ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: фторурацил;

1 мл раствора содержит 50 мг фторурацила;

вспомогательные вещества: раствор натрия гидроксида 20%, вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, от бесцветного до слегка желтоватого цвета раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.

Код АТХ L01B C02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фторурацил — фторпохідна пиримидина, что не имеет противоопухолевой активности. Внутриклеточно образуются активные метаболиты: фторуридину трифосфат (ФУТФ) и фтордеоксіуридину монофосфат (ФдУМФ). Допускает по крайней мере три механизма действия: ФУТФ встраивается в РНК, тем самым ухудшая синтез белка. Ингибирование субстрата тимідилатсинтетази (субстрат: ФдУМФ обладает значительно более высоким сродством с тимідилатсинтетазою, чем натуральный субстрат дезоксіуридину монофосфат) приводит к так называемому дефициту тимина с особо выраженным влиянием на скорость деления клеток. Кроме того, ФдУМФ после фосфорилирования до трифосфата (фтордеоксіуридину трифосфат) встраивается в ДНК как «ошибочный нуклеотид», что приводит к разрыву цепочки.

С биохимической модификацией фторурацила (5-ФУ) также широко используется кальция фолинат для повышения цитотоксической активности фторурацила. 5-ФУ подавляет тимідилатсинтетазу (ТС), ключевой фермент, участвующий в биосинтезе пиримидинов, а кальция фолинат усиливает угнетение ТС за счет увеличения внутриклеточного запаса фолату, тем самым стабилизируя комплекс 5-фторурацил/тимідилатсинтетаза и повышая его активность.

Фармакокинетика.

После внутривенной инъекции однократной дозы 400-600 мг/м2 площади поверхности тела (10-15 мг/кг массы тела) достигается пиковая концентрация 0,2–1 мМ в плазме. 80% внутривенно введенного фторурацила быстро метаболизируется в печени и других тканях с участием дигидропиримидиндегидрогеназы к дигідрофторурацилу, из-за этого происходит быстрое уменьшение концентрации фторурацила в плазме после внутривенного введения. Период полувыведения фторурацила из плазмы составляет 6-20 минут и может значительно варьировать у разных пациентов. 20% фторурацила выводится в неизмененном виде с мочой. После внутривенного введения болюсной инъекции или инфузии фторурацил проникает также в спинномозговую и внеклеточную жидкость (например в свободную жидкость в брюшной и плевральной полости).

Активные метаболиты, в отличие от исходного вещества, имеют длительный период внутриклеточного полувыведения и ответственные за продолжительность и степень токсических эффектов фторурацила.

Клинические характеристики.

Показания.

Прогрессирующий или метастатический колоректальный рак.

Адъювантная химиотерапия рака толстой кишки на III стадии (T1–4 N1–2) после предварительного проведения лечебной резекции первичной опухоли.

Адъювантная химиотерапия рака прямой кишки на стадиях II (T3–4) и III (T1–4 N1–2) после предварительного проведения лечебной резекции первичной опухоли.

Прогрессирующий рак желудка.

Прогрессирующий рак поджелудочной железы.

Прогрессирующий рак пищевода.

Прогрессирующий и/или метастатический рак молочной железы.

Адъювантная терапия первичного инвазивного рака молочной железы.

Плоскоклеточный рак головы и шеи:

  • неоперабельные місцевопрогресуючі опухоли у пациентов, которые ранее не получали лечения;
  • локальный рецидив и отдаленные метастазы.

Противопоказания.

Значительные отклонения от нормы количества форменных элементов в крови.

Кровотечения.

Стоматиты, изъязвления слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта.

Тяжелая диарея.

Тяжелые нарушения функции почек.

Уровень билирубина в плазме крови > 85 мкмоль/л.

В период лечения фторурацилом необходимо избегать вакцинации живыми организмами.

Повышенная чувствительность к фторурацилу или к другим компонентам препарата.

Тяжелые инфекционные заболевания (опоясывающий герпес, ветряная оспа).

Угнетение костного мозга после лучевой терапии или после лечения другими противоопухолевыми средствами.

Тяжело истощенные больные.

Тяжелые нарушения функции печени.

Не применяется для лечения доброкачественных опухолей.

Не применяется одновременно с бривудином, соривудином или с их аналогами (бривудин, соривудин и аналоги — мощные ингибиторы фермента дигідропіримідину дегидрогеназы, разрушающей фторурацил).

Не следует назначать пациентам с отсутствием/снижением активности дигідропіримідину дегидрогеназы.

Препарат абсолютно противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Особые меры безопасности.

Как и при работе с другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с препаратом 5-ФУ необходимо соблюдать правила безопасности: пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками), при возможности работать в специально отведенном для этих целей помещении.

Необходимо избегать попадания растворов фторурацила на кожу и слизистые оболочки. Если же это случилось, необходимо пораженные участки тщательно промыть водой с мылом. При попадании растворов фторурацила в глаза их необходимо промыть большим количеством воды и немедленно обратиться за медицинской помощью. Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.

Неиспользованный препарат или расходные материалы должны проходить утилизацию в соответствии с требованиями местного законодательства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Все лечебные мероприятия, которые ухудшают общее состояние пациента или отрицательно влияют на функцию костного мозга, могут повышать токсичность флуороурацила.

Фторурацил может увеличить токсическое влияние на кожу при лучевой терапии.

Кальция фолинат повышает связывание фторурацила с тимідилатсинтетазою. Это приводит к усилению эффекта фторурацила. Клиническим следствием такого взаимодействия является увеличение токсического влияния на желудочно-кишечный тракт, с тяжелыми, иногда летальными, случаями диареи, а также повышение риска развития миелосупрессии. Об увеличении количества летальных случаев было сообщено, в частности, при применении схемы лечения фторурацилом в дозе 600 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ) один раз в неделю путем введения внутривенной болюсной инъекции в комбинации с кальция фолінатом.

Циметидин, подобно интерферонов, может повышать уровень фторурацила в плазме.

В ходе сопутствующей терапии фторурацилом и левамизолом часто наблюдались гепатотоксические эффекты, а именно повышение уровня щелочной фосфатазы, трансаминаз или билирубина.

При одновременном применении с метронидазолом наблюдалось значительное уменьшение клиренса фторурацила с последующим увеличением уровня фторурацила в сыворотке крови и повышением токсичности. Поэтому следует избегать одновременного применения этих веществ.

В одном исследовании наблюдалось повышение риска тромбоэмболии у женщин с раком молочной железы при проведении комбинированной терапии циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном.

Тиазидные диуретики могут усиливать неблагоприятные мієлосупресивні эффекты цитостатиков. Это также наблюдалось в исследовании с участием женщин с раком молочной железы, получавших тиазидные диуретики дополнительно к схеме лечения ЦМФ (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил).

Одновременное применение вінорелбіну и фторурацила/фолінової кислоты может привести к развитию тяжелого мукозиту с летальным исходом.

В отдельных случаях у пациентов, которые проходили лечение варфарином и одновременно получали фторурацил в качестве монотерапии или в комбинации с левамизолом, наблюдалось снижение протромбинового времени.

Методы определения билирубина и 5-гідроксііндолоцтової кислоты в моче могут давать повышенные или ложноположительные результаты.

Гемцитабин может увеличить системное воздействие фторурацила.

Фермент дигідропіримідиндегідрогеназа (ДПД) играет важную роль в розпаданні фторурацила. Нуклеозидные аналоги, такие как бривудин и соривудин, могут привести к резкому увеличению концентрации фторурацила или других фторпіримідинів в плазме и, как следствие, к увеличению токсичности.

Учитывая это, следует придерживаться интервала в 4 недели между применением фторурацила и бривудину, соривудину и аналогов.

В случае необходимости следует определять активность фермента ДПД до начала лечения фторпіримідинами.

При одновременном применении фенитоина и фторурацила сообщалось о повышении концентрации фенитоина в плазме, что привело к появлению симптомов интоксикации фенитоином.

Эффективность и токсичность фторурацила может быть увеличена при одновременном применении фторурацила с другими цитотоксическими лекарственными средствами (например циклофосфамидом, винкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубицином), интерфероном-альфа или фоліновою кислотой.

При применении в комбинации с другими мієлосупресивними агентами необходима корректировка дозы; предварительное или сопутствующее проведение лучевой терапии может потребоваться снижение дозы. Может увеличиваться кардиотоксичность антрациклінів.

Не следует применять аминофеназон, фенилбутазон и сульфаниламиды до или во время лечения фторурацилом.

Одновременное применение аллопуринола может уменьшить токсичность и эффективность фторурацила.

Эффективность фторурацила может быть уменьшена при применении хлордіазепоксиду, дисульфирама, гризеофульвина и изониазида.

Прививки. Пациентам, которые получают фторурацил, следует избегать вакцинации живой вакциной из-за возможности развития тяжелых, в т.ч. таких, что угрожают жизни, инфекций. Следует избегать контакта с людьми, которые недавно получили вакцину против вируса полиомиелита.

При комбинированном лечении фторурацилом и митомицином сообщалось о развитии гемолитико-уремического синдрома.

Особенности применения.

Кальция фолинат может повысить риск токсичности фторурацила, особенно у пациентов пожилого возраста или ослабленных больных. Наиболее распространенными проявлениями являются лейкопения, мукозит, стоматит и/или диарея, которые могут быть дозолімітуючими. При комбинированном применении фторурацила и кальция фолината в случае развития токсичности дозу фторурацила следует уменьшать больше, чем когда фторурацил применяют отдельно. Комбинированное лечение фторурацилом и кальция фолінатом не следует начинать или продолжать у пациентов с симптомами желудочно-кишечной токсичности независимо от тяжести, до момента исчезновения симптомов токсичности.

Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечной токсичности, пациенты с симптомами диареи должны находиться под тщательным наблюдением до исчезновения симптомов, чтобы предотвратить быстрому обострению с летальным исходом. При возникновении диареи и/или стоматита рекомендуется уменьшить дозу фторурацила до полного исчезновения симптомов. В частности, у больных пожилого возраста и пациентов с ослабленным общим состоянием из-за болезни повышенный риск возникновения токсичности. Поэтому необходима особая осторожность при терапии пациентов такой группы.

Лечение пациентов пожилого возраста и пациентов, которые подверглись предварительной лучевой терапии, рекомендуется начинать с уменьшенных доз фторурацила.

У пациентов, получающих комбинированное лечение фторурацилом/кальция фолінатом, нужно контролировать уровень кальция и, в случае необходимости вводить дополнительно кальций, если уровень кальция низкий.

Лечение необходимо немедленно прекратить при выявлении таких признаков токсичности: быстрое снижение количества лейкоцитов во время лечения или возникновения лейкопении (

После восстановления показателей крови (лейкоциты возвращаются до уровня менее 3500/мкл и тромбоциты менее 100000/мкл) в случае необходимости лечение можно возобновить сниженной дозой при условии отсутствия других побочных реакций, требующих прекращения лечения.

Нарушение функций кишечной стенки требует симптоматического лечения в зависимости от тяжести, например, замену растворителя. Диарея легкой степени может быть устранена протидіарейними агентами, но они не эффективны при умеренной или тяжелой диареи.

До и во время терапии фторурацилом рекомендуется проводить такие осмотры (частота этих осмотров будет зависеть от общего состояния пациента, дозы и препаратов, применяемых одновременно): ежедневный осмотр полости рта и глотки для контроля изменений слизистых оболочек; перед каждым введением фторурацила: анализ крови, включая дифференциальный анализ крови и тромбоцитов; анализ показателей водно-солевого обмена; показатели печени.

У пациентов, проходивших лечение пероральными антикоагулянтами, необходимо тщательно контролировать протромбиновое время при получении дополнительно монотерапии фторурацилом или комбинированной терапии с левамизолом.

В случае необходимости следует определять активность фермента ДПД до начала лечения 5-фторпіримідинами. В случае назначения бривудину пациентам, которые лечатся фторурацилом, необходимо принять эффективные меры, чтобы уменьшить токсичность фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Все мероприятия следует направить на предотвращение системным инфекциям и дегидратации.

За состоянием пациентов, принимающих фенитоин одновременно с фторурацилом, следует установить регулярное наблюдение, поскольку существует возможность повышения концентрации фенитоина в плазме.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 мл.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Фторурацил нельзя применять во время беременности. Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции. Если пациентка забеременела во время приема препарата, она должна быть проинформирована о необходимости генетической консультации. Применение фторурацила, как правило, противопоказано во время беременности; это также касается комбинированного применения фторурацила из кальция фолінатом.

Кормление грудью

5-ФУ нельзя применять во время кормления грудью. Это также касается комбинированного применения фторурацила из кальция фолінатом.

Фертильность

Фторурацил может иметь мутагенный эффект. Поэтому пациентам-мужчинам рекомендуется пользоваться эффективными средствами контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его завершения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом или другими механизмами через частое возникновение тошноты и рвоты.

Способ применения и дозы.

Лечение фторурацилом нужно проводить только под наблюдением квалифицированных врачей с опытом проведения противоопухолевой терапии в условиях стационара.

Монотерапия

При монотерапии фторурацилом 370-400 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ) (но в некоторых случаях более высокие дозы), как правило, вводят с различными интервалами, используя различные способы ввода.

Комбинированная химиотерапия

В комбинации с другими цитостатиками фторурацил вводят с использованием разных доз и способов введения. В большинстве случаев, сообщено о диапазон доз 500-600 мг/м2 площади поверхности тела, вводят внутривенно в определенное время по соответствующей схеме комбинированной химиотерапии.

Точное дозирование в составе комбинированной химиотерапии получают из протоколов лечения с доказанной эффективностью для лечения каждого соответствующего заболевания.

Взрослые

Фторурацил используют как монотерапию и в составе комбинированной химиотерапии.

Прогрессирующий или метастатический колоректальный рак

Применяют протоколы лечения и дозировки.

Ниже описаны, как примеры, некоторые схемы лечения взрослых и пациентов пожилого возраста с прогрессирующим или метастатическим колоректальным раком. Данные о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют.

Протокол с повторением курсов лечения дважды в месяц

Каждые две недели в течение 2 последовательных дней (1 и 2 дней цикла) после внутривенной инфузии 200 мг/м2 кальция фолината продолжительностью 2 часа вводят болюсну инъекцию фторурацила в дозе 400 мг/м2 с последующей инфузией фторурацила в дозе 600 мг/м2 в течение 22 часов.

Протокол с повторением курсов лечения еженедельно

Один раз в неделю после внутривенной инфузии 500 мг/м2 кальция фолината продолжительностью 2 часа вводят фторурацил в дозе 500 мг/м2 путем внутривенной болюсной инъекции через час после начала инфузии кальция фолината. Цикл состоит из 6 еженедельных процедур с последующим перерывом продолжительностью 2 недели.

Протокол с повторением курсов лечения ежемесячно

В течение 5 последовательных дней после введения болюсной инъекции кальция фолината (20 мг/м2 ППТ) вводят фторурацил в дозе 425 мг/м2 путем внутривенной болюсной инъекции; повторение курса каждые 4-5 недель.

В течение 5 последовательных дней после введения болюсной инъекции кальция фолината (200 мг/м2 ППТ) вводят фторурацил в дозе 370 мг/м2 путем внутривенной болюсной инъекции; повторение курса каждые 4 недели.

Количество циклов определяет врач в зависимости от ответа на лечение и/или возникновения нежелательных побочных реакций. При применении протокола с повторением курсов лечения еженедельно или ежемесячно комбинированная терапия обычно используется в течение 6 циклов.

Модификация дозирования фторурацила при применении комбинированной терапии с кальция фолінатом

Во время комбинированной терапии с кальция фолінатом может возникнуть необходимость в коррекции доз фторурацила и интервалов между его введениями в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолімітуючих токсических эффектов. Снижение дозы кальция фолината не является необходимым.

Адъювантная химиотерапия рака толстой кишки на III стадии (T1–4 N1–2) после предварительного проведения лечебной резекции первичной опухоли

На сегодня рекомендуется такие протоколы дозирования.

Протокол с повторением курсов каждую неделю

Один раз в неделю в течение 6 недель после внутривенной инфузии кальция фолината (в дозе 500 мг/м2 ППТ) продолжительностью 2 часа вводят фторурацил в дозе 500 мг/м2 ППТ путем внутривенной болюсной инъекции через час после начала инфузии кальция фолината. Рекомендуется 6 циклов с 2-недельным интервалом между курсами лечения, независимо от коррекции доз или перерывов в лечении, которое не должно длиться дольше одного года.

Протокол лечения с низкой дозой фолінової кислоты

В течение 5 последовательных дней непосредственно после болюсной инъекции кальция фолината (20 мг/м2) вводят фторурацил в дозе 425 мг/м2 путем внутривенной болюсной инъекции в течение 6 циклов терапии. Циклы терапии повторяются после 4 и 8 недель, а затем через каждые 5 недель.

В зависимости от возникновения токсических побочных реакций может потребоваться корректировка дозы.

Таблица 1

Прерывание терапии при проявлении гематологической токсичности

Показатели Рекомендации
Лейкоциты

тромбоциты

Прерывание терапии к увеличению количества лейкоцитов (≥ 3500)

и тромбоцитов (≥ 100000)

Лейкоциты

тромбоциты

Прерывание терапии к увеличению количества лейкоцитов (≥ 3500)

и тромбоцитов (≥ 100000), однако не меньше чем на 3 недели

Таблица 2

Прерывание терапии при проявлении желудочно-кишечной токсичности

Признаки токсичности Рекомендации
Стоматит от слабой до умеренной степени и/или диарея легкой степени (2 раза в день) Прерывания терапии до нормализации состояния больного
Стоматит тяжелой степени и/или диарея от умеренного до тяжелой степени (3-6 раз на день) Прерывания терапии до нормализации состояния больного, однако не меньше чем на 3 недели
Желудочно-кишечные кровотечения, изнуряющая диарея (≥ 7 раз в день) и/или эксфолиативный дерматит Остановить проведение терапии

Адъювантная химиотерапия рака прямой кишки на стадиях II (T3–4) и III (T1–4 N1–2) после предварительного проведения лечебной резекции первичной опухоли

Во время лучевой химиотерапии фторурацил применяют до начала лучевой терапии в дозе 500 мг/м2 ППТ путем внутривенной болюсной инъекции с 1-го по 5-й день на 1-ом и 5-й неделе лечения. Во время последующей лучевой терапии фторурацил применяют в той же дозе с 1-го по 3-й день на 9-м и 13-й неделе лечения и затем на 4-м и 8-м недели после завершения лучевой терапии в дозе 450 мг/м2 ППТ путем внутривенной болюсной инъекции с 1-го по 5-й день.

Прогрессирующий рак поджелудочной железы

Применяют как монохіміотерапію в разовой суточной дозе 400-500 мг/м2 ППТ путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 1000 мг/м2 ПВД в виде внутривенной длительной инфузии.

Прогрессирующий рак желудка

Применяют как монохіміотерапію или в рамках комбинированной химиотерапии в разовой суточной дозе 500-600 мг/м2 ПВД в виде внутривенной болюсной инъекции.

Прогрессирующий рак пищевода

В комбинации с цисплатином фторурацил вводят путем 24-часовой непрерывной инфузии в дозе 1000 мг/м2 ППТ с 1-го по 5-й день цикла лечения повторяют каждые 3-4 недели.

Метастатический рак молочной железы

Применяют в составе комбинированной химиотерапии путем внутривенного введения разовой суточной дозы 500-600 мг/м2 ППТ.

Адъювантная терапия первичного инвазивного рака молочной железы

В составе комбинированной химиотерапии препарат 5-ФУ применяют в разовой суточной дозе 500-600 мг/м2 ППТ.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

Неоперабельные місцевопрогресуючі опухоли у пациентов, ранее не получавших лечения:

  • в составе комбинированной лучевой химиотерапии (лучевая терапия плюс цисплатин/фторурацил) фторурацил применяют в дозе 1000 мг/м2 ППТ путем 24-часовой непрерывной инфузии с 1-го по 5-й день курса лечения (повторение курса каждые 3-4 недели).

Локальный рецидив и отдаленные метастазы:

  • в зависимости от общего состояния и наличия сопутствующих заболеваний фторурацил применяют в дозе 1000 мг/м2 площади поверхности тела путем 24-часовой непрерывной инфузии с 1-го по 5-й день курса лечения в комбинации с цисплатином, повторение курса каждые 3 недели, либо с 1-го по 4-й день курса лечения в сочетании с карбоплатином, повторение курса каждые 3 недели.

Прекращения лечения, снижение дозы

Лечение необходимо немедленно прекратить при выявлении таких признаков токсичности: быстрое снижение количества лейкоцитов во время лечения или возникновения лейкопении (

После восстановления показателей крови (лейкоциты возвращаются до уровня менее 3500/мкл и тромбоциты менее 100000/мкл) в случае необходимости лечение можно возобновить сниженной дозой при условии отсутствия других побочных реакций, требующих прекращения лечения.

Пациенты с нарушением функции печени или почек

Снижение дозы не требуется в случае нарушения функции печени или почек. Снижение дозы следует рассматривать только тогда, когда нарушение печеночной и почечной функции являются одновременными; в более тяжелых случаях дозу уменьшают на 1/3–1/2.

Способ применения

Фторурацил применяют внутривенно в виде болюсной инъекции или непрерывной инфузии.

Продолжительность применения

Решение о продолжительности лечения принимает врач в зависимости от протокола лечения. Терапию следует прекратить в случае отсутствия ответа на лечение, прогрессирования заболевания или возникновения нежелательных реакций, что делает невозможным продолжение терапии.

Примечание

Использовать только прозрачные, от бесцветного до слегка желтоватого цвета раствор. Растворы могут кристаллизоваться при температуре ниже 15 °C. Мутные растворы или растворы с осадками нужно исключить из использования. Использовать только свежеприготовленные растворы.

В случае хранения при низких температурах могут образовываться осадки. Перед использованием флаконы необходимо проверить на наличие осадка. Осадок может быть растворен подогревом до 40 — 60 ºС на водяной бане, сопровождая интенсивным взбалтыванием, что не повлияет на качество препарата. Перед использованием раствор необходимо охладить до температуры тела.

Дети

Нет рекомендаций относительно лечения детей, поэтому не следует применять препарат в педиатрической практике.

Передозировка.

В случае передозировки в основном усиливается токсическое влияние на желудочно-кишечный тракт и миелосупрессия.

Симптомы

Острые: психотические реакции, сонливость, усиление действия седативных препаратов, усиление токсического действия алкоголя. Для достижения седативного эффекта назначают диазепам внутривенно в малых дозах (начиная с 5 мг) и контролируют функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Хронические: угнетение функции костного мозга, вплоть до развития агранулоцитоза и критической тромбоцитопении, тенденция к кровотечениям, язвы желудочно-кишечного тракта, диарея, алопеция.

Лечение

Специфический антидот фторурацила неизвестный. С профилактической целью применяют трансфузии лейкоцитарного или тромбоцитарного концентратов. Необходимо обеспечивать адекватную гидратацию и диурез, а также корректировать нарушения баланса электролитов. В гемодиализе обычно нет потребности. Пациент должен находиться под пристальным медицинским наблюдением для как можно более раннего выявления гематологических и поздних желудочно-кишечных осложнений. Дальнейшее лечение симптоматическое.

Пациентам необходимо проводить анализы крови в течение по крайней мере 4 недель после передозировки. В случае возникновения передозировки комбинацией фторурацила из кальция фолінатом следует придерживаться тех же мер, что и при передозировке фторурацилом.

Побочные реакции.

Для оценки частоты побочных реакций используют следующую классификацию: очень распространенные (≥ 1/10), распространенные (≥ 1/100 до

В пределах каждой частотной группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии: очень распространенные — инфекции; нераспространенные — сепсис; очень редко распространенные — псевдомембранозный колит.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем: очень распространенные — лейкопения, миелосупрессия, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения; редко распространенные — агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: очень распространенные — иммуносупрессия; очень редко распространенные — анафилактические реакции, анафилактический шок.

Со стороны эндокринной системы: редко распространенные — увеличение количества тироксина (Т4), увеличение общего количества трийодтиронина (Т3).

Метаболизм и расстройства питания: нераспространенные — гиперурикемия, дегидратация.

Со стороны психики: редко распространенные — спутанность сознания.

Со стороны центральной нервной системы: нераспространенные — нистагм, головная боль, головокружение, симптомы болезни Паркинсона, пирамидные симптомы, эйфория, сонливость; редко распространенные — кортикальные расстройства, экстрапирамидные расстройства, неврит зрительного нерва, периферическая нейропатия; очень редко распространенные — симптомы лейкоенцефалопатії, в том числе атаксия, острые мозжечковые нарушения, дизартрия, спутанность сознания, дезориентация, миастения, афазия, судороги или кома у пациентов, которые получают высокие дозы фторурацила, и у пациентов с дефицитом фермента дигидропиримидиндегидрогеназы.

Единичные случаи инфаркта головного мозга при комбинированной химиотерапии с митомицином с или цисплатином.

Со стороны органов зрения: распространенные — конъюнктивит; нераспространенные — усиленное слезотечение, дакріостеноз, снижение остроты зрения, нарушения движения глазного яблока, фотофобия, диплопия, блефарит, кератит, эктропион.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень распространенные — изменения на ЭКГ; распространенные — боль в груди, подобный боли при стенокардии; нераспространенные — аритмия, инфаркт миокарда, миокардит, сердечная недостаточность, артериальная гипотензия; редко распространенные — инфаркт миокарда, дилатационная кардиомиопатия, острая сердечная слабость, мозговая ишемия, желудочковая ишемия, периферическая ишемия, ишемия миокарда, кишечная ишемия, синдром Рейно, васкулит, тромбофлебит, тромбоэмболия; очень редко распространенные — остановка сердца, внезапная сердечная смерть.

Кардиотоксические побочные реакции в основном появляются во время или в течение нескольких часов после первого цикла лечения. Существует повышенный риск кардиотоксичности у пациентов с ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией в анамнезе.

Со стороны дыхательной системы: нераспространенные — носовое кровотечение, диспноэ, бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечной системы: очень распространенные — желудочно-кишечные побочные эффекты очень распространены и могут быть опасными для жизни: воспаление слизистой оболочки, стоматит, эзофагит, фарингит, гастроэнтерит, энтерит, колит, проктит, водянистая диарея, тошнота, рвота, анорексия; нераспространенные — язва желудка, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны гепатобилиарной системы: нераспространенные — печінковоклітинні нарушения; очень редко распространенные — некроз печени (в т.ч. с летальным исходом), склероз желчных путей, холецистит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень распространенные — алопеция. Синдром ладонно-подошвенной еритродизестезії наблюдался при длительной и непрерывной инфузии высоких доз препарата. Синдром начинался с дизестезії ладоней и подошв, что переходило в боль и болезненность. Параллельно развивался отек и эритема рук и ног.

Нераспространенные — дерматит, экзантема, крапивница, изменения состояния кожи (сухость кожи, трещины, эритема, зудящая макулопапулезная сыпь, гиперпигментация, гипопигментация), полосатая гиперпигментация или депигментация вблизи вен, изменение ногтевых пластинок (обесцвечивание, гиперпигментация, дистрофия, ломкость ногтей или воспаление, оніхолізис), фоточувствительность, местная воспалительная реакция. Редко распространенные — кожная красная волчанка.

Со стороны костно-мышечной системы: нераспространенные — некроз носовых костей.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нераспространенные — почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: нераспространенные — нарушение сперматогенеза и овуляции.

Другие: расширение вен.

Лабораторные показатели: очень редко распространенные — отмечались единичные случаи увеличения протромбинового времени при комбинированном применении фторурацила и варфарина.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень распространенные — медленное заживление ран, лихорадка, общая слабость, утомляемость, астения.

Отчеты о нежелательные реакции.

Отчеты о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они дают возможность продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. В случае возникновения любых побочных реакций следует сообщить работникам здравоохранения.

Срок годности.

Запечатанный флакон хранится 2 года.

Фторурацил запрещено использовать после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Флаконы предназначены только для однократного использования. Неиспользованные остатки препарата следует утилизировать.

Химическая и физическая стабильность после разведения 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида была продемонстрирована в течение 24 часов при хранении при комнатной температуре (не выше 25 °С).

Химическая и физическая стабильность смесей 5-фторурацила и свободного от трометамолу кальция фолината в поліізопренових пакетах для инфузий была продемонстрирована в течение 2 дней при температуре 32 °С при условии защиты от света.

С микробиологической точки зрения, готовая к использованию смесь должна быть использована немедленно. Если раствор не используется сразу, пользователь несет ответственность за сроки и условия хранения. Если готовая к использованию смесь была получена в контролируемых и валидированным асептических условиях, она может храниться в течение не более 24 часов при комнатной температуре (не выше 25 °С) в защищенном от света месте.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте. Не охлаждать и не замораживать.

Несовместимость.

Фторурацил разбавляют лишь 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы. 5-ФУ не следует смешивать с другими веществами при инфузионном введении за исключением свободных от трометамолу растворов кальция фолината.

Были сообщения о несовместимости с такими веществами: цисплатин, циторабін, диазепам, доксорубицин, дроперидол, філграстим, нитрат галлия, лейковорин, метотрексат, метоклопрамид, морфин, ондансетрон, вінорелбін, парентеральные питательные растворы.

Упаковка.

По 5 мл, 10 мл, 20 мл или 100 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Хаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ/Haupt Pharma Wolfratshausen GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Пфаффенріедер Штрассе 5, 82515 Вольфратсхаузен, Германия/Pfaffenrieder Strasse 5, 82515 Wolfratshausen, Germany.

Заявитель.

Амакса Фарма ЛТД/Amaxa Pharma LTD.

Местонахождение заявителя.

72 Хаммерсмит Роад, Лондон, W14 8TH, Великобритания/72 Hammersmith Road, London, W14 8TH, United Kingdom.