ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ 250-ТЕВА таблетки, покрытые пленочной оболочкой 250 мг

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: леветирацетам;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит леветирацетама 250 мг;

вспомогательные вещества:

ядро: крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;

покрытие: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол, бриллиантовый синий FCF (E 133), индиготин (Е 132).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: голубые продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с линией разлома с одной стороны, с тиснением «9» по одну сторону и тиснением «3» по другую сторону линии разлома; с другой стороны таблетки — тиснение «7285».

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Код АТХ N03A Х14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Активное вещество — леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Было продемонстрировано, что леветирацетам влияет на внутрішньонейрональні уровне Са2+ путем частичного подавления тока через Са2+ каналы N-типа и снижения высвобождения Ca2+ с інтранейрональних депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК - и глицин-регулируемого тока, обусловленное действием цинка и β-карболінами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, которое участвует в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Родство леветирацетама и соответствующих аналогов к белку синаптических везикул 2А коррелировала с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудіогенної эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противоэпилептического действия препарата.

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первинногенералізованих приступов у животных, не вызывая просудомного эффекта. Основной метаболит неактивен.

Активность препарата подтверждена относительно как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).

Фармакокинетика.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж - и інтрасуб'єктною изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не меняется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был сходным у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.

Благодаря полному и линейном всасыванию уровне препарата в плазме можно предсказать, исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому мониторировать плазменные уровни леветирацетама нет нужды.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме (соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7 для таблеток и через 4 часа после приема орального раствора).

Всасывания. После перорального приема леветирацетам хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Всасывание происходит полностью и носит линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме крови предполагаемая зависимости от принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Степень всасывания не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет примерно 100%. Максимальная концентрация в плазме (Смах) достигается через 1,3 ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном применении составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) 43 мкг/мл. Равновесная концентрация достигается через 2 суток при двукратном приеме препарата. Фармакокинетика леветирацетама у детей носит линейный характер в интервале доз от 20 до 60 мг/кг/сутки, Смах достигается через 0,5–1 час.

Распределение. Данных относительно распределения препарата в тканях человека нет. Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет менее 10%. Объем распределения (Vd) составляет примерно 0,5–0,7 л/кг.

Метаболизм. Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия цитохрома Р450 печени. Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов.

Также были определены два второстепенных метаболита. Один образовался вследствие гидроксилирования піролідонового кольца (1,6% от дозы), второй — вследствие размыкания піролідинового кольца (0,9% от дозы).

Другие неопределенные компоненты составляли лишь 0,6% от дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита не наблюдалось.

Сообщалось, что леветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2С19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и епоксидгідроксилази. Также леветирацетам не подавляет глюкуронідацію вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или совсем не влиял на конъюгацию этинилэстрадиола или на CYP1A1/2. В высоких концентрациях (680 мкг/мл) леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4, однако в концентрациях, примерно подобных Cmax после повторного применения 1500 мг дважды в сутки, это влияние не было биологически значимым. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятна.

Вывод. Период полувыведения (T1/2) препарата из плазмы крови взрослого человека составляет 7±1 час и не зависит от способа введения и режима дозирования. Средний уровень общего клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг. 95% препарата выводится почками. Почечный клиренс леветирацетама и неактивного первичного метаболита (ucb L057) составляет соответственно 0,6 и 4,2 мл/мин/кг.

У пациентов пожилого возраста период полувыведения увеличивается на 40% и составляет 10-11 часов, что связано с нарушением функции почек у этой категории людей. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама снижается более чем на 50% из-за сопутствующей почечной недостаточности. Период полувыведения у детей после однократного перорального применения препарата в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 5-6 часов. Общий клиренс леветирацетама у детей примерно на 40% выше, чем у взрослых, и напрямую зависит от массы тела.

Клинические характеристики.

Показания.

Монотерапия (препарат первого выбора) при лечении:

  • парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 16 лет, у которых впервые диагностировано эпилепсией.

Как дополнительная терапия при лечении:

  • парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте от 6 лет, больных эпилепсией;
  • миоклонических судорог у взрослых и детей старше 12 лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсией;
  • первинногенералізованих судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и детей старше 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противоэпилептические препараты

Леветирацетам не влияет на сывороточные концентрации существующих противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон), и эти протиепілептичі медицинские препараты не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Как и у взрослых, нет никаких доказательств клинически значимых лекарственных взаимодействий препарата у детей, которые получают до 60 мг/кг/сутки леветирацетама.

Необходимо учитывать, что клиренс леветирацетама на 20% выше у детей, которые принимают ферментосодержащие противосудорожные средства. Коррекция дозы не нужна.

Леветирацетам не оказывает никакого влияния на концентрации в плазме крови карбамазепина, вальпроата.

Пробенецид

Есть данные, что пробенецид (500 мг 4 раза в сутки), блокируя секрецию почечных канальцев, подавляет почечный клиренс первичного метаболита леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими.

Пероральные контрацептивы и другие виды фармакокинетического взаимодействия

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные параметры (лютеинизирующий гормон и прогестерон) не меняются. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; протромбиновое время не меняется. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Еда и алкоголь

Степень всасывания леветирацетама не меняется в зависимости от приема пищи, но скорость всасывания снижается. Данные о взаимодействие леветирацетама с алкоголем отсутствуют.

Метотрексат

Сообщалось, что одновременное применение леветирацетама и метотрексата может приводить к снижению клиренса метотрексата, что сопровождается повышением его концентрации в крови и соответственно усилением токсического эффекта. Поэтому при одновременном применении этих лекарственных средств следует тщательно наблюдать за уровнем метотрексата и леветирацетама в крови.

Слабительные средства

Сообщалось о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении осмотических слабительных средств. В связи с этим слабительные средства следует применять по крайней мере за 1 час до или 1 час после приема леветирацетама.

Особенности применения.

Следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста (старше 65 лет); при тяжелых нарушениях функции печени или почечной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы леветирацетама.

Острое повреждение почек

Применение леветирацетама очень редко ассоциировалось с острым повреждением почек, которое развивалось в пределах от нескольких дней до нескольких месяцев.

Нарушение функции печени

Пациентам с тяжелыми нарушениями печеночных функций рекомендуется провести оценку функции почек перед тем, как определять дозу препарата.

Суицид

У пациентов, которых лечили противоэпилептическими препаратами (в частности леветирацетамом), наблюдались случаи суицида, попыток суицида, суицидальные мысли и поведение. Механизм этого риска неизвестен. Итак, за пациентами нужно наблюдать относительно появления признаков депрессии и/или суицидального мышления и поведения и назначать соответствующее лечение. Пациентов (и тех, кто о них заботится) предупреждают о необходимости обратиться к врачу при появлении признаков депрессии и/или суицидального мышления и поведения.

Гематологические показатели

Сообщалось о редких случаях снижение гематологических показателей (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения), что были связаны с применением леветирацетама и попадались обычно в начале лечения. Пациентам, у которых наблюдается ощущение слабости, лихорадка, рецидивирующие инфекции или нарушения свертываемости крови, рекомендуется делать общий анализ крови.

Дети

Имеющиеся данные не предполагают влияния леветирацетама на рост и развитие детей. Однако, его далеко идущее влияние на способность к обучению, умственные способности, эндокринную систему, половое развитие и детородный потенциал не известен.

Применение в период беременности или кормления грудью.

При постмаркетинговых исследованиях не сообщалось о значимое повышение риска значительных пороков развития при применении леветирацетама во время беременности. Хотя риск тератогенного воздействия не может быть полностью исключен.

Терапия с применением нескольких противоэпилептических средств сопровождается более высоким риском появления пороков развития по сравнению с монотерапией, поэтому следует отдавать предпочтение монотерапии.

Результаты исследований на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Леветирацетам не следует применять в период беременности, кроме случаев абсолютной необходимости, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют контрацепцию. Физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. Снижение концентрации леветирацетама наиболее выраженное в III триместре (до 60% исходной концентрации до беременности). Прекращение применения противоэпилептических средств может привести к обострению болезни, что может повредить матери и плода.

Леветирацетам проникает в грудное молоко. Поэтому кормление грудью не рекомендуется. Однако если леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, следует взвесить пользу и риски лечения и важности кормления грудью.

Исследования на животных не выявили влияния на фертильность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Леветирацетам имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Через возможную индивидуальную чувствительность некоторые пациенты могут отмечать сонливость и другие симптомы, связанные с воздействием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует быть осторожными при занятии деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, например во время управления автомобилем или работы с другими механизмами. Не рекомендуется управлять автомобилем или работать с другими механизмами если не проверялась индивидуальная реакция пациента на применение леветирацетама.

Способ применения и дозы.

Линия разлома на таблетках предназначена для разламывание с целью облегчения глотания таблетки, а не для разделения на равные дозы.

Таблетки принимают внутрь, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи. Суточную дозу разделить на 2 одинаковых приема.

Монотерапия для взрослых и подростков в возрасте от 16 лет.

Монотерапию у взрослых и детей старше 16 лет следует начинать с дозы 500 мг (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 недели дозу можно увеличить до начальной терапевтической — 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки). В дальнейшем дозу можно увеличивать на 250 мг 2 раза в сутки каждые две недели в зависимости от клинической картины. Максимальная суточная доза составляет 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки).

Дополнительная терапия для детей возрастом от 6 лет и подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг.

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, способ применения и количество приемов препарата в зависимости от массы тела и дозы.

Как дополнительную терапию применение препарата детям в возрасте от 6 лет следует начинать с дозы 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки.

В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг/кг дважды в сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 10 мг/кг дважды в сутки каждые две недели. Следует применять наименьшую эффективную дозу.

Лечение детей с массой тела менее 25 кг желательно начинать с раствора леветирацетама для перорального применения.

Детям с массой тела более 50 кг дозирование осуществляют по схеме, приведенной для взрослых.

Дополнительная терапия для взрослых и подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела от 50 кг.

Взрослым и детям старше 12 лет с массой тела > 50 кг лечение следует начинать с дозы 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки). Это начальная доза, назначаемая в первый день лечения. В зависимости от клинической картины и переносимости препарата суточную дозу можно увеличить до максимальной — 1500 мг 2 раза в сутки. Изменять дозу на 500 мг 2 раза в сутки можно каждые 2-4 недели.

Прекращение терапии

При необходимости прекращения применения леветирацетама отмену следует проводить постепенно (например для взрослых и детей с массой тела от 50 кг: дозу следует снижать на 500 мг 2 раза в сутки каждые 2 или 4 недели; для детей возрастом от 6 лет и подростков с массой тела менее 50 кг: дозу следует снижать не менее чем на 10 мг/кг дважды в сутки каждые 2 недели).

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет).

Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста проводить за теми же рекомендациями, что и для пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Почечная недостаточность»).

Почечная недостаточность.

Поскольку леветирацетам выводится из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста дозу следует корректировать в соответствии с состоянием функционирования почек.

Для корректировки дозы взрослым использовать приведенную ниже таблицу.

Для корректировки дозы по таблице необходимо определить уровень клиренса креатинина (КК) в мл/мин.

УК для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг можно рассчитать, исходя из концентрации сывороточного креатинина.

КК для женщин рассчитывают, умножив полученное значение на коэффициент 0,85.

Затем КК корректируется согласно площади поверхности тела (ППТ).

Режим дозирования при почечной недостаточности для взрослых и детей с массой тела ≥50 кг

Степень тяжести почечной недостаточности Клиренс

креатинина (мл/мин/1,73 м2)

Режим дозирования
Нормальная функция почек 80 от 500 до 1500 мг 2 раза в сутки
Легкая степень 50-79 от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки
Средний степень 30-49 от 250 до 750 мг 2 раза в сутки
Тяжелая степень от 250 до 500 мг 2 раза в сутки
Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе(1) )   от 500 до 1000 мг 1 раз в сутки(2)

(1) В первый день лечения рекомендуется прием насичувальної дозы 750 мг.

(2) После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500 мг.

Для детей младшего возраста и младенцев применяют формулу Шварца.

Режим дозирования при почечной недостаточности для детей с массой тела

Степень тяжести почечной недостаточности Клиренс креатинина

(мл/мин/1,73 м2)

Режим дозирования
Нормальная функция почек 80 10-30 мг/кг дважды в сутки
Легкая степень 50-79 10-20 мг/кг дважды в сутки
Средний степень 30-49 5-15 мг/кг дважды в сутки
Тяжелая степень 5-10 мг/кг дважды в сутки
Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе)   10-20 мг/кг один раз в сутки (1,2)

(1) В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется применять насичувальну дозу 15 мг/кг.

(2) После диализа рекомендуется применять дополнительную дозу 5-10 мг/кг.

Печеночная недостаточность

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени корректировать дозу не нужно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс креатинина может не в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому для пациентов с клиренсом креатинина 2 суточную поддерживающую дозу рекомендуется снизить на 50%.

Дети.

Леветирацетам в форме таблеток рекомендован для применения детям в возрасте от 6 лет. Возрастные ограничения, обусловленные формой заболевания, представлены в разделе «Показания».

Передозировка.

Симптомы: сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, спутанность сознания, кома.

Лечение: прием активированного угля и промывание желудка или вызвать рвоту.

Специального антидота нет. При необходимости проводят симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (выводится до 60% леветирацетама и 74% первичного метаболита).

Побочные реакции.

Чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях как назофарингит, сонливость, головная боль, усталость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама, как правило, похож по возрастным группам (взрослые и дети) относительно установленных показаний эпилепсии.

Дети.

Сообщалось, что у детей от 1 месяца до 4 лет с парциальными судорожными приступами отмечались побочные эффекты, связанные с леветирацетамом: раздражительность, судороги, сонливость, психомоторная гиперактивность, нарушения сна и агрессия.

Сообщалось, что применение леветирацетама не имеет когнитивных и нейропсихологических последствий у детей от 4 до 16 лет с первичными парциальными судорожными приступами. Наблюдалось некоторое усиление агрессивного поведения. Однако те, кто принимал препарат в долгосрочных открытых исследованиях, не отмечали ухудшения в их поведенческих и эмоциональных функциях.

Инфекции и инвазии: инфекционные заболевания, назофарингит.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, панцитопения (в некоторых случаях с угнетением костного мозга), агранулоцитоз.

Нарушения обмена веществ и пищеварения: анорексия (риск анорексии возрастает при сопутствующем применении топирамата с леветирацетамом), увеличение или потеря массы тела, гипонатриемия.

Со стороны психики: возбуждение, депрессия, эмоциональная нестабильность/изменения настроения, враждебность/агрессивность, бессонница, нервозность/раздражительность, расстройство личности, патологическое мышление, аномальное поведение, гнев, тревожность, спутанность сознания, галлюцинации, психические расстройства, самоубийство, попытки самоубийства и суицидальные мысли, панические атаки.

Со стороны нервной системы: сонливость, утомляемость, головная боль, амнезия, судороги, головокружение, гиперкинезия, тремор, летаргия, нарушение равновесия, нарушение внимания, ухудшение памяти, парестезии, хореоатетоз, дискинезия, нарушение координации/атаксия.

Со стороны органов зрения: диплопия, потеря четкости зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия: вертиго.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны пищеварительного тракта: абдоминальная боль, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: печеночная недостаточность, гепатиты, патологические результаты печеночных проб.

Со стороны кожи и ее придатков: кожная сыпь, экзема, зуд, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, алопеция.

Со стороны скелетных мышц и соединительной ткани: миалгия, мышечная слабость, рабдомиолиз и повышенный уровень креатининфосфокиназы крови*.

Со стороны иммунной системы: медикаментозная реакция кожи, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), гиперчувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксию).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: острое повреждение почек*.

Нарушения общего характера: астения/повышенная утомляемость.

Другие осложнения: часто — случайные травмы.

Риск анорексии выше при одновременном применении леветирацетама с топираматом.

Сообщалось о оборачиваемость алопеции после прекращения применения леветирацетама.

Сообщалось о панцитопении при наличии миелосупрессии.

Возможны проявления аллергических реакций на леветирацетам или вспомогательные вещества, содержащиеся в препарате.

Сообщалось о случаях обратимой энцефалопатии после применения леветирацетама, которые обычно наблюдались в начале применения препарата (от нескольких дней до нескольких месяцев). Проявления обратимой энцефалопатии исчезали после прекращения лечения.

*Распространенность данного явления более выражена среди японских пациентов, чем среди иных групп пациентов.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере. По 3 или по 6 блистеров в коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производители.

Тева Фармацевтикал Индастриз Лтд.

АО Фармацевтический завод ТЕВА.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Ул. Эли Хурвиц 18, Инд. зона, Кфар-Саба, Израиль.

H-4042 Дебрецен, вул. Паллагі 13, Венгрия.

Заявитель.

Тева Фармацевтикал Индастриз Лтд.

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Ул. Базеля 5, а/я 3190, Петах Тиква 49131, Израиль.

ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ 500-ТЕВА таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: леветирацетам;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 500 мг леветирацетама;

вспомогательные вещества:

ядро: крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;

покрытие: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол, индиготин (Е 132), тартразин (Е 102), железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: желтые продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с линией разлома с одной стороны, с тиснением «9» по одну сторону и тиснением «3» по другую сторону линии разлома, с другой стороны таблетки — тиснение «7286».

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Код АТХ N03A Х14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Активное вещество — леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Было продемонстрировано, что леветирацетам влияет на внутрішньонейрональні уровне Са2+ путем частичного подавления тока через Са2+ каналы N-типа и снижения высвобождения Ca2+ с інтранейрональних депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК - и глицин-регулируемого тока, обусловленное действием цинка и β-карболінами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, которое участвует в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Родство леветирацетама и соответствующих аналогов к белку синаптических везикул 2А коррелировала с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудіогенної эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противоэпилептического действия препарата.

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первинногенералізованих приступов у животных, не вызывая просудомного эффекта. Основной метаболит неактивен.

Активность препарата подтверждена относительно как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).

Фармакокинетика.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж - и інтрасуб'єктною изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не меняется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был сходным у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.

Благодаря полному и линейном всасыванию уровне препарата в плазме можно предсказать, исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому мониторировать плазменные уровни леветирацетама нет нужды.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме (соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7 для таблеток и через 4 часа после приема орального раствора).

Всасывания. После перорального приема леветирацетам хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Всасывание происходит полностью и носит линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме крови предполагаемая зависимости от принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Степень всасывания не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет примерно 100%. Максимальная концентрация в плазме (Смах) достигается через 1,3 ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном применении составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) —

43 мкг/мл. Равновесная концентрация достигается через 2 суток при двукратном приеме препарата. Фармакокинетика леветирацетама у детей носит линейный характер в интервале доз от 20 до 60 мг/кг/сутки, Смах достигается через 0,5–1 час.

Распределение. Данных относительно распределения препарата в тканях человека нет. Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет менее 10%. Объем распределения (Vd) составляет примерно 0,5–0,7 л/кг.

Метаболизм. Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия цитохрома Р450 печени. Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов.

Также были определены два второстепенных метаболита. Один образовался вследствие гидроксилирования піролідонового кольца (1,6% от дозы), второй — вследствие размыкания піролідинового кольца (0,9% от дозы).

Другие неопределенные компоненты составляли лишь 0,6% от дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита не наблюдалось.

Сообщалось, что леветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2С19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и епоксидгідроксилази. Также леветирацетам не подавляет глюкуронідацію вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или совсем не влиял на конъюгацию этинилэстрадиола или на CYP1A1/2. В высоких концентрациях (680 мкг/мл) леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4, однако в концентрациях, примерно подобных Cmax после повторного применения 1500 мг дважды в сутки, это влияние не было биологически значимым. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятна.

Вывод. Период полувыведения (T1/2) препарата из плазмы крови взрослого человека составляет 7±1 час и не зависит от способа введения и режима дозирования. Средний уровень общего клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг. 95% препарата выводится почками. Почечный клиренс леветирацетама и неактивного первичного метаболита (ucb L057) составляет соответственно 0,6 и 4,2 мл/мин/кг.

У пациентов пожилого возраста период полувыведения увеличивается на 40% и составляет 10-11 часов, что связано с нарушением функции почек у этой категории людей. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама снижается более чем на 50% из-за сопутствующей почечной недостаточности. Период полувыведения у детей после однократного перорального применения препарата в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 5-6 часов. Общий клиренс леветирацетама у детей примерно на 40% выше, чем у взрослых, и напрямую зависит от массы тела.

Клинические характеристики.

Показания.

Монотерапия (препарат первого выбора) при лечении:

  • парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 16 лет, у которых впервые диагностировано эпилепсией.

Как дополнительная терапия при лечении:

  • парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте от 6 лет, больных эпилепсией;
  • миоклонических судорог у взрослых и детей старше 12 лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсией;
  • первинногенералізованих судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и детей старше 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противоэпилептические препараты

Леветирацетам не влияет на сывороточные концентрации существующих противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон), и эти протиепілептичі медицинские препараты не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Как и у взрослых, нет никаких доказательств клинически значимых лекарственных взаимодействий препарата у детей, которые получают до 60 мг/кг/день леветирацетама.

Необходимо учитывать, что клиренс леветирацетама на 20% выше у детей, которые принимают ферментосодержащие противосудорожные средства. Коррекция дозы не нужна.

Леветирацетам не оказывает никакого влияния на концентрации в плазме крови карбамазепина, вальпроата.

Пробенецид

Есть данные, что пробенецид (500 мг 4 раза в сутки), блокируя секрецию почечных канальцев, подавляет почечный клиренс первичного метаболита леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими.

Пероральные контрацептивы и другие виды фармакокинетического взаимодействия

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные параметры (лютеинизирующий гормон и прогестерон) не меняются. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; протромбиновое время не меняется. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Еда и алкоголь

Степень всасывания леветирацетама не меняется в зависимости от приема пищи, но скорость всасывания снижается. Данные о взаимодействие леветирацетама с алкоголем отсутствуют.

Метотрексат

Сообщалось, что одновременное применение леветирацетама и метотрексата может приводить к снижению клиренса метотрексата, что сопровождается повышением его концентрации в крови и соответственно усилением токсического эффекта. Поэтому при одновременном применении этих лекарственных средств следует тщательно наблюдать за уровнем метотрексата и леветирацетама в крови.

Слабительные средства

Сообщалось о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении осмотических слабительных средств. В связи с этим слабительные средства следует применять по крайней мере за 1 час до или 1 час после приема леветирацетама.

Особенности применения.

Следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста (старше 65 лет); при тяжелых нарушениях функции печени или почечной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы леветирацетама.

Острое повреждение почек

Применение леветирацетама очень редко ассоциировалось с острым повреждением почек, которое развивалось в пределах от нескольких дней до нескольких месяцев.

Нарушение функции печени

Пациентам с тяжелыми нарушениями печеночных функций рекомендуется провести оценку функции почек перед тем, как определять дозу препарата.

Суицид

У пациентов, которых лечили противоэпилептическими препаратами (в частности леветирацетамом), наблюдались случаи суицида, попыток суицида, суицидальные мысли и поведение. Механизм этого риска неизвестен. Итак, за пациентами нужно наблюдать относительно появления признаков депрессии и/или суицидального мышления и поведения и назначать соответствующее лечение. Пациентов (и тех, кто о них заботится) предупреждают о необходимости обратиться к врачу при появлении признаков депрессии и/или суицидального мышления и поведения.

Гематологические показатели

Сообщалось о редких случаях снижение гематологических показателей (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения), что были связаны с применением леветирацетама и попадались обычно в начале лечения. Пациентам, у которых наблюдается ощущение слабости, лихорадка, рецидивирующие инфекции или нарушения свертываемости крови, рекомендуется делать общий анализ крови.

Дети

Имеющиеся данные не предполагают влияния леветирацетама на рост и развитие детей. Однако, его далеко идущее влияние на способность к обучению, умственные способности, эндокринную систему, половое развитие и детородный потенциал не известен.

Применение в период беременности или кормления грудью.

При постмаркетинговых исследованиях не сообщалось о значимое повышение риска значительных пороков развития при применении леветирацетама во время беременности. Хотя риск тератогенного воздействия не может быть полностью исключен.

Терапия с применением нескольких противоэпилептических средств сопровождается более высоким риском появления пороков развития по сравнению с монотерапией, поэтому следует отдавать предпочтение монотерапии.

Результаты исследований на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Леветирацетам не следует применять в период беременности, кроме случаев абсолютной необходимости, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют контрацепцию. Физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. Снижение концентрации леветирацетама наиболее выраженное в III триместре (до 60% исходной концентрации до беременности). Прекращение применения противоэпилептических средств может привести к обострению болезни, что может повредить матери и плода.

Леветирацетам проникает в грудное молоко. Поэтому кормление грудью не рекомендуется. Однако если леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, следует взвесить пользу и риски лечения и важности кормления грудью.

Исследования на животных не выявили влияния на фертильность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Леветирацетам имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Через возможную индивидуальную чувствительность некоторые пациенты могут отмечать сонливость и другие симптомы, связанные с воздействием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует быть осторожными при занятии деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, например во время управления автомобилем или работы с другими механизмами. Не рекомендуется управлять автомобилем или работать с другими механизмами если не проверялась индивидуальная реакция пациента на применение леветирацетама.

Способ применения и дозы.

Линия разлома на таблетках предназначена для разламывание с целью облегчения глотания таблетки, а не для разделения на равные дозы.

Таблетки принимают внутрь, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи. Суточную дозу разделить на 2 одинаковых приема.

Монотерапия для взрослых и подростков в возрасте от 16 лет.

Монотерапию у взрослых и детей старше 16 лет следует начинать с дозы 500 мг (по 250 мг 2 раза в сутки), применять в соответствующей дозировке. Через 2 недели дозу можно увеличить до начальной терапевтической — 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки), применять в соответствующей дозировке. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 250 мг 2 раза в сутки каждые две недели в зависимости от клинической картины. Максимальная суточная доза составляет 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки).

Дополнительная терапия для детей возрастом от 6 лет и подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг.

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, способ применения и количество приемов препарата в зависимости от массы тела и дозы.

Как дополнительную терапию применение препарата детям в возрасте от 6 лет следует начинать с дозы 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки.

В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг/кг дважды в сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 10 мг/кг дважды в сутки каждые две недели. Следует применять наименьшую эффективную дозу.

Лечение детей с массой тела менее 25 кг желательно начинать с раствора леветирацетама для перорального применения.

Детям с массой тела более 50 кг дозирование осуществляют по схеме, приведенной для взрослых.

Дополнительная терапия для взрослых и подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела от 50 кг.

Взрослым и детям старше 12 лет с массой тела > 50 кг лечение следует начинать с дозы 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки), применять в соответствующей дозировке. Это начальная доза, назначаемая в первый день лечения. В зависимости от клинической картины и переносимости препарата суточную дозу можно увеличить до максимальной — 1500 мг 2 раза в сутки. Изменять дозу на 500 мг 2 раза в сутки можно каждые 2-4 недели.

Прекращение терапии

При необходимости прекратить применение леветирацетама отмену следует проводить постепенно (например для взрослых и детей с массой тела от 50 кг: дозу следует снижать на 500 мг 2 раза в сутки каждые 2 или 4 недели; для детей возрастом от 6 лет и подростков с массой тела менее 50 кг: дозу следует снижать не менее чем на 10 мг/кг дважды в сутки каждые 2 недели).

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет).

Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста проводить за теми же рекомендациями, что и для пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Почечная недостаточность»).

Почечная недостаточность.

Поскольку леветирацетам выводится из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста дозу следует корректировать в соответствии с состоянием функционирования почек.

Для корректировки дозы взрослым использовать приведенную ниже таблицу.

Для корректировки дозы по таблице необходимо определить уровень клиренса креатинина (КК) в мл/мин.

УК для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг можно рассчитать, исходя из концентрации сывороточного креатинина, по формуле.

КК для женщин рассчитывают, умножив полученное значение на коэффициент 0,85.

Затем КК корректируется согласно площади поверхности тела (ППТ).

Режим дозирования при почечной недостаточности для взрослых и детей с массой тела ≥50 кг

Степень тяжести почечной недостаточности Клиренс

креатинина (мл/мин/1,73 м2)

Режим дозирования
Нормальная функция почек 80 от 500 до 1500 мг 2 раза в сутки
Легкая степень 50-79 от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки
Средний степень 30-49 от 250 до 750 мг 2 раза в сутки
Тяжелая степень от 250 до 500 мг 2 раза в сутки
Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе(1) )   от 500 до 1000 мг 1 раз в сутки(2)

(1) В первый день лечения рекомендуется прием насичувальної дозы 750 мг.

(2) После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500 мг.

Для детей младшего возраста и младенцев применяют формулу Шварца.

Режим дозирования при почечной недостаточности для детей с массой тела

Степень тяжести почечной недостаточности Клиренс креатинина

(мл/мин/1,73 м2)

Режим дозирования
Нормальная функция почек 80 10-30 мг/кг дважды в сутки
Легкая степень 50-79 10-20 мг/кг дважды в сутки
Средний степень 30-49 5-15 мг/кг дважды в сутки
Тяжелая степень 5-10 мг/кг дважды в сутки
Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе)   10-20 мг/кг один раз в сутки (1,2)

(1) В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется применять насичувальну дозу 15 мг/кг.

(2) После диализа рекомендуется применять дополнительную дозу 5-10 мг/кг.

Печеночная недостаточность

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени корректировать дозу не нужно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс креатинина может не в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому для пациентов с клиренсом креатинина 2 суточную поддерживающую дозу рекомендуется снизить на 50%.

Дети.

Леветирацетам в форме таблеток рекомендован для применения детям в возрасте от 6 лет. Возрастные ограничения, обусловленные формой заболевания, представлены в разделе «Показания».

Передозировка.

Симптомы: сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, спутанность сознания, кома.

Лечение: прием активированного угля и промывание желудка или вызвать рвоту.

Специального антидота нет. При необходимости проводят симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (выводится до 60% леветирацетама и 74% первичного метаболита).

Побочные реакции.

Чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях как назофарингит, сонливость, головная боль, усталость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама, как правило, похож по возрастным группам (взрослые и дети) относительно установленных показаний эпилепсии.

Дети.

Сообщалось, что у детей от 1 месяца до 4 лет с парциальными судорожными приступами отмечались побочные эффекты, связанные с леветирацетамом: раздражительность, судороги, сонливость, психомоторная гиперактивность, нарушения сна и агрессия.

Сообщалось, что применение леветирацетама не имеет когнитивных и нейропсихологических последствий у детей от 4 до 16 лет с первичными парциальными судорожными приступами. Наблюдалось некоторое усиление агрессивного поведения. Однако те, кто принимал препарат в долгосрочных открытых исследованиях, не отмечали ухудшения в их поведенческих и эмоциональных функциях.

Инфекции и инвазии: инфекционные заболевания, назофарингит.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, панцитопения (в некоторых случаях с угнетением костного мозга), агранулоцитоз.

Нарушения обмена веществ и пищеварения: анорексия (риск анорексии возрастает при сопутствующем применении топирамата с леветирацетамом), увеличение или потеря массы тела, гипонатриемия.

Со стороны психики: возбуждение, депрессия, эмоциональная нестабильность/изменения настроения, враждебность/агрессивность, бессонница, нервозность/раздражительность, расстройство личности, патологическое мышление, аномальное поведение, гнев, тревожность, спутанность сознания, галлюцинации, психические расстройства, самоубийство, попытки самоубийства и суицидальные мысли, панические атаки.

Со стороны нервной системы: сонливость, утомляемость, головная боль, амнезия, судороги, головокружение, гиперкинезия, тремор, летаргия, нарушение равновесия, нарушение внимания, ухудшение памяти, парестезии, хореоатетоз, дискинезия, нарушение координации/атаксия.

Со стороны органов зрения: диплопия, потеря четкости зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия: вертиго.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны пищеварительного тракта: абдоминальная боль, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: печеночная недостаточность, гепатиты, патологические результаты печеночных проб.

Со стороны кожи и ее придатков: кожная сыпь, экзема, зуд, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, алопеция.

Со стороны скелетных мышц и соединительной ткани: миалгия, мышечная слабость, рабдомиолиз и повышенный уровень креатининфосфокиназы крови*.

Со стороны иммунной системы: медикаментозная реакция кожи, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), гиперчувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксию).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: острое повреждение почек*.

Нарушения общего характера: астения/повышенная утомляемость.

Другие осложнения: часто — случайные травмы.

Риск анорексии выше при одновременном применении леветирацетама с топираматом.

Сообщалось о оборачиваемость алопеции после прекращения применения леветирацетама.

Сообщалось о панцитопении при наличии миелосупрессии.

Возможны проявления аллергических реакций на леветирацетам или вспомогательные вещества, содержащиеся в препарате.

Сообщалось о случаях обратимой энцефалопатии после применения леветирацетама, которые обычно наблюдались в начале применения препарата (от нескольких дней до нескольких месяцев). Проявления обратимой энцефалопатии исчезали после прекращения лечения.

*Распространенность данного явления более выражена среди японских пациентов, чем среди иных групп пациентов.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере. По 3 или по 6 блистеров в коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производители.

Тева Фармацевтикал Индастриз Лтд.

АО Фармацевтический завод ТЕВА.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Ул. Эли Хурвиц 18, Инд. зона, Кфар-Саба, Израиль.

H-4042 Дебрецен, вул. Паллагі 13, Венгрия.

Заявитель.

Тева Фармацевтикал Индастриз Лтд.

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Ул. Базеля 5, а/я 3190, Петах Тиква 49131, Израиль.