месяцев с участием 187 юношей и девушек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет. Пациенты, которые получали лечение препаратом Аторвастатин Пфайзер в дозе 10 мг или 20 мг ежедневно, имели в целом подобный профиль нежелательных реакций к к такому пациентов, которые получали плацебо. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девушек.
  • Трехлетнее открытое неконтролируемое исследование с участием 163 детей в возрасте от 10 до 15 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, для которых подбирали дозу для достижения целевого уровня холестерина ЛПНП

Необходима консультация девушек после начала менструаций относительно контрацепции, если это уместно для пациента.

Долгосрочной эффективности терапии препаратом Аторвастатин Пфайзер, начатой в детстве для уменьшения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлено.

Безопасность и эффективность терапии препаратом Аторвастатин Пфайзер не установлена для детей до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Гомозиготна семейная гиперхолестеринемия

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, до которого было включено 8 детей.

Передозировка.

 

Специфического лечения передозировки препаратом Аторвастатин Пфайзер нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие меры. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного усиления клиренса препарата Аторвастатин Пфайзер с помощью гемодиализа.

Побочные реакции.

В связи с тем, что клинические исследования проводятся в условиях, которые колеблются в широких пределах частоту возникновения нежелательных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований лекарственного препарата, нельзя непосредственно сравнивать с показателями, полученными во время клинических исследований другого препарата, и они могут не отражать показатели частоты, что наблюдается в клинической практике.

В базе данных плацебо-контролируемого клинического исследования препарата Аторвастатин Пфайзер среди 16066 пациентов (8755 получали Аторвастатин Пфайзер и 7311 получали плацебо; возрастной диапазон 10-93 лет, 39% женщин, 91% европеоидной расы, 3% негроидной расы, 2% азиатской расы, 4% другие) с медианой лечения, составляла 53 недели, 9,7% пациентов, получавших Аторвастатин Пфайзер, и 9,5% пациентов, получавших плацебо, прекратили применение препарата из-за нежелательных реакции, независимо от причинной связи с препаратом. Пять наиболее распространенных нежелательных реакций у пациентов, получавших лечение препаратом Аторвастатин Пфайзер, которые приводили к прекращению применения препарата и случались с частотой выше, чем в группе плацебо, были: миалгия (0,7%), диарея (0,5%), тошнота (0,4%), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4%) и печеночных ферментов (0,4%).

У пациентов, получавших лечение препаратом Аторвастатин Пфайзер в плацебо-контролируемых исследованиях (n=8755), чаще всего наблюдались следующие нежелательные реакции (частота случаев 2% или больше и выше, чем плацебо), независимо от причинной связи: назофарингит (8,3%), артралгия (6,9%), диарея (6,8%), боль в конечностях (6,0%) и инфекция мочевыводящих путей (5,7%).

В таблице 1 суммируется частота клинических нежелательных реакций, независимо от причинной связи, зарегистрированных у 2% пациентов и с частотой, выше, чем в группах плацебо, у пациентов, получавших лечение препаратом Аторвастатин Пфайзер (n=8755), по данным 17 плацебо-контролируемых исследований.

Таблица 4

Клинические нежелательные реакции, которые возникали у 2% пациентов и более, которые получали лечение любой дозой препарата Аторвастатин Пфайзер, и с частотой, выше чем плацебо независимо от причинной связи (% пациентов)

Нежелательная реакция* Любая доза N=8755 10 мг N=3908 20 мг N=188 40 мг N=604 80 мг N=4055 Плацебо N=7311
Назофарингит 8,3 12,9 5,3 7 4,2 8,2
Артралгия 6,9 8,9 11,7 10,6 4,3 6,5
Диарея 6,8 7,3 6,4 14,1 5,2 6,3
Боль в конечностях 6 8,5 3,7 9,3 3,1 5,9
Инфекция мочевыводящих путей 5,7 6,9 6,4 8 4,1 5,6
Диспепсия 4,7 5,9 3,2 6 3,3 4,3
Тошнота 4 3,7 3,7 7,1 3,8 3,5
Мышечно-скелетная боль 3,8 5,2 3,2 5,1 2,3 3,6
Мышечные спазмы 3,6 4,6 4,8 5,1 2,4 3
Миалгия 3,5 3,6 5,9 8,4 2,7 3,1
Бессонница 3 2,8 1,1 5,3 2,8 2,9
Фаринголарингеальная боль 2,3 3,9 1,6 2,8 0,7 2,1
* Нежелательная реакция > 2% в любой дозе более чем плацебо
                 

До других нежелательных реакций, о которых сообщалось во время плацебо-контролируемых исследований, относятся:

общие нарушения: ощущение недомогание, пирексия;

со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз;

со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, опухание суставов, тендинопатія (иногда осложнена разрывом сухожилия);

со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокиназы, гипергликемия;

со стороны нервной системы: кошмарные сновидения;

со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение;

со стороны кожи и ее придатков: крапивница;

со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения;

со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах;

со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурія;

со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом: часто (> 1/100, 1/1000, 1/10000,

Нарушение функции нервной системы: часто: головная боль; нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редкие: периферические нейропатии.

Нарушения функции желудочно-кишечного тракта: часто: запор; нечасто: панкреатит, рвота.

Нарушение функции скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто: боль в суставах, боль в спине; редкие: миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Общие нарушения: нечасто: астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Нарушения метаболизма и питания: нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Нарушение функции печени и желчного пузыря: очень редкие: печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и соединительной ткани: кожные высыпания, зуд, алопеция; редкие: ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Расстройства дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые: боль в горле и гортани.

Расстройства системы крови и лимфатической системы: редкие: тромбоцитопения.

Расстройства иммунной системы: часто: аллергические реакции; очень редкие: анафилаксия.

Расстройства органов зрения: нечасто: нечеткость зрения.

Изменения результатов лабораторных анализов: часто: отклонение результатов функциональных проб печени, повышение активности креатинфосфокиназы крови; нечасто: положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ КоА-редуктазы, у пациентов, которые принимали аторвастатин, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) наблюдали у 0,8% пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов.

У 2,5% пациентов, которые принимали аторвастатин, наблюдали рост активности креатин-киназы сыворотки крови, что более чем в 3 раза превышала верхнюю границу нормы. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. У 0,4% пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровни, превышающие верхнюю границу нормы более чем в 10 раз.

Побочные реакции, возникшие во время клинических исследований: инфекция мочевыводящего тракта, сахарный диабет, инсульт.

В исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), которое включало 10305 участников (возрастной диапазон 40-80 лет, 19% женщин; 94,6% представителей европеоидной расы, 2,6% представителей негроидной расы, 1,5% южно-азиатского происхождения и 1,3% смешанного происхождения/других), которые получали лечение Аторвастатин Пфайзер в дозе 10 мг ежедневно (n=5 168) или плацебо (n=5 137), профиль безопасности и переносимости препарата группы пациентов, которые получали Аторвастатин Пфайзер, был сравним с таковым в группе плацебо в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 3,3 года.

В исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), которое включало 2838 пациентов (в возрастном диапазоне 39-77 лет, 32% женщин; 94,3% представителей европеоидной расы, 2,4% южно-азиатского происхождения, 2,3% афро-карибского происхождения и 1% других) с сахарным диабетом II типа, которые получали лечение препаратом Аторвастатин Пфайзер в дозе 10 мг в сутки (n=1 428) или плацебо (n=1 410), не наблюдалось никакой разницы в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 3,9 года. Никакие случаи рабдомиолиза не сообщалось.

В исследовании TNT (Treating to New Targets Study/Исследования), которое включало 10001 пациента (возрастной диапазон 29-78 лет, 19% женщин; 94,1% представителей европеоидной расы, 2,9% представителей негроидной расы, 1,0% представителей монголоидной расы и 2,0% других) с клинически выраженной ишемической болезнью сердца, получавших Аторвастатин Пфайзер в дозе 10 мг в сутки (n=5006) или Аторвастатин Пфайзер в дозе 80 мг в сутки (n=4995), наблюдались более серьезные нежелательные реакции и случаи прекращения применения препарата через нежелательные реакции в группе пациентов, которые получали высокие дозы аторвастатина (92, 1,8%; 497, 9,9% соответственно) по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы препарата (69, 1,4%; 404, 8,1% соответственно) в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,9 года. Устойчивые повышение уровня трансаминаз (в 3 раза или более выше верхней границы нормы диапазона, дважды в течение 4-10 дней) наблюдались у 62 (1,3%) лиц, получавших аторвастатин в дозе 80 мг и у 9 (0,2%) человек, которые получали аторвастатин в дозе 10 мг. Повышение CK (в 10 раз или более выше верхней границы нормального диапазона) были в целом низкими, но были выше в группе пациентов, которые получали высокие дозы аторвастатина (13, 0,3%), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы аторвастатина (6, 0,1%).

В исследовании IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), которое включало 8888 пациентов (в возрастном диапазоне 26-80 лет, 19% женщин; 99,3% представителей европеоидной расы, 0,4% представителей монголоидной расы, 0,3% представителей негроидной расы и 0,04% других), получавших Аторвастатин Пфайзер в дозе 80 мг/сутки (n=4439) или симвастатин в дозе 20-40 мг в сутки (n=4449), не наблюдалось никакого различия в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,8 года.

В исследовании SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) которое включало 4731 пациента (возрастной диапазон 21-92 лет, 40% женщин; 93,3% представителей европеоидной расы, 3,0% представителей негроидной расы, 0,6% представителей монголоидной расы и 3,1% других) без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки (TIA) в течение предыдущих 6 месяцев, получавших Аторвастатин Пфайзер в дозе 80 мг (n=2365) или плацебо (n=2366) в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,9 года, наблюдалась более высокая частота случаев устойчивого повышения уровня печеночных трансаминаз (в 3 раза или более выше верхней границы нормы диапазона дважды в течение 4-10 дней) в группе пациентов, которые получали аторвастатин (0,9%), по сравнению с группой плацебо (0,1%). Случаи повышения уровня креатинкиназы (в 10 раз выше верхней границы нормы) были редкими, но наблюдались чаще в группе пациентов, которые получали аторвастатин (0,1%), чем в группе плацебо (0,0%). Сахарный диабет был зарегистрирован в качестве нежелательной реакции у 144 пациентов (6,1%) в группе, которая получала аторвастатин, и у 89 пациентов (3,8%) в группе плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

При post-hoc анализе продемонстрировано, что Аторвастатин Пфайзер в дозе 80 мг снижал частоту ишемического инсульта (218/2365, 9,2% против 274/2366, 11,6%) и повышал частоту случаев геморрагического инсульта (55/2365, 2,3% против 33/2366, 1,4%) по сравнению с плацебо. Частота случаев летального геморрагического инсульта была сходной между группами (17 случаев в группе препарата Аторвастатин Пфайзер сравнению с 18 случаями в группе плацебо). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, которые получали аторвастатин (38 случаев нелетального геморрагического инсульта) в сравнении с группой плацебо (16 случаев нелетального геморрагического инсульта). Оказалось, что пациенты, которые вступили в исследования с геморрагическим инсультом в анамнезе, получили повышенный риск геморрагического инсульта (7 (16%) Аторвастатин Пфайзер против 2 (4%) плацебо).

Значимых различий между группами лечения в отношении летальности пациентов из всех причин не наблюдалось: 216 (9,1%) в группе, получавшей Аторвастатин Пфайзер в дозе 80 мг/сут против 211 (8,9%) в группе плацебо. Часть пациентов, которые умерли из-за сердечно-сосудистую патологию, была численно меньше в группе пациентов, получавших Аторвастатин Пфайзер в дозе 80 мг (3,3%), чем в группе плацебо (4,1%). Часть пациентов, которые умерли не из-за сердечно-сосудистую патологию, была численно больше в группе пациентов, получавших Аторвастатин Пфайзер в дозе 80 мг (5,0%), чем в группе плацебо (4,0%).

Побочные реакции во время клинических исследований применение препарата Аторвастатин Пфайзер в детей

Во время 26-недельного контролируемого исследования у парней и у девушек после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте 10-17 лет) (n=140, 31% — женского пола; 92% — представители европеоидной расы, 1,6% — представители негроидной расы, 1,6% — представители монголоидной расы и 4,8% — представители других этнических групп) профиль безопасности и переносимости препарата Аторвастатин Пфайзер в дозе от 10 мг до 20 мг в сутки в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня холестерина ЛПНП и уровня аполипопротеина B был в целом подобен профиля плацебо.

Опыт постреєстраційного применения препарата.

В течение постреєстраційного применение препарата Аторвастатин Пфайзер были выявлены следующие нежелательные реакции. Поскольку эти реакции сообщается на добровольной основе от популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательных реакций, связанных с лечением препаратом Аторвастатин Пфайзер, зарегистрированных после выхода препарата на рынок, независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся реакции: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания (в том числе экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальна печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальная болезнь легких.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизуючої миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»).

Поступали редкие постреєстраційні сообщение о когнитивные расстройства (например потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. Отчеты в целом не относились к категории серьезных нежелательных реакций и эти проявления были обратимыми после прекращения приема статинов, с разным временем до начала проявления симптома (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновение симптома (медиана длительности составила 3 недели).

Во время применения некоторых статинов были описаны такие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время долгосрочного лечения.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеуказанные побочные реакции.

Нарушения функции кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Нарушение функции иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок).

Нарушения метаболизма и питания: увеличение массы тела.

Нарушение функции нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Расстройства желудочно-кишечного тракта: боль в животе.

Нарушение функции органов слуха и лабиринта: шум в ушах.

Кожа и подкожная ткань: крапивница.

Нарушение функции скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, усталость.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности аланин-аминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы крови.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

 

Специальные условия хранения не требуются. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

по рецепту.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ, Германия/Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Germany.

Местонахождение.

 

Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия/Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.