ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения препарата ЛЕФЛЮТАБ (LEFLUTAB)

Состав

действующее вещество: лефлюномід;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 10 мг или 20 мг лефлюноміду;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза низькозаміщена, кислота винная, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), тальк, лецитин, ксантановая камедь.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Селективные иммунодепрессивные агенты.

Код АТС L04А А13.

Клинические характеристики

Показания

Лечение хворобомодифікуючим антиревматичним средством (ХМАРЗ) активной фазе ревматоидного артрита у взрослых.

Недавно перенесенное или одновременное лечение гепатотоксичными или гематотоксическими хворобомодифікуючими антиревматичними средствами (например метотрексатом) может приводить к повышению риска возникновения серьезных побочных реакций; таким образом, решение о начале лечения лефлюномідом следует тщательно взвешивать, учитывая эти аспекты пользы/риска.

Кроме этого, переход с лефлюноміду на другой ХМАРЗ без дальнейшей процедуры вывода (см. раздел «Особенности применения») также может повышать риск возникновения серьезных побочных реакций даже спустя длительное время после такого перехода.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к активной субстанции (особенно при наличии в анамнезе синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, мультиморфной эритемы) или к любой из вспомогательных веществ.
  • Повышенная чувствительность к арахису, сое.
  • Нарушение функции печени.
  • Тяжелые иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД).
  • Выраженные нарушения функции костного мозга или значимая анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного или псориатического артрита).
  • Тяжелые инфекции.
  • Почечная недостаточность умеренной или тяжелой степени, поскольку недостаточно опыта применения лефлюноміду пациентам этой группы.
  • Тяжелая гипопротеинемия, в том числе при нефротическом синдроме.
  • Прием препарата противопоказан беременным женщинам и женщинам детородного возраста, не применяющих надежных методов контрацепции в период лечения лефлюномідом и после лечения до тех пор, пока уровень активного метаболита в плазме крови составляет более 0,02 мг/л.
  • Необходимо исключить беременность перед началом лечения лефлюномідом.

Способ применения и дозы

Лечение лефлюномідом должен назначать и контролировать специалист с соответствующим опытом лечения ревматоидного артрита.

Необходимо проверять уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) (или серологической глутамопіруваттрансферази (СГПТ)) и проводить развернутый общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов с такой частотой:

  • перед началом лечения лефлюномідом;
  • каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения;
  • каждые 8 нед в дальнейшем.

Дозы

При ревматоидном артрите терапия лефлюномідом начинается с дозы насыщения, которая составляет 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. В дальнейшем рекомендована поддерживающая доза, которая при ревматоидном артрите составляет 10-20 мг 1 раз в сутки.

Если поддерживающая доза 20 мг плохо переносится пациентом, дозу можно уменьшить до 10 мг 1 раз в сутки.

Терапевтический эффект обычно наступает через 4-6 недель после начала лечения и может усиливаться в течение следующих 4-6 месяцев.

Коррекция дозы для пациентов с незначительным поражением почек не рекомендуется.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов старше 65 лет.

Способ применения

Лефлютаб Таблетки необходимо глотать не разжевывая и запивать достаточным количеством воды. Употребление пищи не влияет на степень абсорбции лефлюноміду.

Побочные реакции

Побочные реакции, о которых чаще всего сообщалось при лечении лефлюномідом: незначительное повышение артериального давления, лейкопения, парестезия, головная боль, головокружение, понос, тошнота, рвота, поражение слизистой оболочки ротовой полости (например афтозный стоматит, язвы в ротовой полости), боли в животе, увеличенное выпадение волос, экзема, кожные высыпания (в том числе макуло-папулезные высыпания), зуд, сухость кожи, тендовагинит, повышение уровня КФК, анорексия, снижение массы тела (обычно незначительное), астения, незначительные аллергические реакции и повышение показателей функции печени (трансаминаз (особенно АЛТ), реже гамма-ГТ, щелочной фосфатазы, билирубина).

Инфекции и инвазии: тяжелые инфекции, в том числе сепсис, который может быть летальным.

Как и другие лекарственные средства с иммуносупрессивными свойствами, лефлюномід может делать пациентов более уязвимыми к инфекциям, в том числе вызванных умовнопатогенними возбудителями. Следовательно, общая частота возникновения инфекций (в частности, ринита, бронхита и пневмонии) может расти.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (в том числе кисты и полипы)

Риск развития злокачественных заболеваний, особенно лимфопролиферативных, увеличивается при применении некоторых иммуносупрессивных лекарственных средств.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения (количество лейкоцитов > 2 х 109/л), анемия, незначительная тромбоцитопения (тромбоциты < 100 х 109/л), панцитопения (вероятно за антипроліферативним механизмом), эозинофилия, агранулоцитоз.

Недавнее, сопутствующее или последовательное применение потенциально мієлотоксичних средств может сопровождаться более высоким риском развития гематологических побочных эффектов.

Нарушения со стороны иммунной системы: умеренные аллергические реакции, тяжелые анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, в том числе кожный некротический васкулит.

Нарушение обмена веществ: повышение уровня КФК, гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, повышение уровня ЛДГ, снижение уровня мочевой кислоты в крови.

Со стороны психики: тревожность.

Нарушения со стороны нервной системы: парестезия, головная боль, головокружение, периферическая невропатия.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: умеренное повышение артериального давления, выраженное повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальные пневмонии с возможным летальным исходом.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: понос, тошнота, рвота, поражение слизистой оболочки ротовой полости (например афтозный стоматит, язвы в ротовой полости), боли в животе, нарушения вкусовых ощущений, панкреатит.

Гепатобилиарные расстройства: повышение показателей функции печени (трансаминаз (особенно АЛТ), реже — гамма-ГТ, щелочной фосфатазы, билирубина)), гепатит, желтуха/холестаз, тяжелое повреждение печени, например печеночная недостаточность и острый некроз печени, которые могут быть летальными.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: выпадение волос, экзема, кожные высыпания (в том числе макуло-папулезные высыпания), зуд, сухость кожи, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, системная красная волчанка, пустулярная псориаз или обострение псориаза.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: тендовагинит, разрыв сухожилий.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: предельное (обратимое) снижение концентрации спермы, показателей спермограммы и скорости линейной прогрессивной подвижности.

Нарушения общего характера: анорексия, снижение массы тела (обычно незначительное), астения.

Активный метаболит лефлюноміду А 771726 характеризуется длительным периодом полувыведения, обычно от 1 до 4 недель. При возникновении тяжелых нежелательных эффектов лефлюноміду или если необходимо быстрое выведение А771726 из других причин, следует проводить процедуру элиминации, описанную в разделе «Особенности применения». Процедуру можно повторить по клиническим показаниям. При подозрении на тяжелые иммунологические/аллергические реакции типа синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла проведение полной процедуры элиминации обязательное.

Передозировка

Симптомы

Зарегистрированы сообщения о случаях хронической передозировке у пациентов, которые принимали Лефлютаб в суточных дозах, в пять раз превышающих рекомендуемые, а также о случаях острой передозировки препарата у взрослых и детей. В большинстве зарегистрированных случаев передозировки, побочные реакции не наблюдались. Побочные эффекты, соответствующие профилю безопасности лефлюноміду: боль в животе, тошнота, понос, повышение уровней печеночных ферментов, анемия, лейкопения, зуд и кожные высыпания.

Лечение передозировки

В случаях передозировки рекомендуется применять холестирамин или активированный уголь с целью ускорения выведения препарата из организма.

Холестирамин, введенный перорально в дозе 8 г трижды в сутки в течение 24 часов, снижает уровни A771726 в плазме примерно на 40% через 24 ч и на 49-65% через 48 часов.

Введение активированного угля (в виде суспензии порошка) перорально или через назогастральный зонд приводило к снижению концентрации активного метаболита A771726 в плазме на 37% через 24 часа и на 48% через 48 часов. По условиям клинической необходимости процедуру элиминации можно повторять. Главный метаболит лефлюноміду A771726 не подвергается диализу как при проведении гемодиализа, так и при проведении хронического амбулаторного перитонеального диализа (САРР).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Вероятно, что при применении лефлюноміду течение беременности его активный метаболит A771726 вызывает серьезные врожденные пороки.

Лефлютаб противопоказан в период беременности.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять эффективную контрацепцию в течение 2 лет после лечения (см. ниже «период ожидания») либо в течение 11 дней после лечения (см. ниже сокращенная процедура элиминации»).

Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлюномідом.

Пациенток необходимо проинформировать, что в случае задержки менструации или при наличии других признаков, указывающих на беременность, они должны немедленно сообщить об этом врачу с целью диагностики беременности. Если тест окажется положительным, врачу и пациенту необходимо рассмотреть возможность риска для плода. Быстрое снижение уровня активного метаболита в крови при немедленном назначении описанной ниже процедуры элиминации лекарственного средства при задержке менструации может уменьшить риск для плода, вызванный применением лефлюноміду. Для женщин, которые получают лефлюномід и желают забеременеть, рекомендована одна из нижеперечисленных процедур для того, чтобы убедиться, что плод не подвергался воздействию токсичных концентраций A771726 (целевая концентрация ниже 0,02 мг/л).

Период ожидания

Уровне A771726 в плазме могут превышать 0,02 мг/л в течение длительного периода. Для снижения концентрации до уровня ниже 0,02 мг/л может потребоваться 2 года после прекращения лечения лефлюномідом.

После 2-летнего периода ожидания концентрации A771726 в плазме измеряют впервые. В дальнейшем концентрации A771726 в плазме необходимо определить снова после интервала не менее 14 дней. Если оба значения концентрации в плазме крови ниже 0,02 мг/л, тератогенный риск не ожидается.

Процедура «элиминации»

После прекращения лечения лефлюномідом:

  • назначают холестирамин в дозе 8 г 3 раза в день в течение 11 дней;
  • альтернативно назначают порошок активированного угля в дозе 50 г 4 раза в день в течение 11 дней.

Однако после применения любой из процедур элиминации необходима проверка в двух отдельных анализах с интервалом не менее 14 дней и периодом ожидания, что составляет 1,5 месяца после получения первого результата уровня концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л, к оплодотворению..

Женщин репродуктивного возраста необходимо предупредить, что перед тем как они забеременеют, обязательным является период ожидания в течение 2 лет после прекращения лечения. Если период ожидания примерно в течение 2 лет с применением надежной контрацепции считается неприемлемым, необходимо рекомендовать проведение процедуры элиминации.

Как холестирамин, так и порошок активированного угля могут влиять на поглощение эстрогенов и прогестерона, поэтому невозможно гарантировать надежность пероральных контрацептивов, которые применяют в течение проведения процедуры элиминации холестирамином или порошком активированного угля. Рекомендовано использование альтернативных противозачаточных методов.

Лактация

Исследования на животных показывают, что лефлюномід или его метаболиты проникают в грудное молоко. В связи с этим женщинам, которые кормят грудью, противопоказан прием лефлюноміду.

Дети.

Препарат не применяют пациентам в возрасте до 18 лет, поскольку его эффективность и безопасность при ювенильном ревматоидном артрите (ЮРА) не установлены.

Особенности применения

Недавнее или сопутствующее лечение гепатотоксичными или гематотоксическими ХМАРЗ (например метотрексатом) может повышать риск развития серьезных побочных реакций, поэтому перед началом лечения лефлюномідом необходимо внимательно обдумать соотношение пользы/риска.

Кроме того, перевод пациента с лефлюноміду на другой ХМАРЗ без периода вымывания после лечения лефлюномідом может также увеличить риск серьезных побочных реакций даже спустя длительное время после перевода.

Активного метаболита лефлюноміду A771726 присущ длительный период полувыведения, который обычно составляет 1-4 недели. Серьезные побочные эффекты (например гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции, указанные ниже) могут возникать даже после прекращения лечения лефлюномідом. Поэтому, если наблюдается такая токсичность или имеется любая другая причина, которая требует быстрого очищения организма от A771726, необходимо придерживаться процедуры вымывания. При наличии клинической необходимости процедуру вымывания можно повторять.

Процедуры вывода и другие рекомендуемые действия в случае желанной или незапланированной беременности приведены в разделе «Беременность».

Реакции со стороны печени.

Сообщалось о редких случаях тяжелой формы повреждения печени, включая случаи с летальным исходом, которые наблюдались во время лечения лефлюномідом. Большинство из этих случаев возникала в течение первых 6 месяцев лечения. Часто имело место одновременное лечение другими гепатотоксичными лекарственными средствами. Считается целесообразным проведение мониторинга строгого соблюдения рекомендаций.

Уровни АЛТ (ГПТС) следует проверять перед началом применения лефлюноміду, а также в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 8 недель после его окончания с такой же регулярностью, как и проведение развернутого анализа крови (1 раз в две недели).

При повышении уровней АЛТ (ГПТС) в 2-3 раза более верхнюю границу нормы следует рассматривать возможность уменьшения дозы с 20 мг до 10 мг и еженедельно необходимо осуществлять мониторинг. Если повышение уровней АЛТ (ГПТС) более чем в 2 раза более верхнюю границу нормы продолжается или если имеет место повышение уровней АЛТ более чем в 3 раза более верхнюю границу нормы, то прием лефлюноміду следует прекратить и начать процедуру вывода.

Рекомендуется продолжать мониторинг печеночных ферментов после прекращения лечения лефлюномідом к возвращению уровней печеночных ферментов до нормы.

В связи с возможным возникновением дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется избегать употребления алкоголя во время лечения лефлюномідом.

Поскольку активный метаболит лефлюноміду А771726 в большой степени связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и секреции желчи, предполагается повышение уровня А771726 в плазме крови у пациентов с гипопротеинемией. Лефлютаб противопоказан пациентам с тяжелой формой гипопротеинемии или нарушением функции печени.

Гематологические реакции.

Вместе с контролем уровней АЛТ (СГПТ), необходимо проводить развернутый общий анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы крови и количества тромбоцитов, перед началом лечения лефлюномідом, а также каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 8 нед в дальнейшем.

У пациентов с уже существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушением функции костного мозга или с риском развития угнетения костного мозга наблюдается повышенная частота гематологических нарушений. Если возникают указанные эффекты, необходимо рассмотреть процедуру вымывания, чтобы уменьшить уровни A771726 в плазме.

В случае тяжелых гематологических реакций, в том числе панцитопении, применение Лефлютабу и любое другое сопутствующее мієлосупресивне лечение необходимо прекратить и начать процедуру элиминации лефлюноміду.

Сочетание с другими способами лечения.

Прием лефлюноміду одновременно с противомалярийными препаратами, которые применяют для лечения ревматизма (например с хлорхінолонами, гідроксихлорхінолонами), препаратами золота, которые вводят перорально или внутримышечно, D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными лекарственными средствами, включая ингибиторы фактора некроза опухолей-альфа, до этого времени не изучался в рандомизированных исследованиях (за исключением метотрексата). Риск, связанный с комбинированной терапией, в частности, при длительном лечении, неизвестный. Поскольку такая терапия может приводить к суммарной или даже синергической токсичности (например гепато - или гематотоксичности), комбинация с другим ХМАРЗ (например метотрексатом) не рекомендуется.

Рекомендуется с осторожностью назначать лефлюномід вместе с лекарственными средствами, не относится к категории НСПЗЛЗ, но метаболизируются CYP2C9, например, фенитоином, варфарином, фенпрокумоном и толбутамидом.

Переход на другие способы лечения.

Поскольку лефлюномід в течение длительного времени остается в организме, переход на другой ХМАРЗ (например метотрексат) без проведения процедуры вывода (см. ниже) может повысить вероятность возникновения дополнительных рисков даже спустя длительное время после перехода (то есть кинетической взаимодействия, токсического действия на органы).

Так же недавно перенесенное лечение гепатотоксичными или гематотоксическими лекарственными средствами (например метотрексатом) может приводить к усилению побочных эффектов; таким образом, решение о начале лечения лефлюномідом необходимо тщательно взвешивать, учитывая аспекты пользы/риска, а на начальном этапе после перехода рекомендуется проведение тщательного мониторинга.

Реакции со стороны кожи.

В случае язвенного стоматита применение лефлюноміду необходимо прекратить.

В отдельных случаях у пациентов, которых лечили лефлюномідом, были зарегистрированы синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сразу после возникновения реакций со стороны кожи и/или слизистых оболочек, которые вызывают подозрение относительно развития тяжелых реакций, применение Лефлютабу и любое другое лечение, что может вызвать такие реакции со стороны кожи, необходимо прекратить и немедленно начать процедуру вымывания лефлюноміду. В таких случаях необходимо провести полное вымывание. При возникновении указанных реакций со стороны кожи повторное введение лефлюноміду противопоказано.

У пациентов, которых лечили лефлюномідом, были зарегистрированы пустулярная псориаз или обострение псориаза. Решение о прекращении лечения можно принять, учитывая заболевания пациента и историю болезни.

Инфекционные заболевания.

Известно, что лекарственные средства, подобные лефлюноміду, за своими иммуносупрессивными свойствами, могут делать пациентов более уязвимыми к инфекциям, в том числе вызванных условно-патогенными возбудителями. Течение инфекций может быть более тяжким, и поэтому они требуют раннего и мощного лечения. В случае развития тяжелой, неконтролируемой инфекции необходимо прекратить лечение лефлюномідом и начать процедуру вымывания, как описано выше.

Были зарегистрированы сообщения об отдельных случаях прогрессирующей багатовогнищевої лейкоенцефалопатії (ПБЛ) у пациентов, которые среди других иммунодепрессантов получали лефлюномід.

Необходимо рассмотреть риск заболевания туберкулезом. Для пациентов с факторами риска заболевания туберкулезом необходимо рассмотреть проведение реакции на туберкулин.

Реакции со стороны дыхательной системы.

При терапии лефлюномідом были отмечены случаи интерстициального легочного процесса. Риск возникновения заболевания возрастает при наличии у пациента в анамнезе интерстициального легочного процесса. На протяжении лечения может возникать острое начало интерстициальных заболеваний легких с потенциальным летальным исходом. Легочные симптомы, такие как кашель и одышка, могут быть основанием для прекращения терапии и дальнейшего соответствующего обследования.

Периферическая невропатия

У пациентов, которые принимали лефлюномід, были зарегистрированы случаи периферической невропатии. Состояние большинства пациентов улучшилось после отмены препарата. Однако наблюдалась широкая изменчивость состояния пациентов в конце: от отсутствия невропатии у некоторых пациентов к наличию стойких симптомов у некоторых. Возраст старше 60 лет, сопутствующее лечение нейротоксичными средствами и диабет могут повысить риск возникновения периферической невропатии. Если во время приема лефлюноміду у пациента возникла периферическая невропатия, необходимо рассмотреть вопрос об отмене лечения препаратом и проведении процедуры элиминации.

Артериальное давление.

Артериальное давление необходимо проверять до начала лечения лефлюномідом и периодически в ходе лечения.

Репродукция (рекомендации для мужчин).

Пациентам мужского пола следует осознавать возможность токсического действия на плод с их стороны. Во время лечения лефлюномідом нужно обеспечивать надежную контрацепцию.

Специальных данных о риске токсического действия на плод со стороны мужчин нет. Однако опытов на животных, направленных на оценку этого специфического риска, не проводили. Для минимизации любого возможного риска мужчинам, желающим стать родителями, следует рассмотреть возможность прекращения приема лефлюноміду и назначение холестирамина в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 суток или 50 г активированного порошкообразного угля 4 раза в сутки в течение 11 суток.

В любом случае сначала определяют концентрацию А771726 в плазме крови. После этого концентрацию А771726 в плазме крови следует определять не менее чем через 14 суток. Если оба значения концентрации в плазме крови ниже 0,02 мг/л, а также после окончания периода ожидания по крайней мере в 3 месяца, то риск токсического действия на плод очень низкий.

Процедура вывода.

Применяют холестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки. Или 50 г активированного порошкообразного угля 4 раза в сутки. Продолжительность полного выведения, как правило, составляет 11 суток. Продолжительность может варьироваться в зависимости от клинических или лабораторных показателей.

Лактоза.

Лефлютаб содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, недостаточности лактазы или мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять данное лекарственное средство.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

В случае возникновения побочных эффектов, например, головокружение, способность пациента концентрировать внимание и реагировать должным образом может ухудшаться. В таких случаях пациентам необходимо воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Приведенные данные взаимодействий с другими лекарственными средствами характерные только для взрослых пациентов.

Имеются сообщения об увеличении протромбинового времени при применении лефлюноміду в сочетании с варфарином.

Прием лефлюноміду одновременно с противомалярийными препаратами, которые применяют для лечения ревматизма (хлорхінолони, гідроксихлорхінолони), препаратами золота (перорально или внутримышечно), Д-пеницилламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными препаратами (циклоспорином, метотрексатом) до сих пор изучена недостаточно.

Нет данных о несовместимости лефлюноміду с другими препаратами.

Усиление побочных явлений может наблюдаться в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичних лекарственных средств или если такие лекарственные средства назначают после лечения лефлюномідом без учета периода, необходимого для полной элиминации препарата из организма. Поэтому в начальной фазе после перевода рекомендуется тщательно контролировать уровень ферментов печени и гематологические показатели.

При проведении исследования относительно взаимодействия между лефлюномідом и метотрексатом было выявлено повышение уровня печеночных ферментов.

Пациентам, которые получают лефлюномід, не рекомендуется назначать холестирамин или порошок активированного угля, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации A771726 в плазме (активного метаболита лефлюноміду). Считается, что механизмом этого процесса является прерывание утилизации в тонком кишечнике и печени и/или желудочно-кишечный диализ A771726.

Пациент, который уже получает нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и/или кортикостероиды, может продолжать их применение после начала лечения лефлюномідом. Ферменты, вовлеченные в метаболизм лефлюноміду, и его метаболиты точно не известны.

Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) не выявлено значимого взаимодействия.

После сопутствующего введения одной дозы лефлюноміду пациентам, которые получают множественные дозы рифампицина (неспецифический индуктор цитохрома Р450), пиковые уровни A771726 увеличились примерно на 40%, тогда как значение AUC значительно не изменилось. Механизм этого эффекта неясен.

Исследования продемонстрировали, что A771726 ингибирует активность цитохром P4502C9 (CYP2C9). Безопасным оказалось одновременное применение лефлюноміду и НПВП, метаболизирующихся под действием CYP2C9.

Рекомендуется с осторожностью назначать сопутствующее введение лефлюноміду с другими лекарственными средствами (кроме НПВПЛЗ), метаболизирующихся под действием CYP2C9, например, фенитоином, варфарином, фенпрокумоном и толбутамидом.

In vivo продемонстрирована отсутствие взаимодействия между лефлуномідом и трехфазными контрацептивами.

Вакцинация

Данных об эффективности и безопасности вакцинации при лечении лефлюномідом не существует. Несмотря на это, вакцинация атенуйованими вакцинами не рекомендуется. При планировании вакцинации живой атенуйованою вакциной после прекращения лечения Лефлютабом необходимо обратить внимание, что период полувыведения лефлюноміду достаточно длительный.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Лефлюномід — базисный препарат для лечения ревматоидного артрита, что имеет антипролиферативные свойства. Лефлюномід продемонстрировал эффективность на моделях артрита и других аутоиммунных заболеваний и при трансплантации, в основном при применении в течение фазы сенсибилизации. Он обладает иммуномодулирующими/иммуносупрессивные свойства, действует как антипролиферативный средство и демонстрирует противовоспалительные свойства. Лефлюномід демонстрирует лучший защитный эффект на моделях аутоиммунных заболеваний при применении в ранней фазе заболевания. In vivo он быстро и почти полностью метаболизируется до A771726, который демонстрирует активность in vitro, и считается ответственным за терапевтический эффект.

A771726, активный метаболит лефлюноміду, ингибирует у человека фермент дегідрооротат-дегідрогеназу (ДГОДГ) и демонстрирует антипролиферативное активность.

Фармакокинетика.

Лефлюномід быстро превращается в активный метаболит А771726 в ходе пресистемного метаболизма (открытие кольца) в стенке кишечника и в печени. В ходе исследований с введением меченого 14С лефлюноміду трем здоровым добровольцам не было обнаружено неизмененного лефлюноміду в плазме, моче, фекалиях. Во время других исследований неизмененный лефлюномід иногда обнаруживали в плазме в незначительных концентрациях (нг/мл). Единственным меченым метаболитом, который обнаруживали в плазме, был А771726. Этот метаболит практически полностью ответственный за активность Лефлютабу in vivo.

Данные относительно экскреции, полученные в ходе исследований с применением меченого 14С лефлюноміду, свидетельствуют, что абсорбируется минимум 82-95% лекарственного средства. Период достижения пиковой концентрации А771726 в плазме достаточно вариабельна; пиковые уровни в плазме могут быть достигнуты в пределах от 1 до 24 часов после введения одной дозы лекарственного средства. Лефлюномід можно принимать с пищей, поскольку степень абсорбции является сопоставимым при приеме натощак и после употребления пищи. Через длительный период полувыведения A771726 (примерно 2 недели) в ходе клинических исследований для обеспечения быстрого достижения фазы плато для A771726, в течение 3 дней применяли дозу насыщения, которая составляла 100 мг. Установлено, что продолжительность периода достижения фазы плато для концентрации лекарственного средства в плазме без применения дозы насыщения может составлять примерно 2 месяца. В ходе исследований с многократным введением препарата пациентам с ревматоидным артритом фармакокинетические параметры А771726 были линейными для любой дозы в интервале от 5 до 25 мг. Во время этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с концентрацией А771726 в плазме и суточной дозой лефлюноміду. При введении дозы 20 мг/сут средняя концентрация А771726 в плазме в фазе плато составляет 35 мкг/мл. В фазе плато аккумулированные в плазме уровне примерно в 33-35 раз выше, чем при введении единственной дозы.

В плазме крови человека А771726 экстенсивно связывается с белком (альбумином). Несвязанная фракция А771726 составляет около 0,62%. Связывание А771726 является линейным во всем диапазоне терапевтических концентраций. Было продемонстрировано несколько уменьшенное и более варьирующие по связывание А771726 в плазме пациентов с ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью. Обширное связывание A771726 с белками может привести к вытеснению других лекарственных средств, которым свойственен высокий степень связывания с белками. Исследование взаимодействия связывание с белками плазмы in vitro с применением варфарина у клинически релевантных концентрациях не выявлено такого взаимодействия. Подобные исследования продемонстрировали, что ибупрофен и диклофенак не замещают A771726, хотя как свободная фракция A771726 увеличивается в 2-3-раза за наличия толбутамида. A771726 заміщував ибупрофен, диклофенак и толбутамид, но уровень свободных фракций этих лекарственных средств вырос только на 10-50%. Нет доказательств клинической значимости этих эффектов. Согласно обширного связывание А771726 с белками, его очевидный объем распределения является низким (около 11 л). Преимущественного поглощения эритроцитами не зарегистрировано.

Лефлюномід метаболизируется до первичного (А771726) и большого количества второстепенных, включая ТФМА (4-трифторметиланілін) метаболитов. Метаболическая биотрансформация лефлюноміду в А771726 и последующий метаболизм А771726 не контролируются одним ферментом и происходят в микросомальных и цитозольних клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с применением циметидина (неспецифического ингибитора цитохрома Р450) и рифампицина (неспецифического индуктора цитохром Р450) демонстрируют, что in vivo ферменты CYP лишь в незначительной степени участвуют в метаболизме лефлюноміду.

Выведение А771726 происходит медленно и характеризуется очевидным клиренсом, что составляет примерно 31 мл/час. Период полувыведения у пациентов равняется приблизительно 2-м неделям. После введения меченой дозы лефлюноміду радиоактивная метка в равной степени выделялся с фекалиями, вероятно, путем выведения желчью и с мочой. А771726 обнаруживали в моче и фекалиях через 36 дней после однократного введения лекарственного средства. Основными метаболитами в моче были глюкурониды, производные лефлюноміду (главным образом в образцах 0-24 часов) и оксанілова кислота — производное А771726. Главный компонент, который присутствовал в фекалиях — А771726. Пероральное введение пациентам суспензии активированного угля или холестирамина значительно ускоряет и увеличивает уровень выведение А771726 и снижает его концентрацию в плазме. Считается, что подобный эффект достигается благодаря механизму желудочно-кишечного диализа и/или прерыванию утилизации в тонком кишечнике и печени.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства:

Лефлютаб 10 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой.

Лефлютаб 20 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой с риской с одной стороны.

Срок годности. 2,5 года.

Условия хранения

Хранить в закрытом контейнере для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Лефлютаб 10 мг: по 30 или 90 таблеток в контейнере с широким горлом и завинчивающейся крышкой, с влагопоглотителем.

Лефлютаб 20 мг: по 15, 30 или 90 таблеток в контейнере с широким горлом и завинчивающейся крышкой, с влагопоглотителем.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

медак ГмбХ.

Местонахождение

Феландштрассе 3, Д-20354 Гамбург, Германия.