ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения препарата

Состав

действующее вещество: клопидогрель;

1 таблетка содержит клопидогрель в виде клопидогреля бисульфата в пересчете на 100% клопидогрель — 75 мг;

вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, масло касторовое гидрированное;

пленочная оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, титана диоксид (Е171), триацетин, кармин (Е120).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические средства. Код АТС В01А С04.

Клинические характеристики

Показания

Профилактика проявлений атеротромбоза:

  • у больных, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения — через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения — через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или у которых диагностировано заболевание периферических артерий;
  • у больных с острым коронарным синдромом:
  • с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
  • с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у больных, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботичних и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий.

Клопидогрель показан в комбинации с ацетилсалициловой кислотой взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, у которых существует как минимум один фактор риска возникновения сосудистых событий, противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК), низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботичних и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам препарата;
  • тяжелая печеночная недостаточность;
  • острые кровотечения (в том числе внутричерепные кровоизлияния) и заболевания, которые способствуют их развитию (например, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, неспецифический язвенный колит).

Способ применения и дозы

Взрослые и пациенты пожилого возраста. Препарат назначают по 1 таблетке (75 мг) 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелем начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжают дозой 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу АСК 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения.

У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрель назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение пациентов в возрасте от 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать по крайней мере 4 недели. Польза от применения комбинации клопидогреля с АСК более 4 нед при этом заболевании не изучалась.

Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрель применяют в разовой суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начинать применение АСК (в дозе 75-100 мг в сутки) и продолжать его.

В случае пропуска дозы:

  • если с момента, когда нужно было принимать очередную дозу, прошло менее 12 часов пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в обычное время;
  • если прошло более 12 часов, пациент должен принимать следующую дозу в обычное время и не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы.

Фармакогенетика. Распространенность аллелей CYP2C19, которые вызывают промежуточную и пониженную метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности. Оптимальный режим дозирования у лиц с ослабленным метаболизмом CYP2C19 пока не установлен.

Дети. Безопасность и эффективность применения клопидогреля детям не установлены, поэтому препарат не следует применять детям.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции

Наиболее распространенной побочной реакцией было кровотечение, которое чаще всего наблюдалась в первый месяц лечения.

Кровь и лимфатическая система

  • тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия;
  • нейтропения, включая тяжелую нейтропению;
  • тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия.

Иммунная система

  • сироваткоподібний синдром, анафилактоидные/анафилактические реакции;
  • перекрестная гиперчувствительность между тієнопіридинів (таких как тіклопідин, прасугрель) (см. раздел «Особенности применения»).

Психические нарушения

  • галлюцинации, спутанность сознания.

Нервная система

  • внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях — с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение;
  • изменение вкусового восприятия.

Патология органов зрения

  • кровотечение в область глаза (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное).

Патология уха и лабиринта

  • вертиго.

Сосудистые расстройства

  • гематома;
  • тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

  • носовое кровотечение;
  • кровотечения из дыхательных путей (кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Желудочно-кишечные расстройства

  • желудочно-кишечные кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия;
  • язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм;
  • ретроперитонеальное кровоизлияние;
  • желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Гепатобилиарная система

  • острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени.

Кожа и подкожная клетчатка

  • подкожное кровоизлияние;
  • сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура);
  • буллезные дерматиты, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай.

Костно-мышечная система, соединительная и костная ткани

  • мышечно-скелетные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Почки и мочевыделительная система

  • гематурия;
  • гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Общее состояние

  • лихорадка.

Лабораторные исследования

  • удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Передозировка

Симптомы: удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями.

Лечение: симптоматическое. Специального антидота нет. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения действие клопидогрела можно устранить трансфузією тромбоцитарной массы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Ввиду отсутствия клинических данных применения клопидогреля в период беременности не рекомендуется назначать препарат беременным женщинам.

Неизвестно, экскретируется ли клопидогрель в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

Дети.

Безопасность и эффективность применения клопидогреля детям не установлены, поэтому препарат не следует применять детям.

Особенности применения

Кровотечение и гематологические расстройства.

Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных действий следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения. Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует с осторожностью применять пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами ацетилсалициловой кислоты (АСК), гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/ІІІа или нестероидных противовоспалительных препаратов, в том числе ингибиторов ЦОГ-2. Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку он может усилить интенсивность кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае планового хирургического вмешательства, если антитромботический эффект временно нежелателен, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачей и стоматологов о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрель удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).

Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, что им необходимо сообщать врачу о каждом случае необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП).

Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и мікроангіопатичною гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, дисфункцией почек или лихорадкой. ТТП является потенциально летальным состоянием, которое требует немедленного лечения, в частности плазмоферезом.

Недавно перенесенный ишемический инсульт.

Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначать клопидогрель в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

Цитохром Р450 2 С19 (CYP2C19). Фармакогенетика.

У пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме крови и менее выраженный антитромбоцитарный эффект, кроме того, у них значительно чаще возникают сердечно-сосудистые осложнения после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальным функционированием CYP2C19.

Поскольку клопидогрель метаболизируется до образования своего активного метаболита частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Так как клиническое значение этого взаимодействия не определено, следует избегать одновременного применения препаратов, которые подавляют активность CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Аллергические перекрестные взаимодействия. Пациентов следует проверить на предмет наличия в анамнезе гиперчувствительности к другим тієнопіридинів (таких как тіклопідин, прасугрель), поскольку поступали сообщения о перекрестную аллергию между тієнопіридинів (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушение функции почек.

Терапевтический опыт применения клопидогреля пациентам с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат назначают с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени.

Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен. Поэтому таким больным клопидогрель следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять данный препарат.

Препарат содержит масло касторовое гидрогенизированное, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.

Если пациент забыл принять дозу препарата и прошло менее 12 часов после планового приема, то препарат необходимо принять как можно быстрее, после чего следующую дозу следует принять вовремя. Если прошло более 12 часов, следует пропустить прием забытой дозы и принять вовремя следующую дозу препарата. Недопустимо принимать двойную дозу препарата.

Во время лечения препаратом не следует употреблять алкоголь из-за повышения риска желудочно-кишечного кровотечения.

Особые предостережения относительно удаления остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Препарат не влияет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами, в том числе с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa: клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском кровотечения из-за травмы, операции или других патологических состояний, при которых одновременно применяют ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.

Ацетилсалициловая кислота (АСК): ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторной действия клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК дважды в сутки в течение одного дня не вызывало значительного увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогреля. Поскольку возможно повышение риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Однако есть опыт применения клопидогреля и АСК вместе в течение периода до одного года.

Гепарин: в исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, применение клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменяло влияние гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препартів требует осторожности.

Тромболитические средства: безопасность одновременного применения клопидогрела, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитических средств и гепарина оценивалась при участии пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота появления клинически значимого кровотечения была сходной с частотой появления, что наблюдалась при одновременном приеме тромболитических средств и гепарина с АСК.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): в исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований относительно взаимодействия препарата с другими НПВП до сих пор не выяснено, возрастает ли риск желудочно-кишечного кровотечения при применении клопидогреля с другими НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем.

Одновременное применение других препаратов: поскольку клопидогрель метаболизируется до образования своего активного метаболита частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не определено, поэтому следует избегать одновременного применения препаратов, которые подавляют активность CYP2C19.

К препаратам, которые подавляют активность CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП): эффективность антитромботической действия клопидогрела может снижаться почти наполовину при комбинации с ИПП. Хотя степень угнетения активности CYP2C19 под действием различных препаратов, относящихся к классу ИПП, не является одинаковым, исследования указывают на существование взаимодействия практически со всеми представителями этого класса. При этом расхождение приема во времени не влияет на снижение эффективности клопидогреля. Поэтому следует избегать одновременного применения ИПП, за исключением случаев, когда это является абсолютно необходимым.

Доказательств того, что другие препараты, которые уменьшают продукцию кислоты в желудке, например Н2-блокаторы (кроме циметидина, который подавляет активность CYP2C19) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля, нет.

Комбинация с другими лекарственными средствами: был проведен ряд исследований с клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что при применении клопидогреля с:

  • атенололом, нифедипином или с обоими препаратами не было выявлено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия;
  • фенобарбиталом и эстрогенами не обнаружено значительного влияния на фармакодинамику клопидогрела;
  • дигоксином или теофиллином: фармакокинетические показатели не изменялись;
  • антацидными средствами: влияния на уровень абсорбции клопидогрела не выявлено;
  • фенитоином и толбутамидом: карбоксильные метаболиты клопидогреля могут подавлять активность цитохрома Р450 2С9, что может потенциально повышать уровни в плазме крови таких лекарственных средств, как фенитоин, толбутамид и НПВП, которые метаболизируются Р450 2С9. Но несмотря на это, фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем;
  • диуретиками, β-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами кальция, препаратами, снижающими уровень холестерина, коронарными вазодилататорами, антидиабетическими препаратами (включая инсулин), противоэпилептическими средствами, гормонозаместительной терапии и антагонисты GPIIb/IIIa: в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых побочных эффектов.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Клопидогрель селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецепторами на поверхности тромбоцитов, блокирует активацию тромбоцитов и таким образом подавляет их агрегацию. Угнетает также агрегацию тромбоцитов, которая вызывается другими агонистами. Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 часа после перорального приема разовой дозы препарата. При повторном применении эффект усиливается, а стабильное состояние достигается через 3-7 дней лечения (средний уровень торможения агрегации составляет 40-60%). Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 7 дней после прекращения применения препарата соответственно восстановления тромбоцитов.

Фармакокинетика.

После перорального приема препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Концентрация его в плазме крови незначительна и через 2 часа после применения не определяется (менее 0,025 мкг/л). Быстро біотрансформуєтся в печени. Его основной метаболит (85% циркулирующей в плазме соединения) является неактивным. Активный тіольний метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов. В плазме крови он не обнаруживается. Клопидогрель и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы.

После перорального приема около 50% принятой дозы выделяется с мочой и 46% с калом в течение 120 часов после применения. Период полувыведения основного метаболита составляет 8 часов.

Концентрация основного метаболита в плазме у пациентов пожилого возраста (75 лет и старше) значительно выше, однако более высокие концентрации в плазме крови не сопровождаются изменениями в агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 1 блистеру в пачке; по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод».

Местонахождение

Украина, 03134, г. Киев, вул. Мира, 17.