ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства

Утверждено МОЗ Украины от 2016-03-16 г. № 197. Г.п. № RU/14992/01/01

Состав

действующее вещество: letrozole;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг летрозолу;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

пленочная оболочка: гипромелоза, титана диоксид (Е 171), оксид железа желтый (E 172), полиэтиленгликоль 400, тальк, вода очищенная.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, гладкие с обеих сторон таблетки желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол. Код АТХ L02BG04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогенов); противоопухолевый препарат.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от присутствия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего влияния является предпосылкой для подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезирующиеся в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь угнетения биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозолу, которая составляет 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75-78% и на 78% соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозолу в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась на протяжении лечения у всех пациенток.

Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинического значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизолу, 17-гідроксипрогестерону, АКТГ, а также активности ренина выявлено не было. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг и 5 мг не выявило ни одного заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозолу в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолікулостимулювального гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, которые оценивали по уровням тиреотропного гормона T4 и T3.

Фармакокинетика.

Всасывание

Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозолу в крови (tmax) составляет 1 час при приеме препарата натощак и 2 часа — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозолу в крови (Сmax) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозолу (при оценке по площади под кривой «концентрация — время») не меняется. Незначительные изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

Связывание летрозолу с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозолу в эритроцитах почти 80% от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-меченого летрозолу приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное воздействие метаболитов летрозолу незначительный. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния достигает примерно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение

Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбінолового метаболита (основной путь элиминации). Метаболический клиренс летрозолу (CLm) составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/ч). Было обнаружено, что изоферменты СУР3А4 и СУР2А6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого числа других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозолу. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-меченого летрозолу в моче было выявлено 88,2 ± 7,6% радиоактивности, в кале — 3,8 ± 0,9%. По крайней мере 75% радиоактивности, что обнаруживается в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8% от величины дозы летрозолу), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбінолового метаболита, около 9% — на два другие неидентифицированные метаболиты и 6% — на неизмененный летрозол.

Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 2-4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозолу достигается в течение 2-6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5–2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозолу в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозолу поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопление летрозолу не происходит.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика летрозолу была пропорциональной дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после применения ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значение AUC увеличилось примерно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно при сравнении с дозой 1,0 мг/сутки. Таким образом, рекомендуемая доза 2,5 мг/сутки может быть предельной дозой, за которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг/сутки непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1-2 месяца при применении всех исследуемых режимов дозирования (0,1–5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Фармакокинетика летрозолу не зависит от возраста.

В исследовании, которое проводилось при участии 19 добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозолу не менялась после применения одноразовой дозы 2,5 мг. Кроме того, в вышеупомянутом исследовании оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ коваріантів был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследования AR/ВС2 и AR/BC3). Рассчитан клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/ВС2: 19-187 мл/мин; в исследовании AR/ВС3: 10-180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозолу в плазме крови в равновесном состоянии (Сmin). К тому же, данные исследований AR/ВС2 и AR/ВС3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозолу на клиренс креатинина или ухудшения функции почек.

Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация относительно пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничен.

В подобном исследовании, проведенном у добровольцев с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда-Пью) средние величины площади под кривой «концентрация — время» (AUC) были на 37% выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и с тяжелым нарушением ее функции (класс С по шкале Чайлда-Пью) было отмечено увеличение AUC на 95% и t ½ на 187% соответственно в сравнении с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелым нарушением функции печени ожидаются более высокие уровни летрозолу, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печени. Итак, препарат Летрозол КРКА следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелым нарушением функции печени, учитывая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки.

Клинические характеристики

Показания

  • Адъювантная терапия гормонопозитивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузний период.
  • Расширенная адъювантная терапия инвазивного гормонозалежного рака молочной железы у женщин в постменопаузний период, которым предварительно была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.
  • Терапия первой линии гормонозалежного распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
  • Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественная или вызванная искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.
  • Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонопозитивним, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата для пациенток с гормононегативним раком молочной железы не доказана.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.
  • Эндокринный статус, характерный для передменопаузного периода.
  • Беременность, период кормления грудью.
  • Противопоказано женщинам репродуктивного возраста.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболизм летрозолу частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Циметидин (слабый неспецифический ингибитор ферментов CYP450) не влияет на плазменные концентрации летрозолу. Влияние потенциальных ингибиторов CYP450 неизвестный.

На сегодня клинический опыт применения летрозолу в комбинации с эстрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиестрогенні препараты или естрогеновмісні лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозолу. Кроме того, доказано, что в случае одновременного применения тамоксифена и летрозолу существенно снижаются плазменные концентрации летрозолу. Следует избегать одновременного применения летрозолу с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

In vitro летрозол подавляет изоферменты цитохрома P450 — CYP2A6 и умеренно CYP2C19, но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозолу и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от указанных ферментов с узким терапевтическим диапазоном (таких как фенитоин, клопідрогель).

Особенности применения

Нарушения функций почек

Нет данных относительно применения препарата Летрозол КРКАдля лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует взвесить потенциальный риск и ожидаемый эффект лечения.

Нарушения функций печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) системная экспозиция и период полувыведения летрозолу примерно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие больные требуют более внимательного наблюдения.

Влияние на кости

Поскольку Летрозол КРКА является мощным препаратом, снижает концентрацию эстрогенов, во время адъювантной и расширенной адъювантной терапии препаратом Летрозол КРКА у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани до начала лечения, на протяжении лечения и после завершения лечения летрозолом. В условиях ад'ювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности для пациентки.

Менопаузний статус

У пациенток с необъяснимым менопаузним статусом необходимо до начала лечения препаратом Летрозол КРКА определить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолікулостимулювального гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. Принимать препарат Летрозол КРКА должны только женщины с постменопаузним эндокринным статусом.

Другие оговорки

Следует избегать одновременного применения препарата Летрозол КРКА и тамоксифена, других антагонистов эстрогенов или естрогеновмісних лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозолу.

Поскольку таблетки содержат лактозу, препарат Летрозол КРКА не рекомендуется пациенткам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, тяжелая лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины в перименопаузному состоянии или женщины репродуктивного возраста

Препарат Летрозол КРКА следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузним статусом. Существуют постмаркетинговые сообщения о спонтанные аборты или врожденные аномалии у новорожденных, матери которых принимали этот препарат.Учитывая сообщения о возобновлении функции яичников у женщин на фоне лечения препаратом Летрозол КРКА, несмотря на четкий постменопаузний статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой применения противозачаточных средств.

Беременность

На основе опыта применения препарата людям, что включает отдельные случаи врожденных пороков (сращение губ, наружные половые органы промежуточного типа), известно, что летрозол может вызвать врожденные пороки развития в случае его применения во время беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Препарат Летрозол КРКА противопоказан для применения в период беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденного и младенца исключить нельзя.

Препарат Летрозол КРКА противопоказан для применения во время кормления грудью.

Фертильность

Фармакологическим действием летрозолу является снижение продуцирование эстрогенов путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе ингибирования синтеза эстрогена приводит к соответствующему повышению уровней гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ, в свою очередь, стимулирует рост фолликулов, что может индуцировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние препарата Летрозол КРКАна способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительный. Поскольку при лечении препаратом у больных наблюдались общая слабость и головокружения, а также в отдельных случаях сонливость, рекомендуется осторожность во время управления автотранспортом или работы со сложными механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза Летрозолу КРКА составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Летрозол КРКА должно продолжаться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания.

У больных с метастазами терапию препаратом Летрозол КРКАследует продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. В условиях ад'ювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет).

В условиях неоадъювантного лечения терапию препаратом Летрозол КРКА следует продолжать в течение 4-8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточно, следует прекратить терапию препаратом Летрозол КРКА и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не нужна.

Дети. Для лечения детей препарат не применяют. Безопасность и эффективность применения препарата Летрозол КРКА детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации относительно дозировки.

Пациентки с нарушением функции печени и/или почек. Для пациенток с поражением печени от легкой до средней степени (класс А и В по шкале Чайлда-Пью) или почек (при клиренсе креатинина 3 10 мл/мин) коррекция дозы препарата не нужна. Имеющиеся данные относительно пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/мин или тяжелым нарушением функции печени недостаточны. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлдом-Пью) требуют тщательного надзора.

Способ применения

Препарат Летрозол КРКА принимают перорально, независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2-3 часа), пропущенную дозу не следует принимать, а нужно принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, выше рекомендованной 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, выше пропорциональной.

Дети.

Препарат не применяют детям, поскольку эффективность и безопасность применения препарата для этой категории пациентов не изучались в рамках клинических исследований.

Передозировка

Сообщалось о единичных случаях передозировки летрозолу.

Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и підтримувальним.

Побочные реакции

Частоту нежелательных реакций летрозолу определяли преимущественно на основе данных, полученных в ходе клинических исследований.

Почти у 1/3 пациенток, леченных летрозолом при метастатических и неоад'ювантних состояниях, и почти у 80% пациентов как при адъювантной терапии, так и при расширенной адъювантной терапии наблюдались побочные реакции. Большинство побочных реакций наблюдалась в течение первых нескольких недель лечения.

Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и утомляемости.

К важным нежелательных реакций, которые могут развиваться на фоне лечения препаратом Летрозол КРКА, относятся такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Частота этих нежелательных реакций указана в таблице 1.

Частота побочных реакций в основном базируется на данных, полученных из клинических испытаний.

Побочные явления, указанные в таблице 1, наблюдались во время клинических исследований и постмаркетингового применения летрозолу.

Побочные реакции указаны по частоте возникновения, первыми указываются наиболее распространенные. При оценке частоты возникновения разных побочных реакций использовались такие градации: очень часто — ≥10%, часто — от ≥1% до <10%, нечасто — от ≥0,1% до <1%, редко — от ≥0,01% до <0,1%, очень редко — <0,01%; частота неизвестна (невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).

Таблица 1

Частота Побочные реакции
Инфекции и инвазии
Нечасто Инфекции мочевыделительной системы
Доброкачественные, злокачественные и невыясненные новообразования, включая кисты и полипы
Нечасто Боль в опухолевых очагах(1)
Со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто Лейкопения
Со стороны иммунной системы
Частота не известна Анафилактические реакции
Метаболические нарушения
Очень часто Гиперхолестеринемия
Часто Анорексия, повышение аппетита
Психические нарушения
Часто Депрессия
Нечасто Тревожные расстройства (включая нервозность), раздражительность
Со стороны нервной системы
Часто Головная боль, головокружение
Нечасто Сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезія (включая парестезию, гіпестезію), нарушение вкусовых ощущений, инсульт, зап'ястковий туннельный синдром
Со стороны органов зрения
Нечасто Катаракта, раздражение глаз, затуманенность зрения
Со стороны сердца
Нечасто Ощущение сердцебиения(1), тахикардия, случаи ишемии миокарда (включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, стенокардией, требующей хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда)
Сосудистые нарушения
Очень часто Горячие приливы
Часто Артериальная гипертензия
Нечасто Тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен)
Редко Легочная эмболия, артериальный тромбоз, инфаркт цереброваскулярний
Со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения
Нечасто Одышка, кашель
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто Тошнота, рвота, диспепсия(1), запор, диарея, боль в животе
Нечасто Стоматит(1), сухость во рту
Со стороны гепатобилиарной системы
Нечасто Повышение уровня печеночных ферментов
Частота не известна Гепатит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто Усиленное потоотделение
Часто Алопеция, сыпь (включая эритематозные, макулопапулярні, псориатические и везикулярных сыпь), сухость кожи
Нечасто Зуд, крапивница
Частота не известна Токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отек
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто Артралгия
Часто Боль в мышцах, боль в костях(1), остеопороз, переломы костей
Нечасто Артрит
Частота не известна Синдром «щелчка пальца»
Со стороны мочевыделительной системы и почек
Нечасто Повышенная частота мочеиспускания
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Часто Влагалищное кровотечение
Нечасто Вагинальные выделения или сухость, боль в молочных железах
Общие расстройства и реакции в месте введения
Очень часто Утомляемость (включая астению, недомогание)
Часто Периферический отек
Нечасто Повышение температуры, сухость слизистых оболочек, чувство жажды, генерализованный отек
Исследования
Часто Увеличение массы тела
Нечасто Уменьшение массы тела

(1)Только при лечении метастатического поражения.

Частота некоторых нежелательных реакций значительно отличалась в условиях ад'ювантного лечения.

Таблица 2

Адъювантная терапия летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых значимо отличалась

Нежелательные побочные реакции Летрозол, частота явлений Тамоксифен, частота явлений
N=2448 N=2447
В течение лечения (медиана 5 лет) В любое время после рандомизации (медиана 8 лет) В течение лечения (медиана 5 лет) В любое время после рандомизации (медиана 8 лет)
Перелом костей 10,2% 14,7% 7,2% 11,4%
Остеопороз 5,1% 5,1% 2,7% 2,7%
Тромбоэмболические явления 2,1% 3,2% 3,6% 4,6%
Инфаркт миокарда 1,0% 1,7% 0,5% 1,1%
Гиперплазия эндометрия/ рак эндометрия 0,2% 0,4% 2,3% 2,9%

Примечание. Течение лечения — включает 30 дней после последней дозы. В любое время — включает период последующего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения.

Разницу определяли по соотношению рисков и 95% доверительными интервалами.

Таблица 3

Последовательное лечения по сравнению с монотерапией летрозолом: нежелательные явления, частота которых значимо отличалась

Побочные реакции Монотерапия летрозолом Летрозол — >тамоксифен Тамоксифен — >Летрозол
N=1535 N=1527 N=1541
5 лет 2 года->3 года 2 года->3 года
Переломы костей 10,0% 7,7%* 9,7%
Пролиферативные расстройства со стороны эндометрия 0,7% 3,4%** 1,7%**
Гиперхолестеринемия 52,5% 44,2%* 40,8%*
Горячие приливы 37,6% 41,7%** 43,9%**
Влагалищное кровотечение 6,3% 9,6%** 12,7%**

* Значимо меньше, чем в группе монотерапии летрозолом.

** Значимо больше, чем в группе монотерапии летрозолом.

Примечание. Период сообщение включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций

Нежелательные реакции со стороны сердца

В условиях ад'ювантного лечения, кроме представленных в таблице 2 данных, сообщалось о таких нежелательных явлениях при приеме летрозолу и тамоксифена соответственно (с медианой продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического лечения (1,0% против 1,0%); сердечная недостаточность (1,1% против 0,6%); артериальная гипертензия (5,6% против 5,7%); нарушения церебрального кровообращения/транзиторная ишемическая атака (2,1% против 1,9%).

В условиях расширенного ад'ювантного лечения сообщалось о таких нежелательных явлениях при приеме летрозолу (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приема 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8% против 0,6%); впервые диагностированная стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4% против 1,0%); инфаркт миокарда (1,0% против 0,7%); тромбоемболічне явление* (0,9% против 0,3%); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5% против 0,8%).

Частота явлений, обозначенных *, статистически значимо отличалась в двух группах лечения.

Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата

Данные по безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях ад'ювантного лечения, представлены в таблице 2.

В условиях расширенного ад'ювантного лечения переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего количества пациенток группы лечения летрозолом (переломы костей — 10,4% и остеопороз — 12,2%), чем у пациенток группы плацебо (5,8% и 6,4% соответственно). Медиана продолжительности лечения составила 5 лет для летрозолу сравнению с 3 годами для плацебо.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от действия влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3, 6 или 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

ТАД Фарма ГмбХ/TAD Pharma GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Хайнц-Лохманн-Штрассе 5, 27472 Куксхавен, Германия/Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany.