ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства

Утверждено МОЗ Украины от 2015-05-21 г. № 297. Г.п. № RU/0452/02/01, UA/0452/02/02, UA/0452/02/03

Состав

действующее вещество: ламотриджин;

1 таблетка содержит ламотриджина 25 мг, или 50 мг, или 100 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия крахмалгликолят (тип А), железа оксид желтый (Е 172), магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: бледно-желтовато-коричневого цвета многогранна супереліптична таблетка с гладкой поверхностью, с маркировкой GSEC7 с одной стороны и 25 с другой (для 25 мг таблетки), с маркировкой GSEE1 с одной стороны и 50 с другой (для 50 мг таблетки), с маркировкой GSEE5 с одной стороны и 100 — с другой (для 100 мг таблетки).

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические средства. Ламотриджин.

Код АТХ

N03A X09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Ламотриджин — это противосудорожный препарат, механизм действия которого связан с блокированием потенціалзалежних натриевых каналов пресинаптических мембран нейронов в фазе медленной инактивации и угнетением избыточного высвобождения глутамата (аминокислоты, которая играет значительную роль в развитии эпилептического приступа).

Фармакокинетика.

После перорального приема препарат быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2,5 часа.

Ламотриджин активно метаболизируется, главным метаболитом является N-глюкоронід. В среднем период полувыведения у взрослых составляет 29 часов. Ламіктал имеет линейный фармакологический профиль. Выводится, главным образом, в виде метаболитов и частично в неизмененном виде, преимущественно с мочой. У детей период полувыведения меньше, чем у взрослых.

Специальные группы пациентов.

Дети.

Клиренс в зависимости от массы тела у детей выше, чем у взрослых, с самыми высокими показателями у детей в возрасте до 5 лет. Период полувыведения ламотрижину у детей обычно короче, чем у взрослых, со средним значением примерно 7 часов, при одновременном применении с такими индукторами энзимов как карбамазепин и фенитоин, и повышением среднего значения к периоду от 45 до 50 часов при одновременном применении исключительно с вальпроатом.

Пациенты пожилого возраста.

Результаты фармакокинетического анализа в группах пациентов, который включал в себя как пациентов пожилого возраста, так и молодых пациентов с эпилепсией, которые принимали участие в одном исследовании, обнаружили, что клиренс ламотриджина не изменился до клинически значимого показателя. После однократных доз явный клиренс уменьшился на 12% с 35 мл/мин/кг в возрасте 20 лет до 31 мл/мин/кг в возрасте 70 лет. Снижение после 48 недель лечения составило 10% от 41 до 37 мл/мин между молодой и пожилой группами. К тому же фармакокинетика ламотриджина была изучена у 12 здоровых пациентов пожилого возраста, которым была назначена однократная доза 150 мг. Среднее значение клиренса у пациентов пожилого возраста (0,39 мл/мин/кг) находится между средним значением клиренса (от 0,31 до 0,65 мл/мин/кг), полученного в 9 исследованиях, проведенных среди взрослых пациентов нелітнього возраста после получения ими единовременной дозы от 30 до 450 мг.

Пациенты с нарушением функций почек.

12 добровольцам с хроническими нарушениями функций почек, а также 6 пациентам, проходящим гемодиализ, была предоставлена единая доза в 100 мг ламотриджина. Средние значения CL/F составили 0,42 мл/мин/кг (хронические нарушения функций почек), 0,33 мл/мин/кг (период между гемодиализа) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения из плазмы крови составлял 42,9 часа (хронические нарушения функций почек), 57,4 часов (период между гемодиализом) и 13,0 часов (во время гемодиализа), по сравнению с 26,2 часами у здоровых добровольцев. В среднем примерно 20% (от 5,6 до 35,1) от присутствующей в теле количества ламотриджина знижувалось течение четырехчасовой сессии гемодиализа. Для данной группы пациентов определение начальной дозы Ламікталу должна базироваться на режиме приема противоэпилептических препаратов пациентом; снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительной функциональной почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функций печени.

Фармакокінетичне исследования однократной дозы проводилось с участием 24 пациентов с разной степенью нарушения функций печени и 12 здоровых пациентов в контрольной группе. Среднее значение явного клиренса ламотриджина составляло 0,31, 0,24 и 0,10 мл/мин/кг у пациентов со степенью А, В и С (по классификации Чайлд-Пью) нарушения функции печени соответственно по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровых пациентов из контрольной группы. Обычно начальная, повышенная и поддерживающая дозы должны быть уменьшены приблизительно на 50% у пациентов с умеренной степенью нарушения функции печени (по классификации Чайлд-Пью, степень В) и на 75% у пациентов с тяжелой степенью (по классификации Чайлд-Пью, степень С) нарушение функций печени. Повышенное и поддерживающую дозы необходимо корректировать в зависимости от реакции на лечение.

Клинические характеристики

Показания

Эпилепсия.

Взрослые и дети старше 12 лет: монотерапия и дополнительная терапия эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические припадки, а также припадки, связанные с синдромом Леннокса-Гасто.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет: дополнительная терапия эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические припадки, а также припадки, связанные с синдромом Леннокса-Гасто.

После достижения контроля приступов прием вспомогательных препаратов можно прекратить и продолжить монотерапию Ламікталом.

Монотерапия типичных абсансов.

Биполярные расстройства (взрослые).

Для предотвращения фазам эмоциональных нарушений у больных биполярное расстройство, преимущественно предупреждая депрессивные эпизоды.

Противопоказания

Ламіктал противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к ламотриджина или к любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Было установлено, что уридиндифосфоглюкуронілтрансфераза — это фермент, который отвечает за метаболизм ламотриджина. Нет доказательств того, что ламотриджин может вызывать клинически значимую стимуляцию или угнетение окислительных ферментов печени, участвующих в метаболизме лекарств, и маловероятно, что может возникнуть взаимодействие между ламотриджином и препаратами, которые метаболизируются цитохромными Р450 ферментами. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, но этот эффект умеренный и не имеет значительных клинических последствий.

Таблица 1.

Влияние других лекарств на стимулируют ламотриджина

Лекарства, которые значительно угнетают стимулируют ламотриджина Лекарства, которые значительно индуцируют стимулируют ламотриджина Лекарства, которые не подавляют и не индуцируют стимулируют ламотриджина
Вальпроат Карбамазепин

Фенитоин

Примидон

Фенобарбитал

Рифампицин

Лопинавир/ритонавир

Атазановір/ритонавир*

Комбинация «этинилэстрадиол/левоноргестрель**»

Литий

Бупропион

Оланзапин

Окскарбазепин

Фелбамат

Габапентин

Леветирацетам

Прегабалін

Топирамат

Зонізамід

Арипіпразол

* см. раздел «Способ применения и дозы».

** Другие пероральные контрацептивы и гормонозамісні препараты не изучались, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы» и раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами.

Вальпроат, который тормозит стимулируют ламотриджина, снижает метаболизм ламотриджина и увеличивает средний период полувыведения примерно в 2 раза.

Некоторые противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), которые индуцируют печеночные ферменты, индуцирующие метаболизм глюкуронизации ламотриджина и ускоряют метаболизм ламотриджина.

Есть сообщения о побочных явлениях со стороны центральной нервной системы, включали головокружение, атаксию, диплопію, помутнение зрения и тошноту у пациентов, которые получали карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти явления обычно исчезают при уменьшении дозы карбамазепина. Подобный эффект был обнаружен при исследовании ламотриджина и окскарбазепіну на здоровых взрослых добровольцах, но уменьшение дозы изучено не было.

В исследовании на здоровых взрослых добровольцах, которые применяли дозу ламотриджина 200 мг и дозу окскарбазепіну 1200 мг, было выявлено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин в свою очередь не изменял метаболизм окскарбазепіну.

В исследовании на здоровых добровольцах было обнаружено, что сочетанное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней не имело клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего.

Согласно данным ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, принимающих ламотриджин с или без габапентина, было выявлено, что габапентин не изменяет имеющийся уровень клиренса ламотриджина.

Потенциальная медикаментозная взаимодействие между леветирацином и ламотриджином была изучена путем оценки уровня концентраций обоих препаратов в сыворотке крови во время плацебоконтролируемых клинических исследований. Согласно этих данных вещества не изменяют фармакокинетику друг друга.

Устойчивая концентрация ламотриджина в плазме крови не изменяется при совместном применении с прегабаліном (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабаліном нет.

Топирамат не влияет на плазменную концентрацию ламотриджина. Применение ламотриджина на 15% увеличивает концентрацию топирамата.

По данным исследования, применение зонісаміду (200-400 мг/сут) вместе с ламотриджином (150-500 мг/сут) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не имело существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

Хотя описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, контрольные исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие противоэпилептические препараты из их связей с белками.

Взаимодействие с другими психотропными веществами.

При одновременном приеме 100 мг/сут ламотриджина и 2 г глюконата лития, применялся 2 раза в сутки в течение 6 дней 20 пациентами фармакокинетика лития не изменилась.

Многократные пероральные дозы бупропиона не имели статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина в исследовании на 12 пациентах, лишь привели к слабому повышению уровня глюкуронида ламотриджина.

В исследовании на здоровых взрослых добровольцах 15 мг оланзапіну уменьшали площадь под кривой «концентрція-время» и Cmaxламотриджина в среднем на 24% и 20% соответственно. Такой высокий эффект в клинической практике встречается редко. 200 мг ламотриджина не влияет на фармакокинетику оланзапіну.

Многократные пероральные дозы ламотриджина 400 мг в сутки не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозы 2 мг в исследованиях с участием 14 здоровых взрослых добровольцев. При совместном применении 2 мг рисперидона вместе с ламотриджином у 12 из 14 добровольцев сообщалось о возникновении сонливости по сравнению с 1 на 20 добровольцами при применении только рисперидона. Не выявлено ни одного случая сонливости при применении только ламотриджина.

В клиническом исследовании с участием 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, получавших ламотриджин (≥100 мг/день), дозы арипіпразолу были увеличены с 10 мг/сутки до 30 мг/сут в течение 7 дней и назначались еще на протяжении 7 дней. В целом наблюдалось примерно 10% уменьшение Cmax и AUC ламотриджина. Не ожидается, что эффект таких изменений будет иметь клинические последствия.

Эксперименты in vitro показали, что на формирование первичного метаболита ламотриджина, N-глюкуронида, лишь в минимальной степени может иметь влияние амитриптилин, бупропион, хлоназепам, флюоксетин, галоперидол или лоразепам. По данным изучения метаболизма буфуралолу в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, которые метаболизируются, главным образом, с помощью CYP2D6. Результаты in vitro экспериментов также дают возможность утверждать, что на клиренс ламотриджина вряд ли могут повлиять клозапин, фенелзин, рисперидон, серталін или тразодон.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами.

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина.

В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев, которые применяли таблетку с комбинацией «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг», было отмечено увеличение выведения ламотриджина приблизительно в 2 раза, что в свою очередь повлекло уменьшение площади под кривой «концентрация-время» и Cmaxламотриджина в среднем на 52% и 39% соответственно. Концентація ламотриджина в сыворотке крови постепенно возрастала в течение недельного перерыва, достигая концентрации ближе к концу недельного перерыва в среднем примерно в 2 раза выше, чем при совместном применении препаратов (см. раздел «Способ применения и дозы» и раздел «Особенности применения»).

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов.

По данным исследований, у 16 женщин-добровольцев неизменная доза ламотриджина 300 мг не влияла на фармакокинетику этинилэстрадиола, являющегося частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Наблюдалось постоянное небольшое увеличение выведения левоноргестрелю, что в свою очередь влекло уменьшение площади под кривой «концентрация-время» и Cmaxлевоноргестрелю в среднем на 19% и 12% соответственно. Измерения сывороточного уровня фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона и эстрадиола в течение исследование показало подавление яичниковой гормональной активности у некоторых женщин, хотя измерение уровня прогестерона в сыворотке крови выявили, что нет никаких гормональных симптомов овуляции у одной из 16 женщин. Влияние изменений уровня сывороточных фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и незначительного увеличения выведения левоноргестрелю на активность яичниковой овуляции неизвестный (см. раздел «Особенности применения»). Влияние ламотриджина в суточной дозе более 300 мг не исследовался. Исследования других гормональных контрацептивов также не проводились.

Взаимодействие с другими лекарствами.

В исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев, которые принимали рифампицин, увеличивался уровень выведения и уменьшался период полувыведения ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за стимулируют. У пациентов, которые получают сопутствующую терапию рифампицином, следует применять режим лечения, рекомендованный для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По данным исследований проведенных на здоровых добровольцах, лопинавир/ритонавир приблизительно вдвое снижают плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронизации. Для лечения пациентов, которые уже применяют лопинавир/ритонавир, следует соблюдать режим терапии, рекомендованной при применении ламотриджина и индукторов глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По данным исследований на здоровых добровольцах, применение атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) уменьшало AUC и Cmax ламотриджина в плазме крови (в дозе 100 мг) в среднем на 32% и 6% соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По данным изучения in vitro влияния ламотриджина на органические катионные транспортеры 2 (ОКТ 2) было продемонстрировано, что ламотриджин, но не N(2)-глюкуронид метаболит, является ингибитором ОКТ 2 в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные демонстрируют, что ламотриджин является более мощным ингибитором ОКТ 2, чем циметидин, с ИС50 показателям 53,8 µm и 186 µm соответственно (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с привлечением лабораторных тестов.

Сообщалось о взаимодействии ламотриджина с тестами, которые применяются для быстрого определения некоторых лекарственных средств в моче, результатом чего могут стать ложно-положительные показатели, особенно при определении фенциклидину. Для подтверждения положительных результатов необходимо применить альтернативный более специфический химический метод.

Особенности применения

Специальные предостережения.

Кожные высыпания.

В течение первых 8 недель от начала лечения ламотриджином может возникать побочное действие со стороны кожи в виде высыпаний. В большинстве случаев высыпания есть умеренные и проходят без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, требующих госпитализации и прекращения лечения Ламікталом. К ним относились случаи высыпаний, потенциально угрожающих жизни, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (см. раздел «Побочные реакции»).

У взрослых, которые принимали участие в исследованиях с применением современных рекомендаций по дозировке Ламікталу, частота тяжелых кожных высыпаний составляет примерно 1 на 500 больных эпилепсией. Примерно у половины этих случаев диагностировался синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000).

Частота тяжелых кожных высыпаний у больных биполярные расстройства составляет 1 на 1000.

У детей риск возникновения серьезных кожных высыпаний выше, чем у взрослых.

По данным исследований, частота случаев высыпаний, которые приводили к госпитализации, у детей варьирует от 1 на 300 до 1 на 100 больных.

У детей первые признаки кожных высыпаний могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачам следует уделить внимание возможности развития побочной реакции на препарат у детей, у которых возникают высыпания и лихорадка в течение первых 8 недель терапии.

Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы увеличения доз при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»), а также с сопутствующим применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

С осторожностью следует применять ламотриджин для лечения больных, которые имели аллергию или сыпь при применении других противоэпилептических препаратов в анамнезе, поскольку частота появления умеренных высыпаний после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в 3 раза выше, чем в группе без такого анамнеза.

При появлении высыпаний на коже следует немедленно осмотреть пациента (как взрослого, так и ребенка) и прекратить прием Ламікталу, если нет доказательств, что кожные высыпания не связаны с приемом препарата. Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, если оно было прекращено из-за появления высыпаний вследствие предыдущего лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса относительно повторного назначения препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.

Также сообщалось, что кожные высыпания являются частью синдрома гиперчувствительности, который сопровождается различными системными симптомами, включающими лихорадку, лімфоденопатію, отек лица, изменения крови и нарушение функции печени и асептический менингит (см. раздел «Побочные реакции). Синдром может иметь различные степени тяжести и изредка может приводить к диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лімфоденопатія) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и, при отсутствии других причин, прекратить прием Ламікталу.

В большинстве случаев после отмены препарата асептический менингит имеет обратное развитие, но в некоторых случаях может возвращаться при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина влечет за собой быстрое возвращение симптомов, что часто имеют тяжкіший характер. Пациентам, которым ламотриджин был отменен в связи с появлением асептического менингита при предыдущем его назначении, назначать ламотриджин повторно нельзя.

Суицидальный риск.

У больных эпилепсией могут возникать симптомы депрессии и/или биполярного расстройства и существуют свидетельства, что больные на эпилепсию и биполярное расстройство имеют повышенный суицидальный риск.

От 25% до 50% пациентов с биполярными расстройствами имеют минимум одну суицидальную попытку и они могут испытывать ухудшение симптомов депрессии и/или появление суицидальных намерений и поведения (суїцидальність), независимо от того, применяли они препараты для лечения биполярного расстройства, в частности Ламіктал, или нет.

При лечении больных с различными показаниями, включая эпилепсию, противоэпилептическими препаратами сообщалось о суицидальных намерениях и поведении. По данным мета-анализа рандомизированных плацебо контролируемых клинических исследований с применением противоэпилептических препаратов, включая ламотриджин, было продемонстрировано незначительное повышение риска суицидальных намерений и поведения. Механизм этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможности увеличения этого риска применения ламотриджина. Поэтому больных необходимо тщательно контролировать на наличие признаков суицидальных намерений и поведения. В случае появления таких признаков больные и те, кто ухаживают за ними, должны обратиться за медицинской помощью.

Клиническое ухудшение при биполярном расстройстве.

За пациентами, которые лечатся Ламікталом по поводу биполярного расстройства, необходимо внимательно наблюдать при клиническом ухудшении (включающее появление новых симптомов) и суицидальности, особенно в начале курса лечения или при изменении дозировки. У некоторых пациентов, тех, кто имеет в анамнезе суицидальное поведение или мысли, у молодежи и у пациентов, которые демонстрировали в значительной степени суицидальные намерения до начала лечения, может быть больший риск появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, что будет требовать внимательного наблюдения во время лечения.

Пациентов (и лиц, ухаживающих за пациентами) следует предупреждать о необходимости наблюдения за любым ухудшением их состояния (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/поведения или склонностью к самоповреждению для того, чтобы немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении этих симптомов.

При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в терапевтический режим, включающий возможном прекращении лечения у пациентов с проявлениями клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и/или появление суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы являются тяжелыми, возникают внезапно и не являются частью уже существующих симптомов.

Гормональные контрацептивы.

Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина.

Были получены данные, что комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг» увеличивает выведение ламотриджина приблизительно в 2 раза, что в свою очередь уменьшает уровень ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для получения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев надо будет увеличить (путем титрації) поддерживающую дозу ламотриджина (в 2 раза). У женщин, которые еще не применяют препараты-индукторы глюкуронизации ламотриджина и уже применяют гормональные контрацептивы (с недельным перерывом между курсами), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва. Это повышение будет большим, если дозу ламотриджина увеличить за день до или в течение недельного перерыва (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поэтому женщинам, которые начинают принимать пероральные контрацептивы или заканчивающие курс применения пероральных контрацептивов, должны постоянно находиться под наблюдением врача и в большинстве случаев им нужна будет коррекция дозы ламотриджина.

Другие пероральные контрацептивы и гормонозамісні препараты не были изучены, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина.

Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов.

По результатам клинического исследования по изучению взаимодействия, в котором принимали участие 16 здоровых добровольцев, было выявлено незначительное увеличение выведения левоноргестрелю и изменения уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови в случае, когда ламотриджин применяли вместе с гормональными контрацептивами (комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг /левоноргестрель 150 мкг»). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестный. Но нельзя исключать возможности, что у некоторых пациентов, которые одновременно применяют ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациентам следует своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например о появлении внезапного кровотечения.

Влияние ламотриджина на субстраты органических катионных транспортеров 2 (2 ОКТ.)

Ламотриджин является ингибитором почечной тубулярной секреции через белки органических катионных транспортеров. Это может вызывать увеличение плазменного уровня некоторых препаратов, которые экскретируются, главным образом, вышеприведенным путем. Поэтому применение Ламікталу с субстратами ОКТ 2, имеющими узкий терапевтический индекс, например, с дофетилідом не рекомендуется.

Дигідрофолатредуктаза.

Ламіктал является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении возможно его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении Ламікталу не происходило каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке крови и эритроцитах на протяжении 1 года и концентрации фолатов в эритроцитах на протяжении 5 лет.

Нарушение фінкцій почек.

В исследованиях однократной дозы у пациентов с терминальными стадиями нарушения функций почек концентрации ламотриджина в плазме крови существенно не изменялись. Однако возможна аккумуляция глюкуронідного метаболита. Поэтому при лечении пациентов с нарушением функции почек необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты, которые применяют другие препараты, содержащие ламотриджин.

Ламіктал не назначают пациентам, которые уже лечатся любым другим препаратом, что содержит ламотриджин без консультации врача.

Эпилепсия.

Внезапное прекращение приема Ламікталу, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приема препарата (как, например, при появлении высыпаний), дозу Ламікталу следует уменьшать постепенно, не менее 2 недель.

По данным литературы, тяжелые эпилептические приступы могут вызывать рабдомиолиз, поліорганну недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения Ламікталом.

Может наблюдаться существенное клиническое ухудшение в частоте возникновения приступов вместо улучшения состояния. У больных, которые имеют более чем 1 тип приступов, улучшение контроля за одним типом приступов следует тщательно взвесить в сравнении с ухудшением контроля за другим типом приступов.

Лечение ламотриджином может обострять миоклонические приступы.

Есть данные, что ответ на лечение ламотриджином в комбинации с индукторами ферментов слабее чем на лечение ламотриджином в комбинации с противоэпилептическими средствами, неіндукують ферменты. Причина этого неизвестна.

При лечении детей с типичными малыми эпилептическими припадками эффект достигается не у всех пациентов.

Биполярные расстройства.

Дети и подростки.

Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных намерений и поведения у детей и подростков с большими депрессивными расстройствами и другими психическими расстройствами.

Фертильность.

Применение Ламікталу в репродуктивных исследованиях на животных не нарушало фертильности. Данных о влиянии Ламікталу на фертильность у людей нет.

Тератогенность.

Ламіктал является слабым ингибитором дигідрофолат-редуктазы. Теоретически существует риск врожденных пороков плода человека, если женщина в период беременности лечится ингибиторами фолатов. Однако репродуктивные токсикологические исследования Ламікталу на животных в дозах, превышающих терапевтические дозы для людей, не выявили тератогенного эффекта.

Препарат содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Риск, связанный с применением противоэпилептических препаратов в целом.

Женщинам детородного возраста следует обратиться за советом к врачу. Во время планирования беременности необходимость лечения противоэпилептическими средствами следует пересмотреть. Женщинам, больным эпилепсией, которые уже лечатся, следует избегать внезапного прерывания противоэпилептической терапии, поскольку это может вызвать обострение приступов и иметь тяжелые последствия как для женщины так и для ребенка.

Риск возникновения врожденных аномалий у детей матерей, лечившихся противоэпилептическими лекарственными средствами, выше по сравнению с таковым в общей популяции примерно на 3%. Наиболее распространенными дефектами, о которых были сообщения, составляли расщелина губы (заячья губа), пороки развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Риск возникновения врожденных пороков выше при комбинированной протиепілептичній терапии по сравнению с монотерапией, поэтому следует где это возможно использовать монотерапию.

Риск, связанный с применением ламотриджина.

Беременность.

Были получены постмаркетинговые данные исследования, в котором принимали участие более 8400 женщин, получавших монотерапию ламотриджином в i триместре беременности. В целом по этим данным не было приведено показаний весомого увеличения риска возникновения основных врожденных пороков развития. С другой стороны, имеются весьма ограниченные данные относительно умеренного повышения риска расщелин во рту, завершено случай-контролируемое исследование не показало повышенного риска расщелин во рту по сравнению с другими основными врожденными пороками развития после экспозиции ламотриджином.

В случае необходимости терапии Ламікталом в период беременности следует применять наименьшие возможные терапевтические дозы.

Ламотриджин имеет слабый ингибиторный влияние на дигідрофолатредуктазу и поэтому теоретически может повысить риск нарушения эмбрионального развития путем уменьшения уровня фолиевой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Поэтому следует учесть необходимость приема фолиевой кислоты во время планирования и в ранние сроки беременности.

Уменьшение уровня ламотриджина во время беременности потенциально увеличивало риск потери контроля над приступами. После рождения ребенка уровень ламотриджина может быстро увеличиться с потенциальным риском возникновения дозозависимых побочных реакций. Поэтому уровень ламотриджина в сыворотке крови следует проверять перед, в период беременности и после родов. В случае необходимости дозу ламотриджина следует модифицировать для поддержки концентрации ламотриджина в сыворотке крови на том уровне, что был до беременности, или адаптировать согласно клинического состояния. Дополнительно следует контролировать дозозависимые побочные реакции после рождения ребенка.

Данных о применении ламотриджина при комбинированной терапии недостаточно, чтобы сделать вывод, имеет ли ламотриджин влияние на риск возникновения пороков развития, ассоциированных с другими препаратами.

Ламіктал назначается в период беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Физиологические изменения в период беременности могут влиять на уровень ламотриждину и/или его терапевтический эффект. Были случаи уменьшения уровня ламотриджина в период беременности. Поэтому беременным, которые применяют ламотриджин, следует постоянно находиться под наблюдением врача.

Период кормления грудью.

Сообщалось, что ламотриджин проникает в грудное молоко в вариабельных концентрациях, которые приводят к уровням ламотриджина у младенцев, достигают 50% от соответствующих уровней в матерей. Поэтому у некоторых грудных детей, находившихся на грудном вскармливании, уровень ламотриджина в сыворотке крови мог достигать уровней, при которых был возможен фармакологический эффект.

Поэтому польза от кормления грудью необходимо соизмерять с возможным риском возникновения побочного действия у ребенка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

По данным двух исследований на добровольцах было обнаружено, что эффект ламотриджина, связанный с координацией зрения, движения глаз, управление телом и субъективный седативный эффект не отличаются от такового у плацебо. При применении ламотриджина сообщалось о случаях головокружения и диплопии, поэтому пациентам следует сначала оценить собственную реакцию на лечение ламотриджином, перед тем как сесть за руль автомобиля или работать с другими механизмами. Поскольку существует индивидуальная реакция на антиепілептичні лекарственные средства, пациенту следует проконсультироваться с врачом относительно особенностей управления автомобилем в этих случаях.

Способ применения и дозы

Ламіктал таблетки следует глотать не разжевывая и не разламывая.

Если назначенная доза Ламікталу, например, для применения детям (только эпилепсия) или пациентам с нарушением функций печени не соответствует количеству действующего вещества в целых таблетках, необходимо назначить дозу, которая соответствует меньшему количеству целых таблеток.

Повторное начало лечения.

Когда пациенту, который прекратил лечение, назначают повторное начало лечения, нужно четко установить необходимость увеличения поддерживающей дозы, потому что существует риск возникновения высыпаний через высокую начальную дозу и превышение рекомендованной схемы повышения дозы ламотриджина. Чем больший интервал между временем приема предыдущей дозы, тем больше внимания нужно уделить режиму увеличения дозы до уровня поддерживающей дозы. Когда интервал после прекращения приема ламотриджина превысил в 5 раз время полувыведения, дозу ламотриджина увеличивают к поддерживающей дозы согласно существующей схеме.

Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, если лечение было прекращено в связи с появлением высыпаний вследствие предыдущего лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса относительно повторного назначения препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.

Эпилепсия.

При монотерапии.

Взрослые и дети старше 12 лет (см. таблицу 2).

Начальная доза Ламікталу составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем принимать 50 мг/сут в течение следующих 2 недель, в дальнейшем дозу повышают на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100-200 мг/сут за 1-2 приема. Для некоторых пациентов может потребоваться доза 500 мг/сутки.

Дети в возрасте от 2 до12 лет (см. таблицу 3).

Начальная доза Ламікталу для лечения типичных абсансов составляет 0.3 мг/кг/массы тела/сут за 1-2 приема в сутки в течение 2 недель, затем принимать 0,6 мг/кг/массы тела/сут за 1-2 приема в сутки в течение следующих 2 недель. В дальнейшем дозу повышать на 0,6 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 1-10 мг/кг/сутки за 1-2 приема. Для некоторых пациентов может понадобиться большая доза.

Через риск возникновения высыпаний начальную дозу и темп дальнейшего повышения дозы не следует превышать.

При комбинированной терапии.

Взрослые и дети старше 12 лет (см. таблицу 2).

Для пациентов, которые применяют вальпроат (отдельно или с другими противоэпилептическими препаратами), начальная доза Ламікталу составляет 25 мг через сутки в течение 2 недель, затем — по 25 мг каждые сутки в течение следующих 2 недель. После этого дозу необходимо увеличивать (максимально на 25-50 мг/сут) каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100-200 мг/сут за 1-2 приема.

Для пациентов, принимающих другие противоэпилептические препараты или другие препараты, индукторы глюкуронизации ламотриджина в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия), начальная доза Ламікталу составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем — 100 мг/сут за 2 приема в течение 2 недель. Потом дозу необходимо увеличивать (максимально на 100 мг) каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 200-400 мг/сутки в 2 приема. Для некоторых пациентов может потребоваться доза 700 мг/сутки.

Для пациентов, которые принимают другие препараты, существенно не индуцируют или угнетают стимулируют ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), начальная доза Ламікталу составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем — 50 мг 1 раз в сутки в течение следующих 2 недель. После этого дозу необходимо увеличивать (максимально на 50-100 мг/сут) каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100-200 мг/ сут за 1-2 приема.

Таблица 2.

Рекомендуемая схема лечения эпилепсии для взрослых и детей старше 12 лет.

Режим лечения 1-й и 2-й недели 3-й и 4-й недели Поддерживающая доза
Монотерапия 25 мг/сутки

(1 прием)

50 мг/сутки

(1 прием)

100-200 мг/сутки

(за 1-2 приема) достигается постепенным увеличением дозы до 50-100 мг каждые 1-2 недели

Комбинированная терапия с вальпроатом натрия, несмотря на другие сопутствующие препараты 12,5 мг/сутки

прием по

25 мг через день

25 мг/сутки

(1 прием)

100-200 мг/сутки

(за 1-2 приема) достигается постепенным увеличением дозы на 25-50 мг каждые 1-2 недели

Комбинированная терапия без вальпроата натрия Эту схему лечения следует применять:

с фенитоином,

с карбамазепином,

с фенобарбиталом,

с примидоном

или с другими

индукторами глюкуронизации ламотриджина

50 мг/сутки

(1 прием)

100 мг/сутки

(2 приема)

200-400 мг/сутки

(за 2 приема)

достигается постепенным увеличением дозы на 100 мг каждые

1-2 недели

Эту схему лечения следует применять в отношении других препаратов, которые существенно не индуцируют или угнетают стимулируют ламотриджина 25 мг/сутки

(1 прием)

50 мг/сутки

(1 прием)

100-200 мг/сутки

(за 1-2 приема) достигается постепенным увеличением дозы до

50-100 мг каждые 1-2 недели

Пациентам, которые принимают противоэпилептические препараты, взаимодействие которых с ламотриджином неизвестно, рекомендуется применять такую схему лечения как и для пациентов, которые применяют ламотриджин с вальпроатом.

В связи с риском возникновения высыпаний начальную дозу и темп дальнейшего повышения дозы нельзя превышать.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет (см. таблицу 3).

Детям, которые получают вальпроат натрия в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них, начальная доза Ламікталу составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки за 1 прием в течение 2 недель, затем — 0,3 мг/кг массы тела в сутки за 1 прием в течение следующих 2 недель. Далее дозу необходимо увеличивать (максимально на 0,3 мг/кг массы тела) каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза составляет 1-5 мг/кг массы тела в 1-2 приема (максимальная — 200 мг/сутки).

Для детей, принимающих другие противоэпилептические препараты или другие препараты, индукторы глюкуронизации ламотриджина в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия), начальная доза Ламікталу составляет 0,6 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема в течение 2 недель, затем — 1,2 мг/кг массы тела в сутки в течение следующих 2 недель. Далее дозу необходимо увеличивать (максимально на 1,2 мг/кг массы тела) каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Средняя поддерживающая доза составляет 5-15 мг/кг массы тела в сутки за 2 приема (максимально 400 мг/сут).

Для детей, которые применяют другие препараты, которые существенно не индуцируют или угнетают стимулируют ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), начальная доза Ламікталу составляет 0,3 мг/кг массы тела в сутки в 1-2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем — 0,6 мг/кг массы тела в сутки в 1-2 приема в течение следующих 2 недель. После этого дозу необходимо увеличивать (максимально на 0,6 мг/кг) каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 1-10 мг/кг в сутки за 1-2 приема. Максимальная доза — 200 мг/ сутки.

Для правильного расчета поддерживающей дозы следует контролировать массу тела ребенка.

Таблица 3.

Рекомендуемая схема лечения эпилепсии для детей в возрасте от 2 до 12 лет

(общая суточная доза в мг/кг массы тела в сутки).

Режим лечения 1-й и 2-й недели 3-й и 4-й недели Поддерживающая доза
Монотерапия типичных абсансов 0,3 мг/кг

(1-2 приема)

0,6 мг/кг

(1-2 приема)

1-10 мг/кг

(за 1-2 приема)

достигается постепенным увеличением дозы по

0,6 мг/кг каждые 1-2 нед, максимум — 200 мг/сутки

Комбинированная терапия с вальпроатом натрия, несмотря на другие сопутствующие препараты 0,15 мг/кг*

(1 прием)

0,3 мг/кг

(1 прием)

1-5 мг/кг

(за 1-2 приема)

достигается постепенным увеличением дозы по

0,3 мг/кг каждые 1-2 недели,

максимум — 200 мг/сутки

Комбинированная терапия без вальпроата натрия Эту схему лечения следует применять:

с фенитоином,

с карбамазепином,

с фенобарбиталом,

с примидоном

или с другими

индукторами глюкуронизации ламотриджина

0,6 мг/кг

(2 приема)

1,2 мг/кг

(2 приема)

5-15 мг/кг

(за 2 приема)

достигается постепенным увеличением дозы по

1,2 мг/кг каждые 1-2 недели,

максимум — 400 мг/сутки

Эту схему лечения следует применять в отношении других препаратов, которые существенно не индуцируют или угнетают стимулируют ламотриджина 0,3 мг/кг

(1-2 приема)

0,6 мг/кг

(1-2 приема)

1-10 мг/кг

(в 1-2 приема)

достигается постепенным увеличением дозы по

0,6 мг/кг каждые 1-2 недели,

максимум — 200 мг/сутки

*При необходимости приема рассчитанной дозы от 1 до 2 мг разрешается прием 2 мг Ламікталу через день в течение первых двух недель. Если рассчитанная доза менее 1 мг, принимать Ламіктал не рекомендуется.

Детям, которые применяют противоэпилептические препараты, взаимодействие которых с ламотриджином неизвестно, рекомендуется применять такую же схему лечения, как для пациентов, принимающих ламотриджин с вальпроатом.

Через риск возникновения высыпаний начальную дозу и темп дальнейшего повышения дозы не следует превышать.

Следует иметь в виду, что в случае отсутствия таблеток Ламікталу в дозе 2 мг правильно начать лечение детям с массой тела менее 17 кг невозможно.

Дети в возрасте до 2 лет.

Действие ламотриджина в качестве монотерапии для лечения детей в возрасте до 2 лет или в качестве дополнительной терапии для лечения детей младше 1 месяца не изучалась. Эффективность и безопасность ламотриджина в качестве дополнительной терапии парциальных припадков у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлена. Поэтому препарат не рекомендуется применять в этой возрастной категории.

Общие рекомендации для лечения эпилепсии.

При прекращении применения сопутствующих противоэпилептических препаратов для достижения монотерапии ламотриджином или при дополнительном назначении других противоэпилептических препаратов при лечении ламотриджином следует взвесить эффект, который может возникнуть при этом на фармакокинетику ламотриджина.

Биполярные расстройства.

Взрослые.

Через риск возникновения высыпаний начальную дозу и темп дальнейшего повышения дозы не следует превышать.

Ламіктал рекомендуется применять пациентам с биполярными расстройствами с повышенным риском депрессивных эпизодов в будущем.

Следует придерживаться приведенного ниже переходного режима применения. Этот режим включает повышение дозы ламотриджина до достижения поддерживающей стабилизационной дозы в течение 6 недель (см. таблицу 4), после чего прием других психотропных и/или противоэпилептических препаратов может быть прекращен в случае клинической целесообразности (см. таблицу 5).

Следует рассмотреть необходимость дополнительной терапии с целью предупреждения маниакальных эпизодов, так как эффективность применения Ламікталу при маниакальном синдроме достоверно не установлена.

Таблица 4.

Рекомендованная схема повышения дозы ламотриджина для достижения поддерживающей стабилизационной суточной дозы при лечении взрослых с биполярными расстройствами.

Режим лечения 1-й и 2-й недели 3-й и 4-й недели 5-я неделя Стабилизационная доза*

(6-я неделя)

а) Дополнительная терапия с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например с вальпроатом 12,5 мг

(25 мг

через сутки)

25 мг

(1 раз в сутки)

50 мг

(1 раз в сутки или в 2 приема)

100 мг (1 раз в сутки или в 2 приема)

(максимальная суточная доза 200 мг)

б) Дополнительная терапия с индукторами глюкуронизации ламотриджина у пациентов, которые не применяют ингибиторы, такие как вальпроат.

Эту схему лечения следует применять:

с фенитоином,

с карбамазепином,

с фенобарбиталом,

с примидоном

или с другими

индукторами глюкуронизации ламотриджина

50 мг

(1 раз в сутки)

100 мг

(по

2 приема)

200 мг

(по

2 приема)

300 мг на 6-й неделе, повышая до

400 мг/день в случае необходимости на 7-й неделе (в 2 приема)

в) Монотерапия

ламотриджином или

дополнительная терапия в

пациентов, которые

применяют другие

препараты,

существенно не

подавляют или

индуцируют стимулируют ламотриджина

25 мг

(1 раз в сутки)

50 мг

(1 раз в сутки или в 2 приема)

100 мг

(1 раз в сутки или в 2 приема)

200 мг

(от 100 до 400 мг)

(1 раз в сутки или в 2 приема)

Примечание. Пациентам, которые принимают противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, следует применять схему наращивания дозы, которая рекомендуется для сопутствующего применения вальпроата.

*Стабилизационная доза может быть изменена в зависимости от клинического ответа.

а) Дополнительная терапия с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например с вальпроатом.

Начальной дозой для пациентов, которые применяют как сопутствующую терапию такой ингибитор глюкуронизации, например, как вальпроат, есть 25 мг через день в течение 2 недель, затем 25 мг 1 раз в сутки в последующие 2 недели. Дозу необходимо увеличить до 50 мг в сутки (в 1-2 приема) на 5-й неделе. Обычной дозой для достижения оптимального ответа является 100 мг в сутки (за 1-2 приема). Однако дозу можно увеличить до максимальной 200 мг/сут в зависимости от клинического ответа.

б) Дополнительная терапия с индукторами глюкуронизации ламотриджина у пациентов, которые не применяют ингибиторы, такие как вальпроат. Эту схему лечения следует применять с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина.

Начальной дозой для пациентов, которые применяют препараты, индуцирующие стимулируют ламотриджина и не применяют вальпроат, является 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 100 мг/сут (разделенная на 2 приема) следующие 2 недели. Дозу следует увеличить до 200 мг/сут (за 2 приема) на 5-й неделе. Дозу можно увеличить до 300 мг/сут на 6-й неделе, однако обычной дозой для достижения оптимального ответа является 400 мг/сут (за 2 приема), что может быть назначена с 7-й недели.

в) Монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия у пациентов, которые применяют другие препараты, которые существенно не индуцируют или угнетают стимулируют ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Начальной дозой для этих пациентов является 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 50 мг/сут (за 1-2 приема) следующие 2 недели. Дозу следует увеличить до 100 мг/сут на 5-й неделе. Обычной дозой для достижения оптимального ответа является 200 мг/сут (за 1-2 приема). Однако во время клинических исследований применялись дозы в пределах 100-400 мг.

После достижения необходимой поддерживающей стабилизационной дозы применения других психотропных препаратов может быть прекращено согласно приведенной ниже схеме (см. таблицу 5).

Таблица 5.

Поддерживающая стабилизационная доза при биполярных расстройствах с последующим прекращением приема сопутствующих психотропных или противоэпилептических средств.

Режим лечения 1 неделя 2 неделя с 3-й недели*
а) С последующим

прекращением приема ингибиторов глюкуронизации ламотриджина, например вальпроата

Удвоить стабилизирующую дозу, не превышая 100 мг/неделю,

то есть стабилизационную дозу 100 мг в сутки увеличить в течение 1-й недели до 200 мг/сутки

Поддерживать эту дозу 200 мг/сутки (распределенную на 2 приема)
б) С дальнейшей отменой индукторов глюкуронизации ламотриджина в зависимости от исходной дозы.

Эту схему лечения следует применять:

с фенитоином,

с карбамазепином,

с фенобарбиталом,

с примидоном

или с другими

индукторами глюкуронизации ламотриджина

400 мг 300 мг 200 мг
300 мг 225 мг 150 мг
200 мг 150 мг 100 мг
в) С дальнейшим прекращением применения других препаратов, которые существенно не угнетают или индуцируют стимулируют ламотриджина Поддерживать дозу, полученную при повышении дозы

(200 мг/сутки), распределенные на 2 приема (100-400 мг)

*Дозу можно увеличить при необходимости до 400 мг/сутки.

Примечание. Пациентам, которые принимают противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, следует применять режим лечения, при котором сохраняется существующая доза Ламікталу и ее коррекция проводится на основе клинического состояния.

а) С дальнейшим прекращением применения ингибиторов глюкуронизации ламотриджина, например вальпроата.

Стабилизирующую дозу ламотриджина необходимо удвоить и держать на этом уровне после прекращения приема вальпроата;

б) С последующим прекращением применения индукторов глюкуронизации ламотриджина в зависимости от исходной поддерживающей дозы. Эту схему лечения следует применять с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина.

Дозу ламотриджина необходимо постепенно уменьшить в течение 3 недель после прекращения применения препаратов, индуцирующих стимулируют;

в) С дальнейшим прекращением применения других препаратов, которые существенно не угнетают или индуцируют стимулируют ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо сохранять уровень дозы, достигнутой после режима ее повышения.

Изменение дозирования ламотриджина для пациентов с биполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов.

Клинического опыта изменения дозирования ламотриджина при назначении других препаратов нет, но, базируясь на данных относительно взаимодействия лекарственных средств, можно рекомендовать следующую схему (см. таблицу 6).

Таблица 6.

Изменение суточного дозирования ламотриджина для пациентов с биполярными расстройствами

при дополнительном назначении других препаратов.

Режим лечения Стабилизационная доза ламотриджина (мг/сутки) 1 неделя 2 неделя с 3-й недели
Дополнительное назначение ингибиторов глюкуронизации ламотриджина, например вальпроата, в зависимости от начальной дозы ламотриджина 200 мг 100 мг Поддерживать эту дозу

( 100 мг/сутки)

300 мг 150 мг Поддерживать эту дозу

( 150 мг/сутки)

400 мг 200 мг Поддерживать эту дозу

( 200 мг/сутки)

Дополнительное назначение индукторов глюкуронизации ламотриджина больным, которые не применяют вальпроат, и в зависимости от начальной дозы

ламотриджина.

Эту схему лечения следует применять:

с фенитоином,

с карбамазепином,

с фенобарбиталом,

с примидоном

или с другими

индукторами глюкуронизации ламотриджина

200 мг 200 мг 300 мг 400 мг
150 мг 150 мг 225 мг 300 мг
100 мг 100 мг 150 мг 200 мг
Дополнительное назначение других препаратов, которые существенно не угнетают или индуцируют стимулируют ламотриджина Поддерживать дозу, достигнутую после режима повышения дозы (200 мг/сутки)

(100-400 мг)

Примечание. Пациентам, которые принимают противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, следует применять режим лечения, который рекомендуется для сопутствующего применения вальпроата.

Прекращения приема ламотриджина пациентами с биполярными расстройствами.

Не отмечалось повышения частоты, степени тяжести или типа побочных реакций после внезапной отмены препарата по сравнению с плацебо. Поэтому прекращать применение препарата можно сразу, без постепенного уменьшения дозы.

Дети и подростки.

Ламіктал не предназначен для лечения биполярных расстройств у детей и подростков (см. раздел «Особенности применения»). Изучение безопасности и эффективности применения Ламікталу для лечения биполярных расстройств в этой возрастной группе не проводилось. Соответственно невозможно дать рекомендации касательно дозирования препарата.

Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов.

Женщины, которые применяют гормональные контрацептивы.

а) Начало лечения ламотриджином у пациентов, которые уже применяют гормональные контрацептивы.

Хотя пероральные контрацептивы увеличивают клиренс ламотриджина, вносить коррективы в схемы увеличения дозы ламотриджина в случае применения только гормональных контрацептивов нет необходимости. Дозу увеличивают по рекомендованной схеме в случаях, когда ламотриджин добавляется к вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина) или к индуктору глюкуронизации ламотриджина, или ламотриджин добавляется при отсутствии вальпроата или индуктора глюкуронизации ламотриджина (см. таблицу 1 и таблицу 3).

б) начало курса лечения гормональными контрацептивами у пациентов, которые уже применяют поддерживающие дозы ламотриджина и не применяют индукторы глюкуронизации ламотриджина.

Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев надо будет увеличить в 2 раза. Рекомендуется, чтобы от начала лечения гормональными контрацептивами доза ламотриджина увеличивалась от 50 до 100 мг/сут еженедельно в соответствии с индивидуальной клинического ответа на лечение. Увеличение дозы не должно превышать указанный уровень, если только согласно клиническим ответом на лечение такое повышение дозы не будет необходимым.

в) Прекращение курса лечения гормональными контрацептивами у пациентов, которые уже применяют поддерживающие дозы ламотриджина и не применяют индукторы глюкуронизации ламотриджина.

Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев надо будет уменьшить до 50%. Рекомендуется суточную дозу ламотриджина снижать постепенно от 50 до 100 мг еженедельно (не более 25% общей дозы за неделю) в течение 3 недель, если в соответствии с индивидуальной клинического ответа на лечение не будет указано иначе.

Применение с атазанавиром/ритонавиром.

Хотя применение атазанавира/ритонавира уменьшает концентрацию ламотриджина в плазме крови, изменять рекомендованные схемы увеличения дозировки Ламікталу не нужно, базируясь на применении атазановіру/ритонавира. Увеличение дозы препарата должно базироваться на рекомендациях в зависимости от схем применения Ламікталу: или Ламіктал прилагается к вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина), или к индуктору глюкуронизации ламотриджина, или Ламіктал добавляется при отсутствии вальпроата или индуктора глюкуронизации ламотриджина.

У пациентов, которые уже применяют поддерживающие дозы Ламікталу и не применяют индукторы глюкуронизации, дозу Ламікталу можно увеличивать, если добавляется лечение атазанавиром/ритонавиром, или уменьшать, если лечение атазанавиром/ритонавиром прекращается.

Больные пожилого возраста (старше 65 лет).

Изменять дозу не нужно. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе не отличается от таковой у пациентов среднего возраста.

Нарушение функций печени.

Начальную дозу, увеличение дозы и поддерживающую дозу необходимо уменьшить в целом на 50% у пациентов с умеренной (шкала Чайльд-Пью, степень В) и на 75% — с тяжелой (шкала Чайльд-Пью, степень С) нарушением функций печени. Увеличение дозы и поддерживающая доза корректируются согласно клиническим эффектом.

Нарушение функций почек.

При назначении препарата больным с нарушением функций почек следует соблюдать осторожность. При лечении больных с терминальной стадией нарушения функции почек начальная доза ламотриджина базируется на индивидуальной схеме противоэпилептического лечения, при лечении больных со значительным нарушением функций почек следует уменьшать поддерживающую дозу ламотриджина.

Дети

Отсутствует достаточная информация относительно применения Ламікталу для лечения детей в возрасте до 2 лет, больных эпилепсией, поэтому применять препарат не рекомендуется этой возрастной категории.

Ламотриджин не показан для применения детям и подросткам с биполярными расстройствами в возрасте до 18 лет (см. разделы «Особенности применения» и «Противопоказания»). Эффективность и безопасность применения ламотриджина для лечения пациентов с биполярными расстройствами этой возрастной группы не изучалась, поэтому рекомендации относительно режима дозирования не возможно предоставить.

Передозировка

Есть сообщения о случаях острой передозировки (при приеме доз, в 10-20 раз превышающих максимальные терапевтические дозы), включая летальные случаи. Симптомами передозировки были атаксия, нистагм, нарушение сознания, большие эпилептические припадки и кома. Также у пациентов с передозировкой наблюдали удлинение интервала QRS на электрокардиограмме (задержка внутрижелудочковой проводимости).

В случае передозировки пациент должен быть госпитализирован для проведения соответствующей поддерживающей терапии.

Побочные реакции

Основываясь на существующих данных, побочное действие распределена на 2 подразделения, специфические для эпилепсии и биполярных расстройств. Однако для оценки общего профиля безопасности применения препарата следует принимать во внимание оба. К специфическим для эпилепсии побочных действий добавлена информация относительно післяліцензійного фармаконадзора.

Для оценки частоты возникновения побочных эффектов использовалась следующая классификация:

очень часто (>1/10), часто (>1/100, < 1/10), нечасто (>1/1000, < 1/100), редко (>1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Эпилепсия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень часто: кожные высыпания;

редко: синдром Стивенса-Джонсона;

очень редко: токсический эпидермальный некролиз.

При проведении двойных слепых клинических исследований у взрослых комбинированного лечения Ламікталом кожные высыпания наблюдались у 10% больных, которые применяли ламотриджин, и у 5% больных, которые применяли плацебо. Высыпания были причиной прекращения применения препарата у 2% больных. Кожные высыпания имели макуло-папулезный характер, чаще возникали в течение 8 недель от начала лечения и исчезали после прекращения применения ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»).

Изредка сообщалось о возникновении тяжелых жизненно опасных кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя большинство пациентов выздоравливает после прекращения приема препарата, в некоторых из них остаются необратимые рубцы; в единичных случаях эти симптомы приводили к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»).

Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы увеличения доз при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»), а также с сопутствующим применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Также сообщалось, что кожные высыпания являются частью синдрома гиперчувствительности, который сопровождается различными системными симптомами (см. подразделение «Со стороны иммунной системы»).

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень редко: гематологические отклонения (что включают нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию и агранулоцитоз), лимфаденопатия.

Гематологические отклонения и лімфоденопатія могут быть как связаны, так и не связаны с синдромом гиперчувствительности (см. подразделение «Со стороны иммунной системы»).

Со стороны иммунной системы.

Очень редко: синдром гиперчувствительности, включая такие симптомы как лихорадка, лімфоденопатія, отек лица, изменения крови и нарушение функций печени, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и полиорганной недостаточности.

Также сообщалось о высыпания как часть синдрома гиперчувствительности, который сопровождался различными системными симптомами, включая лихорадку, лімфоденопатію, отек лица, изменения крови и нарушение функций печени. Синдром может иметь различные степени тяжести и изредка может приводить к диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лімфоденопатія) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и, при отсутствии других причин, прекратить применение Ламікталу.

Психические нарушения.

Часто: агрессивность, раздражительность.

Очень редко: тик, галлюцинации и спутанность сознания.

По другим клиническим данным:

очень редко: ночные грезы.

Со стороны нервной системы.

Во время монотерапии (по данным клинических исследований):

очень часто: головная боль;

часто: сонливость, бессонница, головокружение, тремор;

нечасто: атаксия;

редко: нистагм.

По другим клиническим данным:

очень часто: сонливость, атаксия, головная боль, головокружение;

часто: нистагм, тремор, бессонница;

редко: асептический менингит (см. раздел «Особенности применения»);

очень редко: тревожное возбуждение, потеря равновесия, двигательные расстройства, обострение болезни Паркинсона, экстрапирамидные эффекты, хореоатетоз, увеличение частоты приступов.

Показано, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов, которые имеют эту болезнь. Есть отдельные сообщения о экстрапирамидные эффекты и хореоатетоз у больных без этой патологии.

Со стороны органов зрения.

По данным клинических исследований монотерапия ламотриджином):

нечасто: диплопия, пелена перед глазами.

По другим клиническим данным:

очень часто: диплопия, пелена перед глазами;

редко: конъюнктивит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Во время монотерапии (по данным клинических испытаний):

часто: тошнота, рвота и диарея.

По другим клиническим данным:

очень часто: тошнота, рвота;

часто: диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень редко: повышение показателей функциональных печеночных тестов, нарушение функции печени, печеночная недостаточность.

Нарушения функции печени обычно возникает в связи с реакциями гиперчувствительности, но существуют отдельные случаи без видимых признаков гиперчувствительности.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани.

Очень редко: вовчакоподібні реакции.

Общие расстройства.

Часто: утомляемость.

Биполярные расстройства.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень часто: кожные высыпания;

редко: синдром Стивенса-Джонсона.

По данным всех клинических исследований (контролируемых и неконтролируемых), у больных биполярное расстройство кожные высыпания отмечались у 12% пациентов, лечившихся ламотриджином. Тогда как в контролируемых исследованиях кожные высыпания наблюдались у 8% больных, лечившихся ламотриджином, по сравнению с 6% пациентов, которые применяли плацебо.

Психические нарушения.

По другим клиническим данным:

очень редко: ночные грезы.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: тревожное возбуждение, сонливость, головокружение.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани.

Часто: артралгия.

Общие расстройства.

Часто: боль, боль в спине.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре ниже 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере из поливинилхлорид/алюминиевой фольги. По 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Глаксосмиткляйн Фармасьютикалз С.А., Польша/

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S. A., Poland.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Глаксосмиткляйн Фармасьютикалз С.А., 189, вул. Грюнвальдская, 60-322 Познань, Польша/

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S. A., 189 Grunwaldzka Str., 60-322 Poznan, Poland.