ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

МАДІНЕТ таблетки, покрытые пленочной оболочкой 0.03 мг + 2 мг

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

действующие вещества: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит этинилэстрадиола 0,03 мг и хлормадинону ацетата 2 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, магния стеарат, оболонкова розовая смесь Opadry 03B34109, состоящий из: гипромелоза, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета без дефектов покрытия.

Фармакотерапевтическая группа.

Гормональные контрацептивы для системного применения. Прогестагены и эстрогены, фиксированные комбинации.

Код АТХ G03A А15.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Непрерывное применение Мадінет в течение 21 дня подавляет секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофизом и, как следствие, подавляет овуляцию. Наблюдается пролиферация эндометрия и его секреторная трансформация. Также меняется консистенция цервикальной слизи. Это затрудняет прохождение сперматозоидов через цервикальный канал и приводит к нарушению их подвижности.

Минимальная доза хлормадинону ацетата, обеспечивающая полное подавление овуляции, составляет 1,7 мг. Доза, необходимая для трансформации эндометрия, составляет 25 мг на цикл.

Хлормадинону ацетат является прогестогеном с антиандрогенними свойствами. Механизм его действия основан на способности замещать андрогены на специфических рецепторах.

Клиническая эффективность

Во время клинических исследований с применением таблеток с той же комбинацией действующих веществ в течение 2 лет исследовано 1 655 женщин и более чем 22 000 циклов менструации, было 12 беременностей. У 7 женщин в период зачатия были имеющиеся ошибки в применении, сопутствующие заболевания, которые вызывают тошноту или рвоту, или сопутствующее применение лекарств, о которых известно, что они уменьшают контрацептивный эффект гормональных контрацептивов.

Тип применения Количество беременностей Индекс Перля 95% доверительный интервал
Типичное применение 12 0,698 [0,389; 1,183]
Безупречное применение 5 0,291 [0,115; 0,650]

Фармакокинетика.

Хлормадинону ацетат (ХМА)

Всасывание

ХМА быстро и почти полностью всасывается после перорального приема. Системная биодоступность ХМА — высокая, поскольку он не подвергается первичному метаболизму в печени. Максимальная концентрация в плазме достигается в течение 1-2 часов после перорального приема ХМА.

Распределение

Более 95% ХМА связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. ХМА не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны или с глобулином, который связывает кортизол. ХМА накапливается преимущественно в жировой ткани.

Биотрансформация

Различные процессы редукции и окисление и конъюгация с глюкуронідами и сульфатами приводят к образованию большого количества метаболитов. Основными метаболитами в плазме человека есть 3α - и 3β-гидрокси-ХМА с биологическими периодами полувыведения, которые существенно не отличаются от неметаболізованого ХМА. 3-гідроксиметаболіти показывают аналогичную ХМА антиандрогенов активность. В моче метаболиты содержатся в основном в форме конъюгатов. После ферментативного расщепления основным метаболитом является 2α-гидрокси-ХМА, наряду с 3-гідроксиметаболітами и дигідроксиметаболітами.

Вывод

ХМА выводится из плазмы крови со средним периодом полувыведения — примерно 34 часа (после применения однократной дозы) и около 36-39 часов (после приема нескольких доз). После перорального применения ХМА и его метаболиты выводятся в примерно равных количествах как через почки, так и через кишечник.

Этинилэстрадиол (ЭЭ)

Всасывание

ЕЕ быстро и почти полностью всасывается после перорального приема, максимальные концентрации в плазме достигаются через 1,5 часа. Через пресистемне связывания и эффект первичного метаболизма в печени абсолютная биодоступность составляет лишь около 40% и подвержена сильной индивидуальной вариабельности (20-65%).

Распределение

Концентрации ЕЕ в плазме, указанные в литературе, сильно варьируют. Около 98% ЭЭ связывается с белками плазмы крови, практически исключительно с альбумином.

Биотрансформация

Подобно естественным эстрогенам ЕЕ подвергается биотрансформации системой цитохрома Р-450 путем гидроксилирования ароматического кольца. Основным метаболитом является 2-гидрокси-ЭЭ, который трансформируется в других метаболитов и конъюгатов. ЭЭ подвергается пресистемному связыванию как в слизистой оболочке тонкого кишечника, так и в печени. В моче находятся в основном глюкурониды, а в желчи и плазме — сульфаты.

Вывод

Средний период полувыведения ЭЭ из плазмы крови составляет приблизительно 12-14 часов. ЭЭ выводится почками и через кишечник в соотношении 2:3. Сульфат ЭЭ, выводимый с желчью после гидролиза кишечными бактериями, подвергается печеночно-кишечной рециркуляции.

Данные доклинических исследований безопасности

Эстрогены имеют низкую острую токсичность. Вследствие выраженных различий между видами экспериментальных животных, а также различий, существующих между животными и человеком, результаты исследования эстрогенов на животных имеют ограниченную прогностическую ценность для человека. Этинилэстрадиол является синтетическим эстрогеном, который часто используют в пероральных контрацептивах. Лабораторные исследования на животных показали, что даже в относительно низких дозах это вещество обладает ембріолетальною действием; у плода мужского пола наблюдались аномалии развития органов мочеполовой системы и признаки феминизации. Эти эффекты рассматриваются как видоспецифическим.

Было обнаружено, что хлормадинону ацетат имеет ембріолетальну действие при введении кроликам, крысам и мышам. Более того, тератогенное действие наблюдалось при введении эмбриотоксических кроликам доз и низких исследуемых доз (1 мг/кг/сутки) − мышам. Значимость полученных данных относительно применения препарата человеком неустановленная.

В ходе общепринятых доклинических исследований безопасности, которые изучали хроническую токсичность, генотоксичность и онкогенный потенциал препарата, не было выявлено особых рисков для человека, за исключением тех, что уже описаны в других разделах инструкции для медицинского применения препарата.

Клинические характеристики.

Показания.

Гормональная контрацепция.

Перед назначением препарата Мадінет следует оценить наличие у женщины индивидуальных факторов риска, особенно которые касаются риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также сравнить риск ВТЭ при приеме препарата с риском при приеме других комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Противопоказания.

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) нельзя применять при наличии заболеваний, указанных ниже. В случае возникновения одного из следующих состояний во время приема КГК следует немедленно прекратить применение Мадінет:

  • Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому другому компоненту препарата.
  • Потеря контроля над сахарным диабетом.
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия или значительное повышение артериального давления (значение, постоянно превышают 140/90 мм рт. ст.).
  • Наличие или риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ):

− наличие венозной тромбоэмболии ВТЭ в настоящее время (при применении антикоагулянтов) или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА);

− известная наследственная или приобретенная склонность к развитию ВТЭ, в частности резистентность к активированного протеина С, (включая лейденівську мутацию V фактора); дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;

− крупные оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);

− высокий риск возникновения венозной тромбоэмболии в связи с наличием множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).

  • Наличие или риск возникновения артериальной тромбоэмболии (АТЕ):

− артериальная тромбоэмболия имеющаяся или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или продромальные состояния (стенокардия);

− цереброваскулярные заболевания: имеющийся или в анамнезе инсульт или продромальные состояния (транзиторная ишемическая атака, ТИА);

− известная наследственная или приобретенная склонность к развитию АТЕ, в частности гіпергомоцистеїнемія и наличие антител к фосфолипидам (антитела к антикардіоліпіну, волчаночный антикоагулянт);

− мигрень в анамнезе с очаговой неврологической симптоматикой;

− высокий риск возникновения артериальной тромбоэмболии в связи с наличием множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или наличие одного из факторов риска, такого как:

− сахарный диабет, сопровождающийся сосудистыми осложнениями;

− тяжелая артериальная гипертензия;

− тяжелая дисліпопротеїнемія.

  • Гепатит, желтуха, нарушение функции печени (до нормализации показателей функции печени).
  • Генерализованный зуд, холестаз, в частности во время предыдущей беременности или терапии эстрогенами.
  • Синдром Дубина-Джонсона, синдром Ротора, нарушение выделения желчи.
  • Опухоли печени в анамнезе или в настоящее время.
  • Сильная боль в эпигастрии, увеличение печени или симптомы внутрибрюшного кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»).
  • Порфирия, возникшая впервые или рецидивирующая (все три формы, в особенности приобретенная порфирия).
  • Злокачественные гормонозависимые опухоли в анамнезе или в настоящее время, например опухоли молочных желез или матки.
  • Тяжелые нарушения обмена липидов.
  • Панкреатит в анамнезе или в настоящее время, сопровождающегося тяжелой гипертриглицеридемией.
  • Симптомы мигрени, которые возникли впервые, а также чаще и чрезвычайно сильная головная боль.
  • Острые сенсорные нарушения, например нарушения зрения или слуха.
  • Двигательные нарушения (в том числе парезы).
  • Усиление эпилептических припадков.
  • Тяжелая депрессия.
  • Отосклероз, который прогрессировал в течение предыдущих беременностей.
  • Аменорея неясной этиологии.
  • Гиперплазия эндометрия.
  • Кровотечения из влагалища невыясненной этиологии.
  • Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбітасвір/паритапревір/ритонавир и дазабувір (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.» и «Особенности применения»).

Противопоказанием является наличие одного серьезного или нескольких факторов риска развития тромбоза вен или артерий (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Примечание: с целью выявления возможных видов взаимодействия следует ознакомиться с инструкциями по применению препаратов, которые принимаются одновременно с этим препаратом.

Фармакодинамические взаимодействия

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбітасвір/паритапревір/ритонавир и дазабувір, с или без рибавирина, может увеличить риск повышения уровня АЛТ (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким образом, пациенты, которые принимают Мадінет должны перейти на альтернативный способ контрацепции (например, прогестаген — только контрацепция или негормональные методы контрацепции), прежде чем начать лечение этой схеме комбинированных лекарственных средств. Лечение Мадінет можно возобновить через 2 недели после окончания лечения этой схеме комбинированных лекарственных средств.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на Мадінет

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, приведет к «прорывного» кровотечения и/или потере эффективности контрацептива.

Терапия

Индукцию ферментов можно наблюдать уже через несколько дней лечения. Обычно максимальную индукцию ферментов можно наблюдать в течение нескольких недель. После прекращения медикаментозной терапии индукция ферментов может сохраняться в течение примерно 4 недель.

Краткосрочное лечение

Женщинам, которые лечатся лекарственными средствами, которые индуцируют активность ферментов, следует временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции в дополнение к КОК. Женщины, должны использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение всего времени применения такой терапии и 28 дней после ее прекращения.

В случае если медикаментозная терапия все еще применяется, а таблетки в текущей упаковке КОК уже закончились, следует начать принимать таблетки из следующей упаковки КОК без привычного перерыва в применении препарата.

Долгосрочное лечение

Женщинам, которые проходят долгосрочное лечение действующими веществами, индуцирующими активность ферментов печени, рекомендуется применять другой надежный негормональный метод контрацепции.

Следующие взаимодействия были зафиксированы в соответствии с опубликованными научными данными.

Действующие вещества, которые увеличивают клиренс КОК (снижение эффективности КОК путем индукции ферментов), например: барбитураты, бозентан, карбамазепин, барбексаклон, фенитоин, примидон, модафинил, рифампицин, рифабутин и лекарственных средств для лечения ВИЧ ритонавир, невирапин и эфавиренз, а также, возможно, фельбамат, гризеофулвін, окскарбазепин, топирамат и препараты, которые содержат лекарственное средство растительного происхождения зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Следующие лекарственные средства,/действующие вещества могут снижать концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови, усиливая моторику желудочно-кишечного тракта или ухудшая всасывание: метоклопрамид, активированный уголь.

Действующие вещества с непостоянным воздействием на клиренс КОК

При одновременном введении с КОК много комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в том числе комбинации с ингибиторами протеазы вируса гепатита C, могут повышать или снижать концентрации эстрогена или прогестина в плазме крови. В некоторых случаях суммарный эффект этих изменений может быть клинически значимым.

Поэтому для выявления возможных видов взаимодействия и предоставления соответствующих рекомендаций следует ознакомиться с инструкцией по применению сопутствующих лекарственных средств для лечения ВИЧ/вирусного гепатита С. При возникновении любого сомнения женщинам, которые лечатся ингибитором протеазы или ненуклеозидним ингибитором обратной транскриптазы, следует применять дополнительный барьерный метод контрацепции.

Лекарственные средства/действующие вещества, которые могут повышать концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови:

  • действующие вещества, подавляющие сульфатування этинилэстрадиола в стенке кишечника (например аскорбиновая кислота или парацетамол);
  • аторвастатин (увеличение площади под фармакокинетической кривой на 20%);
  • действующие вещества, угнетающие активность микросомальных печеночных ферментов, такие как противогрибковые препараты, производные имидазола (например, флуконазол), индинавир или тролеандоміцин.

Влияние Мадінет на другие лекарственные средства

КГК могут влиять на метаболизм других действующих веществ. Соответственно, концентрации в плазме крови и тканях могут повышаться или снижаться:

  • подавлять активность печеночных ферментов и, соответственно, повышать концентрацию в сыворотке крови таких активных веществ, как диазепам (и другие бензодиазепины, метаболизм которых осуществляется через гидроксилирование), циклоспорин, теофиллин и преднизолон;
  • индуцировать глюкуронідацію в печени и, соответственно, снижать сывороточную концентрацию например, клофибрата, парацетамола, морфина, ламотрижину и лоразепа-ма.

Потребность в инсулине и пероральных сахароснижающих средствах может измениться через влияние препарата на толерантность к глюкозе (см. раздел «Особенности применения»).

Это также может касаться препаратов, которые принимались недавно.

Инструкции для медицинского применения назначенных других препаратов следует проверять относительно их возможного взаимодействия с Мадінет.

Лабораторные исследования

Применение противозачаточных стероидов может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, уровни транспортных белков в плазме крови, например, кортикостероид-связывающего глобулина и фракций липидов/липопротеинов, параметры обмена углеводов и параметры коагуляции и фибринолиза. Обычно изменения остаются в диапазоне нормальных лабораторных значений.

Особенности применения.

Особые предупреждения

Курение повышает риск возникновения тяжелых побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении КГК. Этот риск повышается с увеличением возраста и количества выкуренных сигарет и является особенно выраженным у женщин старше 35 лет. Женщины старше 35 лет, которые курят, должны использовать другие методы контрацепции.

Применение КГК связано с повышенным риском развития серьезных заболеваний, таких как инфаркт миокарда, тромбоэмболические явления, инсульта и новообразований печени. Другие факторы риска, такие как гипертензия, гиперлипидемия, ожирение и сахарный диабет значительно повышают риск заболеваемости и смертности.

При наличии одного из указанных ниже состояний или факторов риска преимущества применения Мадінет следует обсудить с женщиной.

В случае обострения или при первых проявлениях каких-либо из этих состояний или факторов риска женщинам рекомендуется обратиться к врачу и определить необходимость прекращения применения Мадінет.

Тромбоэмболия и другие сосудистые заболевания

Результаты эпидемиологических исследований показывают, что есть взаимосвязь между приемом гормональных контрацептивов и увеличением риска венозных и артериальных тромбоэмболических заболеваний, например инфаркта миокарда, кровоизлияния в мозг, тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии, но эти заболевания развиваются редко. Крайне редко поступали сообщения о тромбозы других кровеносных сосудов, например, печеночных, мезентериальных, почечных вен, вен сетчатки и артерий у женщин, применяющих КГК.

Риск появления венозной тромбоэмболии (ВТЭ).

Применение комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) увеличивает риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциируются с низким риском возникновения ВТЭ. Неизвестно, как прием Мадінет влияет на риск возникновения ВТЭ по сравнению с препаратами с низким риском. Решение о применении любого препарата, кроме тех, которые имеют самый низкий риск развития ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной для обеспечения понимания, что существует риск возникновения ВТЭ при применении КГК, как ее факторы риска влияют на этот риск, и что риск развития ВТЭ является самым высоким в течение первого года применения. Существуют также доказательства, что риск возникновения ВТЭ увеличивается при применении КГК повторно, если перерыв в их использовании составляет 4 недели и более.

Примерно у 2 женщин из 10000, которые не применяют КГК и не являются беременными, ВТЭ возникает в течение одного года. Однако для каждой отдельной женщины риск может быть значительно выше, в зависимости от имеющихся у нее факторов риска (см. ниже).

По данным эпидемиологических исследований у женщин, которые применяют низкодозовые (

Из 10 000 женщин, применяющих КГК, содержащие левоноргестрел, приблизительно в 6[1] будет развиваться ВТЭ в течение года.

Неизвестно, как соотносятся риски при применении КГК, содержащие хлормадинон сравнению с КГК, содержащие левоноргестрел.

Количество случаев возникновения ВТЭ на год при применении низкодозовых КГК меньше, чем их количество у женщин в период беременности или в послеродовой период.

ВТЭ может привести к летальному исходу в 1-2% случаев.

Факторы риска развития ВТЭ.

Риск венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, применяющих КГК, может увеличиться при наличии дополнительных факторов риска, особенно нескольких (см. таблицу 1).

Мадінет противопоказан, если у женщины есть несколько факторов риска, которые относят ее к высокого риска развития венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если женщина имеет более одного фактора риска, возможно, что рост риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует брать во внимание общий риск развития ВТЭ. Если соотношение польза/риск является неблагоприятным, не следует назначать КГК (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 1. Факторы развития ВТЭ

Фактор риска Примечание
Ожирение (индекс массы тела более

30 кг/м2).

Риск значительно повышается при увеличении индекса массы тела.

Особенно требует внимания в случае наличия других факторов риска.

Длительная иммобилизация, обширное оперативное вмешательство, любое хирургическое вмешательство на нижних конечностях или органах таза, нейрохирургические вмешательства или обширная травма.

Примечание: временная иммобилизация, включая воздушный перелет более 4 часов, также может быть фактором риска ВТЭ, особенно у женщин с другими рисками развития ВТЭ.

В таких случаях рекомендуется прекратить применение КГК (в случае плановой операции, по крайней мере за 4 недели до) и начинать их применение через 2 недели после полной ремобилизации больного. Следует использовать другой метод контрацепции, чтобы избежать беременности.

Следует рассмотреть целесообразность антитромботической терапии, если применение препарата Мадінет не было прекращено заранее.

Положительный семейный анамнез (венозная тромбоэмболия в любом возрасте у родного брата/сестры или родителей, особенно в раннем возрасте, например до 50 лет). Если подозревается наследственная предрасположенность, женщине необходима консультация специалиста относительно принятия решения о приеме КГК.
Другие медицинские состояния, связанные с ВТЭ. Рак, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хроническая воспалительная болезнь кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидноклеточная анемия.
Возраст. Особенно старше 35 лет.

Нет единого мнения относительно того, есть ли взаимосвязь между поверхностным тромбофлебитом и/или варикозным расширением вен и этиологией венозной тромбоэмболии.

Следует также учитывать, что риск тромбоэмболических осложнений увеличивается во время беременности и в течение 6 недель после родов (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Симптомы ВТЭ (тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии).

В случае симптомов женщине следует обратиться за срочной медицинской помощью, а также информировать врача, что она принимает КГК.

Симптомы тромбоза глубоких вен (ТГВ):

  • односторонний отек ноги и/или стопы или вдоль вены на ноге;
  • боль или болезненная чувствительность, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе;
  • повышенное чувство тепла в пораженной ноге; красная или обесцвечена кожа на ноге.

Симптомы легочной эмболии (ЛЭ):

  • внезапный приступ одышки по неизвестной причине или учащенного дыхания;
  • внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканьем;
  • резкая боль в груди;
  • сильная головная боль или головокружение;
  • быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть неправильно истолкована как более распространенные или менее тяжелые явления (например, инфекции дыхательных путей).

Другие признаки окклюзии сосудов могут включать внезапную боль, отек и незначительную синюшность конечностей.

Если окклюзия происходит в сосудах глаза, симптомы могут варьироваться от безболезненной нечеткости зрения, которая может прогрессировать до потери зрения. Иногда потеря зрения может возникать сразу.

Риск появления артериальной тромбоэмболии (АТЕ).

Эпидемиологические исследования обнаружили, что с применением КГК повышается риск развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или нарушения мозгового кровообращения (например транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальная тромбоэмболия может быть летальной.

Факторы риска развития АТЕ.

Риск возникновения артериальных тромбоэмболических осложнений или острого нарушения кровообращения головного мозга (инсульт) увеличивается у женщин, применяющих КГК, и имеющих факторы риска, описанные в Таблице 2. Мадінет противопоказан, если у женщины есть один серьезный или несколько факторов риска ATE, которые относят ее к высокого риска развития артериального тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если женщина имеет более одного фактора риска, рост риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует брать во внимание общий риск. Если соотношение польза/риск является неблагоприятным, не следует назначать КГК (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 2. Факторы развития АТЕ

Фактор риска Примечание
Возраст. Особенно в возрасте свыше 35 лет.
Курения. Женщинам, применяющим КГК, следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения. Женщинам в возрасте от 35 лет, которые курят, следует рассмотреть возможность назначения других методов контрацепции.
Артериальная гипертензия  
Ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м2). Риск значительно повышается при увеличении индекса массы тела. Особенно требует внимания при наличии у женщин других факторов риска.
Положительный семейный анамнез (артериальная тромбоэмболия в любом возрасте у родного брата/сестры или родителей, особенно в раннем возрасте, например до 50 лет). Если подозревается наследственная предрасположенность, женщине необходима консультация специалиста относительно принятия решения о приеме КГК.
Мигрень. Увеличение частоты или тяжести мигрени при применении гормональных контрацептивов (что может быть продромальним или цереброваскулярним явлением) может стать причиной немедленного прекращения применения препарата.
Другие медицинские состояния, связанные с АТЕ. Сахарный диабет, гіпергомоцистеїнемія, заболевания клапанов сердца, фибрилляция предсердий, дисліпопротеїнемія и системная красная волчанка.

Симптомы ATE

При возникновении этих симптомов женщине следует обратиться за срочной медицинской помощью, а также информировать врача, что она принимает КГК.

Симптомы острого нарушения кровообращения головного мозга (инсульт):

  • внезапное онемение лица, руки или ноги, особенно с одной стороны;
  • внезапные проблемы при ходьбе, головокружение, потеря равновесия или координации;
  • внезапная спутанность сознания, проблемы с речью или восприятием;
  • внезапные проблемы со зрением одного или обоих глаз;
  • неожиданно сильный или продолжительная головная боль без определенной причины;
  • потеря сознания или обморок с или без судорог.

Временные симптомы указывают на транзиторную ишемическую атаку (ТИА).

Симптомы инфаркта миокарда (ИМ):

  • боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сдавливания или распирания в груди, руке или ниже грудины;
  • дискомфорт с иррадиацией в спину, челюсть, горло, руки, живот;
  • ощущение переполненности желудка, расстройство желудка или запор;
  • потливость, тошнота, рвота или головокружение;
  • сильная слабость, тревога или одышка;
  • быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Пациенток, которые принимают КГК, нужно проинформировать о том, что в случае возникновения симптомов тромбоза им следует обратиться к врачу. При подозрении или подтверждении тромбоза прием препарата Мадінет следует прекратить.

Опухоли

Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска развития рака шейки матки при длительном применении КГК у женщин, инфицированных вирусом папилломы человека (ВПЧ). Однако этот вопрос является спорным, потому что неясно, до какой степени другие факторы влияют на полученные результаты (например количество половых партнеров или применение барьерных методов контрацепции) (также см. раздел «Медицинское обследование»).

Метаанализ на основании 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КГК. Этот повышенный риск постепенно возвращается до уровня базового риска, связанного с возрастом женщины, в течение 10 лет после окончания применения КГК. Однако эти исследования не подтвердили наличия причинно-следственной связи между заболеванием и приемом препарата. Наблюдаемый повышенный риск может объясняться тем, что у женщин, которые принимают КГК, рак груди диагностируется на более ранней стадии, чем у тех, кто их не применяет, а также биологическим действием КГК или комбинацией обоих факторов.

При длительном применении гормональных контрацептивов изредка развивались доброкачественные, очень редко — злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающим жизни кровотечениям в брюшной полости. При появлении выраженного острого боли в верхней части живота, увеличении печени или при появлении признаков интраперитонеальной кровотечения следует учитывать вероятность развития опухоли печени, а прием Мадінет следует прекратить.

Другие заболевания

У многих женщин, принимающих гормональные контрацептивы, отмечается незначительное повышение артериального давления. Клинически значимое повышение ад наблюдается редко. Взаимосвязь между применением гормональных контрацептивов и артериальной гипертензией в настоящее время не подтвержден. Если на фоне приема Мадінет наблюдается клинически значимое повышение артериального давления, следует прекратить прием препарата и проводить лечение артериальной гипертензии. Как только показатели артериального давления нормализуются после проведения гипотензивной терапии, прием Мадінет можно продолжить.

У женщин, имеющих в анамнезе герпес беременных, на фоне приема КГК возможен рецидив этого заболевания.

У женщин, в анамнезе или семейном анамнезе которых есть указания на гіпертригліцеридемію, на фоне приема КГК повышается риск развития панкреатита.

При острых или хронических нарушениях функции печени может потребоваться прекращение приема КГК до нормализации функциональных показателей печени. При рецидиве холестатической желтухи, впервые диагностирована в течение беременности или во время приема половых гормонов, необходимо прекратить прием КГК.

Прием КГК может влиять на периферическую инсулинорезистентность или толерантность к глюкозе. Поэтому следует тщательно наблюдать за состоянием пациенток, больных диабетом, которые принимают гормональные контрацептивы.

В редких случаях возможно появление хлоазмы, особенно у женщин, имеющих в анамнезе хлоазму беременных. Женщинам, склонным к хлоазмы, следует избегать пребывания на солнце, а также ультрафиолетового излучения во время приема гормональных контрацептивов.

Меры

Прием препаратов, содержащих эстроген или эстроген/прогестин, может негативно повлиять на некоторые заболевания/состояние. В следующих случаях необходимо тщательное медицинское наблюдение:

  • эпилепсия;
  • рассеянный склероз;
  • тетания;
  • мигрень (см. раздел «Особенности применения»);
  • астма;
  • сердечная или почечная недостаточность;
  • хорея;
  • сахарный диабет (см. раздел «Особенности применения»);
  • заболевания печени (см. раздел «Особенности применения»);
  • дисліпопротеїнемія (см. раздел «Особенности применения»);
  • аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку;
  • ожирение;
  • артериальная гипертензия (см. раздел «Особенности применения»);
  • эндометриоз;
  • варикозное расширение вен;
  • тромбофлебит (см. раздел «Особенности применения»);
  • нарушения свертывания крови (см. раздел «Особенности применения»);
  • мастопатия;
  • миома матки;
  • герпес беременных;
  • депрессия (см. раздел «Особенности применения»);
  • хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит, см. раздел «Побочные реакции»).

Мадінет содержит лактозу, поэтому женщинам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или нарушенным всасыванием глюкозы-галактозы не следует принимать данный препарат.

Ухудшение настроения и депрессия — хорошо известные побочные реакции во время применения гормональных контрацептивов (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть серьезной, и это — известный фактор риска суицидального поведения и суицида. Женщины должны обратиться к врачу в случае изменений настроения и появления депрессивных симптомов, в том числе вскоре после начала лечения.

Повышение АЛТ

Во время клинических испытаний у пациентов, которые лечились от инфекций гепатита С (ВГС) с помощью лекарственных средств, содержащих омбітасвір/паритапревір/ритонавир и дазабувір с или без рибавирина, значительно повысился уровень трансаминаз (АЛТ), что превышало верхнюю границу нормы (ВГН) в 5 раз чаще у женщин, которые использовали препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Медицинское обследование

Перед началом или возобновлением применения препарата Мадінет необходимо собрать полный личный и семейный анамнез пациентки, провести клинический осмотр и исключить беременность. Следует измерить артериальное давление и провести физическое обследование, принимая во внимание противопоказания (см. раздел «Противопоказания») и предупреждения (см. раздел «Особенности применения»).

В течение приема Мадінет медицинское обследование следует повторять ежегодно. Регулярное медицинское обследование необходимо потому, что противопоказания (например транзиторная ишемическая атака) или факторы риска могут впервые появиться на фоне приема гормонального контрацептива. Медицинское обследование должно включать измерение артериального давления, исследование груди, живота и внутренних и внешних половых органов, мазка с шейки матки и соответствующие лабораторные исследования.

Женщину необходимо предупредить о возможности возникновения венозных и артериальных тромбозов, в том числе при применении Мадінет, объяснить симптомы ВТЭ и ATE, известны факторы риска, и что необходимо делать в случае подозрения на тромбоз.

Женщинам рекомендуется внимательно прочитать инструкцию для медицинского применения лекарственного средства и придерживаться рекомендаций, которые содержатся в ней. Частота и характер осмотров должны зависеть от установленных протоколов лечения и быть адаптированными к каждой отдельной женщины.

Необходимо проинформировать женщину о том, что прием гормональных контрацептивов не защищает от ВИЧ-инфекции (Спида), а также от других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Пропущенный прием таблетки (см. в разделе «Нерегулярный прием таблеток»), рвота или кишечные расстройства, включая диарею, длительный прием некоторых сопутствующих лекарственных средств, или, очень редко, − нарушение обмена веществ, могут снизить контрацептивную эффективность препарата.

Влияние на контроль менструального цикла

Прорывные кровотечения и незначительные кровянистые выделения

Применения всех гормональных контрацептивов может приводить к вагинальным кровотечениям (прорывных кровотечений и незначительных кровянистых выделений), особенно в течение первых циклов приема препарата. Поэтому медицинскую оценку нерегулярных циклов следует проводить только после периода адаптации, который длится около трех циклов. Если на фоне приема Мадінет постоянно наблюдаются или впервые появляются прорывные кровотечения, хотя раньше цикл был регулярным, следует провести обследование с целью исключения беременности или заболеваний. После исключения беременности или заболевания можно продолжить прием Мадінет или перейти на применение другого препарата.

Межменструальные кровотечения могут быть признаком снижения контрацептивной эффективности (см. в разделе «Нерегулярный прием таблеток», «Рекомендации в случае рвоты или диареи»).

Отсутствие кровотечения отмены

Как правило, через 21 день приема возникает кровотечение отмены. Иногда, особенно в течение первых месяцев приема препарата, кровотечение отмены может отсутствовать. Однако, это не обязательно говорит о снижении контрацептивного эффекта. Если кровотечение отсутствует после одного цикла приема, в течение которого пациентка не забывала принимать таблетки, семидневный период перерыва в приеме таблеток не продлевался, у пациентки не было рвоты или диареи, то оплодотворение яйцеклетки маловероятно и прием Мадінет можно продолжить. Если до первого отсутствия кровотечения отмены прием Мадінет происходил с нарушением инструкции или отсутствие кровотечения отмены наблюдается на протяжении двух циклов, следует исключить беременность до того, как продолжить прием препарата.

Растительные лекарственные средства, содержащие Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), не следует принимать вместе с КГК (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Мадінет противопоказан для применения в период беременности. До начала приема препарата следует исключить беременность. Если беременность возникла на фоне применения Мадінет, следует немедленно прекратить прием препарата. Результаты эпидемиологических исследований не указывают на клинические подтверждения тератогенного действия или фетотоксичного эффекта при непреднамеренном приеме эстрогенов во время беременности в комбинации с другими прогестагенами в дозах, подобных в состав Мадінет. Хотя исследования на животных показали доказательства репродуктивной токсичности, клинические данные о более чем 330 обнаруженных человеческих беременностей не показали каких-либо эмбриотоксических эффектов хлормадінону ацетата.

Повышенный риск ВТЭ в послеродовой период следует учитывать при возобновлении применения Мадінет (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Кормление грудью

Эстрогены могут влиять на лактацию, поскольку они могут изменять количество и состав грудного молока. Маленькие количества контрацептивных стероидов и/или их метаболиты могут проникать в грудное молоко и влиять на ребенка. Поэтому не следует применять Мадінет в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет данных о негативном влиянии комбинированных гормональных контрацептивов на способность управлять автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Принимать по 1 таблетке ежедневно примерно в то же время (желательно вечером) в течение 21 дня, после чего следует сделать семидневный перерыв; менструальноподобной кровотечение должно наступить через 2-4 дня после приема последней таблетки. После семидневного перерыва в применении препарата необходимо продолжить прием таблеток из следующей упаковки Мадінет, независимо от того, завершилось кровотечение.

Способ применения

Таблетку следует выдавить из блистера соответствии с маркировкой соответствующего дня недели и проглотить целой, если необходимо запить небольшим количеством жидкости. В дальнейшем прием таблеток продолжать по направлению стрелки на блистере.

Начало приема таблеток

Если гормональные контрацептивы предварительно (в течение прошлого менструального цикла) не применялись

Прием таблеток следует начинать в первый день естественного цикла женщины, т. е. в первый день менструального кровотечения. Если первая таблетка принята в первый день менструации, контрацептивное действие начинается в первый день приема и продолжается в течение семидневного перерыва в приеме препарата.

Можно начать прием и со 2-го — 5 го дня менструального цикла, независимо от того, прекратилось кровотечение. Однако в этом случае необходимо использовать дополнительные механические методы контрацепции в течение первых 7 дней применения препарата.

Если менструация началась более чем на 5 дней ранее, тогда следует подождать до следующей менструации перед началом приема Мадінет.

Переход с другого гормонального контрацептива на Мадінет

Переход с другого гормонального контрацептива

Следует начать прием Мадінет следующего дня после перерыва в приеме препарата или периода приема таблеток плацебо предыдущего комбинированного гормонального контрацептива.

Переход с применения таблеток, содержащих только прогестерон (мини-пили»)

Первую таблетку Мадінет нужно принять на следующий день после прекращения применения прогестаген. В течение первых 7 дней следует применять дополнительные механические методы контрацепции.

Переход с применения инъекционных гормональных контрацептивов или имплантов

Прием Мадінет можно начать на следующий день после удаления импланта или с дня следующей планируемой инъекции. В течение первых 7 дней приема препарата нужно дополнительно использовать механический метод контрацепции.

После выкидыша или аборта в первом триместре беременности

После выкидыша или аборта в первом триместре беременности применение Мадінет можно начинать сразу же. В этом случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.

После родов или после выкидыша или аборта во втором триместре беременности

После родов женщины, не кормящие грудью, могут начинать применение препарата через 21-28 дней после родов. В этом случае не нужно применять дополнительных методов контрацепции.

Если применение начинается позднее чем через 28 дней после родов, необходимо применять дополнительный механический метод контрацепции в течение первых семи дней.

Если половой акт уже состоялся, то перед началом применения препарата следует исключить возможную беременность или дождаться наступления первой менструации.

Кормление грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»)

Женщинам, которые кормят грудью, не рекомендуется принимать препарат Мадінет.

После прекращения приема Мадінет

После прекращения приема Мадінет менструальный цикл может продолжиться примерно на неделю.

Нерегулярный прием таблеток

Если пациентка забыла принять таблетку, но опоздание в приеме препарата не превышает 12 часов, нет необходимости применять дополнительные методы контрацепции. Следующую таблетку следует принять в обычное время.

Если перерыв в приеме таблетки составляет менее 12 часов, контрацептивный защита может снизиться. В таком случае можно руководствоваться двумя основными правилами:

1. Перерыв между приемами таблеток никогда не может составлять более 7 дней.

2. Адекватное угнетение системы гипоталамус-гипофиз-яичники достигается применением таблеток в течение 7 дней подряд (без перерыва).

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого таблетки продолжают принимать в обычное время. Кроме того, в течение следующих семи дней следует использовать барьерный метод контрацепции, например презервативы. Если таблетки был пропущен на 1-й неделе цикла, а в предыдущие 7 дней (включая период пропуска в приеме препарата) состоялся половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе перерыв в приеме препарата, тем больше риск беременности.

Если используемая упаковка препарата содержит менее чем семь таблеток, следует начать прием из следующей пачки Мадінет сразу после окончания приема с предыдущей, то есть без перерыва в приеме препарата. Маловероятно, что менструальноподобной кровотечение начнется до окончания приема таблеток из второй упаковки, хотя возможны кровомазання или прорывное кровотечение. Если отсутствует ожидаемая менструация после окончания приема препарата из второй упаковки, следует сделать тест на беременность.

Рекомендации в случае рвоты или диареи

Если рвота началась в течение 4 часов после приема таблетки или наблюдается тяжелая диарея, абсорбция препарата может быть неполным и контрацептивное действие больше не гарантирована. В этом случае следует придерживаться инструкций, рекомендованных в случае нерегулярного приема таблеток (см. выше). Прием Мадінет следует продолжить.

Как отсрочить кровотечение отмены

Чтобы задержать менструацию, следует продолжать принимать Мадінет из новой упаковки и не делать перерыва в применении препарата. По желанию приема можно продолжить вплоть до окончания таблеток из второй упаковки. При этом возможно прорывное кровотечение или кровомазання. Регулярный прием Мадінет возобновляют после 7-дневного перерыва в применении таблеток.

Чтобы сместить время наступления менструации на другой день недели, рекомендуется сократить перерыв в приеме препарата на столько дней, на сколько желательно. Чем короче будет перерыв, тем чаще наблюдается отсутствие менструальноподібної кровотечения и прорывного кровотечения или кровомазання течение приема таблеток из второй упаковки (как и в случае задержки наступления менструации).

Дети.

Препарат не применять детям.

Передозировка.

Информация о серьезное токсическое действие препарата при передозировке отсутствует. Могут наблюдаться такие симптомы: тошнота, рвота, и, — особенно у молодых девушек − незначительные кровянистые выделения из влагалища. Специфического антидота нет; проводить симптоматическую терапию. В редких случаях может быть необходим контроль показателей водно-электролитного обмена и функции печени.

Побочные реакции.

Клинические исследования таблетированных форм с той же комбинацией активных веществ показали, что наиболее частыми побочными эффектами (> 20%) были прорывное кровотечение, незначительные кровянистые выделения, головная боль и дискомфорт в груди. Вероятность нерегулярных кровотечений снижается при продолжении приема таблеток с тем же самым составом действующих веществ.

После клинического исследования 1629 женщин с применением таблеток с той же комбинацией активных веществ были описаны следующие побочные эффекты.

Классы систем органов (MedDRA)

Очень часто (≥ 1/10)

Часто (≥ 1/100 –

Нечасто (≥ 1/1 000 –

Редко (≥ 1/10 000 —

Очень редко (00)

Инфекции и инвазии     Вагинальный кандидоз Вульвовагинит  
Доброкачественные, злокачественные и неуточнені новообразования (включая кисты и полипы)     Фиброаденома молочной железы    
Со стороны иммунной системы     Гиперчувствительность к препарату, включая кожные аллергические реакции    
Со стороны обмена веществ     Изменения уровня липидов в крови, включая гіпертригліцеридемію Увеличение аппетита  
Психические нарушения   Подавленное настроение, нервозность, раздражительность Уменьшение либидо    
Со стороны нервной системы   Головокружение, мигрень (и/или обострения мигрени)      
Со стороны органов зрения   Нарушения зрения   Конъюнктивит, непереносимость контактных линз  
Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения       Внезапная потеря слуха, шум в ушах  
Со стороны сосудов       Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, циркуляторный коллапс, варикозное расширение вен, тромбоз вен, венозная/артериальная тромбоэмболия (ВТЭ/АТЕ)  
Со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота Рвота Боль в животе, вздутие живота, диарея    
Со стороны кожи и подкожной клетчатки   Акне Нарушения пигментации, хлоазма, алопеция, сухость кожи, гипергидроз, выпадение волос Возможны уртикарные высыпания, экзема, эритема, зуд, обострение псориаза, гипертрихоз Узелковая эритема
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани   Ощущение тяжести Боль в спине, мышечные нарушения    
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Выделения из влагалища, дисменорея, аменорея Боль внизу живота Галакторея Увеличение молочных желез, меноррагия, предменструальный синдром  
Общие расстройства и нарушения в месте введения   Раздражительность, утомляемость, отеки, увеличение массы тела      
Лабораторные данные   Повышение артериального давления      

Кроме того, следующие побочные реакции при постмаркетинговом применении действующих веществ этинилэстрадиол и хлормадинону ацетат были отмечены: астения и аллергические реакции, не связанные с нарушениями со стороны иммунной системы, включая ангионевротический отек.

Описание отдельных побочных реакций.

При применении КГК, которые содержали этинилэстрадиола 0,03 мг и хлормадинону ацетата 2 мг, также сообщалось о следующие побочные эффекты:

  • У женщин при применении КГК, наблюдается повышенный риск артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических событий, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические приступы, тромбоз вен и эмболию легочной артерии, (см. раздел «Особенности применения»).
  • По данным некоторых исследований, длительное применение КГК повышает риск развития заболеваний желчевыводящих путей.
  • В редких случаях после приема гормональных контрацептивов регистрировали случаи доброкачественных опухолей печени, еще реже регистрировались злокачественные опухоли; в отдельных случаях эти опухоли являлись причиной внутрибрюшного кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).
  • Обострение хронических воспалительных заболеваний кишечника (болезни Крона, язвенного колита) (см. раздел «Особенности применения»).

Информация о других серьезные побочные эффекты, такие как рак матки или рак молочной железы, приведена в разделе «Особенности применения».

Взаимодействия

Прорывное кровотечение и/или контрацептивное неэффективность могут быть результатом взаимодействия других лекарственных средств (индукторы ферментов) с оральными контрацептивами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения очень важны. Это дает возможность осуществлять контроль соотношения польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.

4 года. Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Упаковка.

По 21 таблетке в блистере; по 1 или по 3 или по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

мібе ГмбХ Арцнаймиттель.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мюнхенерштрассе 15, Брэн, Саксония-Анхальт, 06796, Германия.

[1] Средний показатель 5-7 на 10000 женщин в год, что базируется на относительном риска при застосуваннчі КГК, содержащие левоногестрел, по сравнению с показателем 2,3–3,6 у женщин, которые не принимают КГК