ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства

Утверждено МОЗ Украины от 2015-02-18 г. № 76. Г.п. № RU/14208/01/01

Состав

действующие вещества: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит тенофовіру дизопроксилу фумарата 300 мг, емтрицитабіну 200 мг эфавиренца 600 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 101); целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 102); натрия кроскармеллоза; гидроксипропилцеллюлоза; натрия лаурилсульфат; магния стеарат; крахмал прежелатинизированный; Opadry II 85F94172 Pink: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, капсулоподобной формы, с надписью «СL 81» с одной стороны, и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации.

Код АТХ

J05A R06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия. Эфавиренц является ненуклеозидним ингибитором обратной транскриптазы ННИОТ вируса ВИЧ-1. Эфавиренц неконкурентным путем ингибирует обратную транскриптазу вируса ВИЧ-1 и не ингибирует в значительной степени обратную транскриптазу вируса 2 иммунодефицита человека или полимеразы клеточной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) — α, β, γ и δ. Емтрицитабін есть нуклеозидним аналогом цитидину. Тенофовіру дизопроксил фумарат превращается in vivo в тенофовир, аналог нуклеозидного фосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата.

Емтрицитабін и тенофовир фосфорилирующие с помощью клеточных ферментов с образованием емтрицитабіну трифосфата и тенофовіру дифосфата соответственно. Исследования in vitro показали, что и емтрицитабін, и тенофовир могут полностью фосфорилюватися, когда комбинируются вместе в клетки. Емтрицитабін трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентным путем подавляющие обратную транскриптазу вируса ВИЧ-1, что приводит к разрушению цепочек ДНК.

Емтрицитабін трифосфат и тенофовир дифосфат являются слабыми ингибиторами полимеразы ДНК млекопитающих, кроме того, не было показаний интоксикации митохондрий как in vitro, так и in vivo.

Антивирусная активность in vitro. Эфавиренц показал антивирусную активность в отношении наиболее нефілогенетичних изолятов В (подтипы A, AE, AG, C, D, F, G, J и N), но их антивирусная активность снижена относительно группы О вирусов. Емтрицитабін проявляет антивирусную активность в отношении типов вируса ВИЧ-1 A, B, C, D, T, F, и G. Тенофовир проявляет антивирусную активность в отношении типов вируса ВИЧ-1 A, B, C, D, T, F, G и O. И емтрицитабін, и тенофовир показали специфическую активность против штаммов ВИЧ-2 и антивирусную активность против ВГВ.

В ходе исследований антивирусной активности эфавиренца и емтрицитабіну in vitro, а также емтрицитабіну и тенофовіру дополнительно был получен усиленный антивирусный эффект.

Резистентность. Резистентность к эфавиренца может определяться in vitro и проявляться как замещение одной или нескольких аминокислот в ВИЧ-1 обратной транскриптазы, в том числе L100І, V108І, V179D и Y181C. K103N — обратная транскриптаза, которая наиболее часто проявляется при замещении в вирусных изолятах у пациентов, которые подвергались сильной вирусной нагрузке во время клинических исследований эфавиренца. Замещение также наблюдали при положении обратной транскриптазы 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, однако с меньшей частотой и часто только в комбинации с К103N. Профили перекрестной резистентности для эфавиренца, невирапина и делавідрину in vitro показали, что замещение К103N приводит к потере восприимчивости всех трех ННИОТ.

Возможна перекрестная резистентность между эфавиренцем и НИОТ низкая, поскольку у них разные связующие позиции относительно целей и механизмов действия. Возможна перекрестная резистентность между эфавиренцем и ингибиторами протеазы низкая, поскольку целевые энзимы разные.

Резистентность к емтрицитабіну или тенофовіру была показана in vitro, а также у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов в связи с M184V, М184І, замещенными в обратной транскриптазі с емтрицитабіном или с К65R-заміщеною в обратной транскриптазі с тенофовіром. Других путей для резистентности к емтрицитабіну или тенофовіру нет. Емтрицитабінорезистентні вирусы с мутациями M184V/И имели перекрестную резистентность к ламівудину, но сохраняли чувствительность к диданозина, ставудину, тенофовіру и зидовудина. Мутация K65R могла также быть селективной для абакавира или диданозина и приводить к снижению чувствительности к этим агентам, а также к ламівудину, емтрицитабіну и тенофовіру. Тенофовіру дизопроксил фумарат нельзя назначать больным, у которых есть мутации К65R вируса ВИЧ-1. Обе мутации — К65R и М184V/И — сохраняли полную восприимчивость к эфавиренца.

У пациентов с ВИЧ-1 с выраженностью трех или более аналогов тимідину, связанных с мутациями, включают также замещение M41L или L210W в обратной транскриптазі, наблюдали снижение чувствительности к тенофовіру дизопроксилу фумарата.

Резистентность in vivo. До сих пор нет данных о резистентность от пациентов, которые принимали препарат. Однако анализы резистентности на плазменных ВИЧ-1 изолятах проводились для всех пациентов, у которых уровень РНК вируса ВИЧ превышал 400 копий/мл на 144-й неделю или при досрочном прекращении приема лекарств в исследовании GS-01–934, когда эфавиренц, емтрицитабін и тенофовіру дизопроксил фумарат применяли в виде отдельных препаратов в антиретровирусной терапии для простых пациентов. Генотипова резистентность к эфавиренца, главным образом для мутаций К103N, оказывалась чаще. Мутация М184V/И наблюдалась в 2 из 19 (10,5%) обследованных пациентов в показателях изолятов для группы эфавиренца, емтрицитабіну, тенофовіру дизопроксилу фумарата и в 10 из 29 обследованных пациентов (34,5%) в группах, принимавших эфавиренц и фиксированную комбинацию ламівудину и зидовудина (Комбівіру) (р=0,021). У одного из пациентов в группах, проходивших лечение, не развивалась мутация К65R, и ни у одного из пациентов, принимавших эфавиренц/емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил фумарат, не развивались новые мутации, связанные с фенотиповою резистентностью к емтрицитабіну или тенофовіру.

Фармакокинетика.

Препарат представляет собой комбинацию фиксированных доз эфавиренца, емтрицитабіну и тенофовіру дизопроксилу фумарата.

Отдельные фармацевтические формы эфавиренца, емтрицитабіну и тенофовіру дизопроксилу фумарата использовались для определения фармакокинетических свойств эфавиренца, емтрицитабіну и тенофовіру дизопроксилу фумарата, которые отдельно предназначались для приема ВИЧ-инфицированными пациентами. Биоэквивалентность одной таблетки препарата, покрытой оболочкой — 1 таблетки эфавиренца 600 мг, покрытой оболочкой, + 1 таблетки емтрицитабіну 200 мг, покрытой твердой капсулой, + 1 таблетки, тенофовіру дизопроксилу 245 мг, покрытой оболочкой (эквивалентно 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарата), принятых одновременно — определялась для однократной дозы, принятой натощак здоровыми добровольцами.

Всасывания. У ВИЧ-инфицированных пациентов плазменная концентрация достигается через 5 часов, а постоянный уровень плазменной концентрации наступает через 6 или 7 дней. У 35 пациентов, получавших эфавиренц в дозе 600 мг 1 раз в сутки, постоянные пики концентрации (Cmax) составили 12,9±3,7 ммоль (29%) [среднее значение ± стандартное отклонение (SD) (коэффициент вариабельности (% CV))], постоянные значения Cmin составляли 5,6±3,2 ммоль (57%), а значение AUC — 184±73 ммоль*ч (40%).

Емтрицитабін быстро всасывается при пиковых значениях плазменной концентрации которых достигали через 1-2 часа после приема дозы препарата. По результатам приема емтрицитабіну 20-ю ВИЧ-инфицированными пациентами постоянные значения Cmax составляли 1,8±0,7 мг/мл (среднее ± SD) (39% CV), постоянные значения Cmin составляли 0,09±0,07 мг/мл (80%) и значение AUC составляли 10±3,1 мг*ч/мл (31%) в течение периода дозирования 24 часа. Средняя абсолютная биодоступность емтрицитабіну составляет 93%.

После приема однократной дозы 300 мг препарата тенофовіру дизопроксил фумарат ВИЧ-инфицированными пациентами натощак максимальные концентрации тенофовіру наступали через 1 час, а значение Cmax и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) (среднее ± SD) (% CV) составили 296±90 нг/мл (30%) и 2,287±685 нг*ч/мл (30%) соответственно. Пероральная біозалежність тенофовіру от тенофовіру дизопроксилу фумарата у пациентов, что принимали его натощак, составляла примерно 25%.

Зависимость от приема вместе с пищей. Препарат рекомендуется принимать натощак, поскольку пища может влиять на действие эфавиренца и может увеличить частоту побочных негативных реакций.

Распределение. Эфавиренц в большей степени (> 99%) связывается с белками плазмы крови человека, главным образом с альбумином. In vitro связывание емтрицитабіну с плазмой составляет < 4% и не зависит от концентрации свыше 0,02–200 мг/мл. При внутривенном введении распределена количество емтрицитабіну составляет 1,4 л/кг. При пероральном приеме емтрицитабін широко распределяется по всему телу. Среднее значение отношения плазменной концентрации к концентрации в крови составляет примерно 1, а среднее значение отношения спермы к плазменной концентрации — примерно 4,0. In vitro связывание тенофовіру с белками сыворотки или плазмы человека составило соответственно < 0,7% и 7,2%, для предела концентрации тенофовіру 0,01–25 мг/мл. При внутривенном введении количество распределенного тенофовіру составляла примерно 800 мл/кг. При пероральном приеме тенофовир равномерно распределяется по всему телу.

Биотрансформация. Исследования с участием добровольцев и in vitro с использованием печеночных микросом человека показали, что эфавиренц главным образом перерабатывается системой цитохромов Р450 на гідроксильовані метаболиты с последующим глюкоруванням этих метаболитов. Эти метаболиты исключительно неактивные против вируса ВИЧ-1. Исследования in vitro предполагают, что CYP3A4 и CYP2B6 являются главными ізоензимами, ответственными за метаболизм эфавиренца, и что он ингибирует в системе Р450 ізоензими 2С9, 2С19 и 3А4. В исследованиях in vitro эфавиренц не угнетал CYP2E1 и подавлял CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях, значительно превышающих клинические.

Плазменный влияние эфавиренца мог усиливаться у пациентов с гомозиготним генетическим вариантом G516T ізоензиму CYP2B6. Клинические последствия этого неизвестны, однако нельзя исключать возможность повышения частоты и важности побочных негативных реакций, связанных с приемом эфавиренца.

Эфавиренц является индуктором энзимов Р450, что приводит к индуцированию его собственного метаболизма. У неинфицированных добровольцев многократные дозы 200 и 400 мг в сутки в течение 10 дней приводят к более низкого, чем прогнозировалось, накопления (22-42%) и сокращение периода полураспада до 40-55 часов (полураспад однократной дозы составляет 52-76 часов).

Метаболизм емтрицитабіну ограничен. Биотрансформация емтрицитабіну содержит в себе, в том числе, окисления тіолу с образованием 3'-сульфоксида діастереомеру (примерно 9% дозы) и соединения с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-О-глюкуронида (примерно 4% дозы). Исследования in vitro показали, что ни тенофовіру дизопроксил фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Ни емтрицитабін, ни тенофовир не подавляют in vitro при метаболизме препарата, не взаимодействуют с одной из основных изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации лекарственного препарата. Кроме того, емтрицитабін не угнетал уридин 5'-дифосфоглюкуроніл трансферазу — фермент, ответственный за стимулируют.

Вывод. Эфавиренц имеет относительно длинный период полураспада, примерно 52 часа после однократного приема и 40-55 часов после нескольких приемов. Примерно 14-34% эфавиренца с радиоактивным маркером обнаружили в моче, менее 1% дозы выводится с мочой в неизмененном состоянии.

При пероральном приеме период вывода продуктов полураспада емтрицитабіну составляет примерно 10 часов. Емтрицитабін главным образом выводится почками, в моче обнаруживается практически вся доза (86%), в кале — примерно 14%. 13% дозы емтрицитабіну обнаружили в моче в виде трех метаболитов. Систематическое выведение емтрицитабіну составляет около 307 мл/мин.

При пероральном приеме вывода тенофовіру при напіврозпаді составляет примерно 12-18 часов. Тенофовир главным образом выводится почками, как методом фильтрации, так и через активную тубулярную транспортную систему, причем примерно 70-80% дозы в моче присутствуют в неизмененном виде при внутривенном введении. Вывод тенофовіру — примерно 307 мл/мин. Выведение почками составляло примерно 210 мл/мин, что превышает гломерулярний фильтрационный уровень. Это указывает на то, что активная тубулярна секреция является важной частью вывода тенофовіру.

Возраст, пол, расовая принадлежность. Фармакокинетические свойства емтрицитабіну и тенофовіру одинаковы для мужчин и женщин. Несмотря на ограниченные данные, можно предположить, что воздействие на женщин, а также пациентов из Азии и Тихоокеанского региона немного выше (эфавиренц), однако это не снижает переносимость эфавиренца в этих группах.

Не проводилось фармакокинетических исследований эфавиренца, емтрицитабіну или тенофовіру у лиц пожилого возраста (свыше 65 лет).

Не проводились фармакокинетические исследования препарата у детей, в т. ч. младенцев.

Почечная недостаточность. Препарат не рекомендуется принимать пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (выведение креатинина менее 50 мл/мин). Пациенты со средней или тяжелой формой почечной недостаточности требуют регулирования дозы и частоты приема емтрицитабіну и тенофовіру дизопроксилу фумарата, чего нельзя достичь при приеме таблетки с фиксированной дозировкой.

Нарушение функции печени. Препарат следует принимать с осторожностью пациентам, у которых нарушена функция печени от слабого до умеренной степени; не применяют при тяжелой форме нарушения функции печени.

Клинические характеристики

Показания

Как монотерапия или в комбинации с другими антиретровирусными средствами для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1), у взрослых с вирусологической сопротивляемостью по уровням РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл при условии предварительной антиретровирусной терапии в течение более 3 месяцев.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любым компонентам препарата. Печеночная недостаточность тяжелой степени (степень С по шкале Чайлда-Пью).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Препарат нельзя одновременно применять с вориконазолом, бензодиазепинами (мидазолам, триазолам), цизапридом, пимозидом, препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой, терфенадином, астемизолом, мидазоламом, тріазоламом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, ергоновін и метилергоновін), поскольку конкурирования эфавиренца за CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма этих препаратов и появления предпосылок для возникновения серьезных осложнений и/или опасных для жизни явлений (например сердечных аритмий, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания).

Эфавиренц является индуктором СУР3А4 и некоторых изоэнзимов CYP450, в том числе и CYP3A4. Другие соединения, например субстраты CYP3A4, могут снижать плазменные концентрации при одновременном приеме с эфавиренцем. Эффект от эфавиренца изменяется также при приеме вместе с лекарственными препаратами или пищей (например с грейпфрутовым соком), которые влияют на активность CYP3A4. Исследования in vitro и исследования клинической фармакокинетического взаимодействия показали низкую вероятность взаимодействия СУР3А4 и емтрицитабіну и тенофовіру дизопроксилу фумарата с другими лекарственными препаратами.

Препараты, которые выводятся почками: поскольку емтрицитабін и тенофовир главным образом выводятся почками, совмещенный прием Мактривіру с препаратами, снижающими функцию почек или конкурируют за активную тубулярную секрецию (например с цидофовіром), может увеличить концентрацию в сыворотке емтрицитабіну, тенофовіру и/или препарата, принятого одновременно. Применение препарата не допускается при одновременном или недавнем приеме нефротоксичных лекарственных препаратов (например (но не только!) аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнету, ганцикловира, валацикловира, валганцикловіру, пентамідину, ванкомицина, цидофовіру или интерлейкина-2, ацикловира, адефовіру дипівоксилу).

Противоинфекционную препараты. Антиретровирусные

Другие антиретровирусные препараты.

Нет данных о безопасности и эффективности применения препарата в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Поскольку препарат содержит эфавиренц, емтрицитабін и тенофовіру дизопроксилу фумарат, любые взаимодействия, которые отмечались для этих веществ индивидуально, возможные и для препарата Мактривір Поскольку препарат Мактривір является фиксированной комбинацией, его нельзя назначать вместе с препаратами, которые содержат любой из его компонентов: эфавиренц, емтрицитабін и тенофовіру дизопроксил фумарат. Через одинаковые емтрицитабіном свойства препарат не следует назначать одновременно с другими аналогами цитидину, такими как ламивудин

Ингибиторы протеазы.

Ампренавир/ритонавир: одновременный прием препаратов ампренавіру, ритонавира и Мактривіру не рекомендуется.

Фосампренавір: безопасность и эффективность не установлены.

Фосампренавір и ритонавир: рекомендуется назначение дополнительных 100 мг/сутки ритонавира (всего 300 мг) при применении препарата с фосампренавіром и ритонавиром 1 раз в сутки. Коррекция дозы ритонавира не требуется при применении препарата в комбинации с ритонавиром дважды в сутки.

Атазанавир: не рекомендуется одновременное применение атазанавира с Мактривіром, поскольку при одновременном применении атазанавира с эфавиренцом или тенофовіром дизопроксилом фумаратом наблюдается снижение концентрации атазанавира в плазме. Кроме того, атазанавир повышает концентрацию тенофовіру.

Атазанавир и ритонавир: одновременный прием атазанавира, ритонавира и Мактривіру не рекомендуется.

Индинавир: недостаточно данных о одновременный прием индинавира с Мактривіром. Поскольку клиническая значимость снижения концентрации индинавира не оценивалась, необходимо учитывать степень фармакокинетического взаимодействия препаратов при назначении одновременно эфавиренца как компонента препарата Мактривір и индинавира.

Лопинавир и ритонавир: было показано, что лопинавир/ритонавир повышают концентрацию тенофовіру. Механизм этого явления неизвестен. Пациенты, которые получают лопинавир/ритонавир с Мактривіром, должны находиться под наблюдением относительно побочных реакций, ассоциированных с применением тенофовіру. Одновременный прием не рекомендуется.

Ритонавир: одновременный прием дозы ритонавира 600 мг и препарата не рекомендуется. При приеме препарата в схеме вместе с небольшими дозами ритонавира следует учитывать возможность более частых негативных реакций, связанных с эфавиренцем при фармакодинамічній взаимодействия.

Саквинавир: не рекомендуется одновременный прием препарата вместе с ингибитором протеазы.

Саквинавир и ритонавир: нет достаточных данных для рекомендации относительно дозирования саквинавира и ритонавира в сочетании с препаратом. Одновременный прием саквинавира и ритонавира с эфавиренцем не рекомендуется.

Нуклеозидные (НИОТ) и ненуклеозидні (ННИОТ) ингибиторы обратной транскриптазы

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: специальные исследования взаимодействия не проводились для эфавиренца и НИОТ, кроме ламівудину, зидовудина и тенофовіру дизопроксилу фумарата. Не отмечено клинически значимого взаимодействия, поскольку НИОТ метаболизируются различными путями.

Ненуклеозидні ингибиторы обратной транскриптазы: взаимодействие не изучено. Возможные результаты фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия неизвестны.

Поскольку два с ННИОТ были неэффективными учитывая безопасность и эффективность, одновременный прием с препаратом других ННИОТ не рекомендуется.

Диданозин: одновременный прием препарата и диданозина не рекомендуется, поскольку концентрация диданозина значительно повышается при сочетанном приеме с тенофовіру дизопроксилу фумаратом. У взрослых пациентов с массой тела > 60 кг при одновременном применении с препаратом дозу диданозина необходимо снизить до 250 мг. Нет данных относительно коррекции дозы диданозина для пациентов с массой тела < 60 кг. Комбинацию препарата и диданозина следует назначать с осторожностью. В случае сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательный мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением диданозина. При возникновении побочных реакций, связанных с применением диданозина, лечение препаратом следует прекратить. У пациентов, которые получали одновременно препарат и диданозин, наблюдалось уменьшение уровня CD4+.

Антибактериальные лекарственные средства.

Кларитромицин: неизвестно клиническое значение этих изменений плазменных уровней кларитромицина. Может быть назначен альтернативный препарат (например, азитромицин). Другие антибиотики — макролиды, например эритромицин, не изучались с точки зрения совместимости с препаратом.

Рифабутин: дневную дозу рифабутина следует увеличить на 50% при приеме с препаратом. Нужно учитывать двойную дозу рифабутина, когда рифабутин принимается 2 или 3 раза в неделю в комбинации с препаратом.

Рифампицин: если препарат назначают вместе с рифампицином, то рекомендуется назначать также дополнительную дозу эфавиренца 200 мг/сутки (всего 800 мг). Регулировка дозы рифампицина при совместном приеме с препаратом не рекомендуется.

Противогрибковые лекарственные средства

Итраконазол: рекомендации для одновременного приема прапаратів и итраконазола не могут быть предоставлены. Небходимо назначить альтернативный противогрибковый препарат.

Вориконазол: одновременный прием стандартной дозы эфавиренца и вориконазолу запрещен (конкурентное угнетение метаболизма окисления). Поскольку Мактривір является комбинированным препаратом с фиксированной дозировкой, дозу эфавиренца менять нельзя: таким образом, вориконазол и Мактривір не следует принимать вместе.

Антиконвульсанты

Карбамазепин: не может быть никаких рекомендаций относительно одновременного приема Мактривіру и карбамазепина. Необходимо назначить альтернативный антиконвульсант. Периодически необходимо проверять уровень карбамазепина в плазме.

Фенитоин, фенобарбитал и другие антиконвульсанты — субстраты изоэнзимов CYP450. Не изучено взаимодействие с препаратами: эфавиренц, емтрицитабін или тенофовіру дизопроксил фумарат. Есть возможность снижения или увеличения плазменных концентраций фенитоина, фенобарбитала и других антиконвульсантов, которые являются субстратами изоэнзимов CYP450 вместе с эфавиренцем. При одновременном приеме препарата и антиконвульсанта, который является субстратом изоэнзимов CYP450, необходимо периодически проверять уровень антиконвульсанта.

Вигабатрин (габапентин): не ожидается клинически значимых результатов, поскольку вигабатрин и габапентин выводится практически в неизмененном состоянии с мочой и вряд ли встретятся с теми же энзимами метаболизма и на тех же путях вывода, что и эфавиренц.

Мактривір и вигабатрин или габапентин можно принимать одновременно без регулирования доз.

Антидепрессанты

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs)

Сертралин: при одновременном назначении с препаратом повышение доз сертралина происходит в соответствии с клинической реакции.

Пароксетин: Мактривір и пароксетин можно принимать одновременно без регулирования доз.

Флуоксетин: Мактривір и флуоксетин можно принимать одновременно без регулирования доз.

Кардиоваскулярные агенты

Блокаторы кальциевых каналов

Дилтиазем: при одновременном приеме с препаратом нужно регулировать дозу дилтиазема зависимости от клінічной реакции (см. «Инструкцию для медицинского применения ділтіазему»).

Верапамил, фелодипин, нифедипин и никардипин: не изучено взаимодействие между препаратами эфавиренц, емтрицитабін или тенофовіру дизопроксил фумарат. Если эфавиренц назначен в сочетании с блокатором кальциевых каналов, который является субстратом фермента CYP3A4, возникает вероятность снижения плазменной концентрации блокатора кальциевых каналов. При сочетанном приеме с Мактривіром нужно регулировать дозу блокаторов кальциевых каналов в зависимости от клинической реакции (см. «Инструкцию для медицинского применения блокаторов кальциевых каналов»).

Препараты, снижающие уровень липидов в крови

Одновременный прием НМГ ингибиторов редуктазы:

Аторвастатин, правастатин, симвастатин: следует периодически проверять уровни холестерина при сочетанном приеме с препаратом Мактривір аторвастатина, правастатину или симвастатина. Может быть необходимо регулирование доз статинов.

Гормональные контрацептивы

Этинилэстрадиол: поскольку возможно взаимодействие пероральных контрацептивов и Мактривіру окончательно не выяснена, необходимо пользоваться соответствующими средствами барьерной контрацепции дополнительно к пероральному средства.

Норгестимат/этинилэстрадиол: взаимодействие не изучено.

Снотворные средства

Метадон: пациенты, которые получали метадон вместе с Мактривіром, должны провериться на признаки вывода и повышение дозы метадона, как это необходимо делать для угнетения синдрома отмены.

Растительные препараты

Зверобой (Нурегісим perforatum). Препараты растительного происхождения, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), не должны применяться одновременно с Мактривіром за возможного снижения концентраций в плазме крови и уменьшение клинической эффективности эфавиренца. Если пациент уже принимает зверобой, необходимо прекратить его прием, проверить уровень зверобоя и, если возможно, эфавиренца. При прекращении приема зверобоя могут повышаться уровни эфавиренца. Эффект угнетения со стороны зверобоя может присутствовать в течение 2 недель после прекращения его приема.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий для случаев, когда принимали эфавиренц вместе с азитромицином, цетиризином, лоразепамом, нелфинавиром, зидовудином, антагонистом гидроксида магния/алюминия, фамотидином или флуконазолом. Возможность взаимодействия с эфавиренцем или другими противогрибковыми средствами, например с фамотидином, не изучалась.

Не выявлено клинически значимого взаимодействия для случаев, когда емтрицитабін принимали вместе со ставудином, зидовудином или фамцикловіром, а также клинически значимого взаимодействия при совместном приеме тенофовіру дизопроксилу фумарата с адефовіру дипівоксилом, емтрицитабіном, нелфинавиром или рибавирином.

Взаимодействие с тестом на каннабиноиды: эфавиренц не связывается с канабіноїдними рецепторами.

У добровольцев, не инфицированных ВИЧ, которые получали эфавиренц, были получены ложноположительные результаты определения каннабиноидов в моче при применении скринингового исследования Microgenics Cedia DAU Multi-Level THC. При применении более специфических методов газовой хроматографии/масс-спектрометрии были получены отрицательные результаты. Специальные исследования взаимодействия не проводились для эфавиренца и НИОТ, кроме ламівудину, зидовудина и тенофовіру дизопроксилу фумарата. Не наблюдали клинически значимого взаимодействия, поскольку НИОТ метаболизируются различными путями.

Особенности применения

Общие сведения. Поскольку препарат является фиксированной комбинацией, он не может назначаться вместе с другими лекарственными препаратами, которые содержат любые из его активных ингредиентов, а именно: эфавиренц, емтрицитабін или тенофовіру дизопроксил фумарат. Через подобные свойства емтрицитабін не следует назначать одновременно с любым из цитидинових аналогов, например с ламивудином.

Пациенты пожилого возраста. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста, учитывая большую частоту нарушения печеночной, почечной и сердечной функций, сопутствующие заболевания и другую медикаментозную терапию у этих пациентов.

Лактоцидози. Лактоцидози и тяжелая гепатомегалия со стеатозом, включая летальные случаи, наблюдались при применении нуклеозидных аналогов в монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными средствами. В большинстве случаев указанные явления наблюдались у женщин. Факторы риска: избыточная масса тела и длительное применение нуклеозидных аналогов. Ранние симптомы (симптоматическая гіперлактемія): симптомы со стороны органов пищеварения (тошнота, рвота, боль в животе), неспецифическое плохое самочувствие, потеря аппетита, потеря массы тела; симптомы со стороны дыхательной системы (быстрое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (в том числе моторная слабость).

Лактоцидози приводили к высокой смертности и могли быть связаны с панкреатитами, недостаточностью функции печени или почек. Лактоцидози обычно возникали через несколько месяцев после начала лечения.

Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прервано при регистрации симптоматической гіперлактемії и метаболического лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстро растущих уровней аминотрансферазы.

Следует с осторожностью назначать прием аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с избыточной массой тела), что страдает гепатомегалію, гепатит или имеет любой другой фактор риска в связи с заболеванием печени и жировым гепатозом (в том числе вследствие применения определенных лекарственных препаратов и употребления алкоголя). Однако указанные явления также сообщалось у пациентов без известных факторов риска. Одновременное инфицирование гепатитом С и сопутствующее лечение альфа-интерфероном и рибавирином представляют особый риск.

Пациенты с повышенной степенью риска должны быть под особым контролем.

Оппортунистические инфекции. Прием препарата или любого другого антиретровирусного препарата может сопровождаться развитием оппортунистических инфекций и другими ВИЧ-инфекциями. Таким образом, необходимо постоянное клиническое наблюдение врача, имеющего опыт лечения пациентов с ВИЧ-связанными инфекциями.

Передача ВИЧ. Пациентам следует сообщать о том, что антиретровирусная терапия, в том числе и лечение препаратом, не исключает риска передачи ВИЧ другим через сексуальные контакты или с кровью. Необходимо продолжать использовать те же меры предосторожности, что и до начала лечения.

Заболевания печени. Для пациентов, что страдают серьезными заболеваниями печени, не изучались фармакокинетика, безопасность и эффективность препарата. Препарат противопоказан пациентам с нарушениями функции печени в тяжелой форме. В связи с тем, что эфавиренц главным образом метаболизируется в системе цитохрома Р450(СУР 450), необходимо принять меры предосторожности, назначая препарат пациентам с заболеваниями печени от умеренного до средней степени. У этих пациентов необходимо тщательно вести мониторинг негативных реакций на эфавиренц, особенно мониторинг симптомов со стороны нервной системы. Лабораторные исследования необходимо проводить для оценки степени заболевания печени с периодическими интервалами.

У пациентов, у которых ранее регистрировалась дисфункция печени, в том числе и хронические активные гепатиты, наблюдали рост частоты аномалий функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, поэтому им следует проходить мониторинг согласно стандартной практики. Если есть признаки ухудшения течения болезни печени или постоянное повышение уровня трансаминазы в сыворотке более чем в 5 раз по сравнению с нормой, необходимо сопоставить пользу от лечения препаратом с потенциальным риском значительной интоксикации печени. Для таких пациентов принимается решение о прерывании или прекращении лечения.

Для пациентов, которые лечатся другими лекарственными средствами, которые вызывают интоксикацию печени, также рекомендуется мониторинг печеночных ферментов.

У пациентов с известным или подозреваемым анамнезом инфекции вируса гепатита В или С и у пациентов, которые получали лечение другими препаратами, которые влияют токсично на печень, рекомендуется мониторинг уровня ферментов печени. У больных со стойким повышением уровня трансаминаз в сыворотке более чем в 5 раз более верхнюю границу нормы пользу от продолжения лечения необходимо сравнить с неизвестными рисками выраженной печеночной токсичности.

Пациенты, одновременно больны ВИЧ и ВГВ или ВГС-инфекции. Перед началом антиретровирусной терапии всем пациентам, инфицированным ВИЧ-1, рекомендовано исследование на наличие хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В (ВГВ) и вирусом гепатита С (ВГС). Пациенты с хроническими гепатитами В или С, проходивших лечение и лечились комбинированной антиретровирусной терапией, имеют повышенный риск возникновения тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. Врачи обязаны обращаться действующих нормативных документов по лечению ВИЧ-инфекции для оптимального лечения болезни пациентов, одновременно инфицированных ВГВ. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С рекомендуем также обращаться к инструкциям по применению препаратов.

Безопасность и эффективность препарата не изучены для лечения хронического гепатита В. Емтрицитабін и тенофовир отдельно и в комбинации показали активные свойства против ВГВ во время фармакодинамических исследований. Ограниченный клинический опыт позволяет предположить, что емтрицитабін и тенофовіру дизопроксил фумарат активные против ВГВ при применении в качестве антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции. Осложнения гепатитов может наблюдаться у ВИЧ-инфицированных пациентов в результате прерывания лечения тенофовіру дизопроксилом фумаратом. Такие осложнения наблюдали и у пациентов, инфицированных ВГВ без сопутствующего инфицирования ВИЧ, причем, в первую очередь, они определялись повышением уровня АЛТ в сыворотке крови вместе с повторным появлением ДНК ВГВ. У некоторых пациентов реактивация ВГВ была связана с заболеванием печени тяжелого степени, в том числе с декомпенсацией и недостаточностью функции печени. ВИЧ-инфицированные пациенты, инфицированные также и ВГВ, должны находиться под пристальным клиническим и лабораторным наблюдением, по крайней мере в течение четырех месяцев после прерывания лечения препаратом. Нет достаточных свидетельств о том, что возобновление приема тенофовіру дизопроксилу фумарата или емтрицитабіну влияет на обострение гепатита после курса лечения.

При необходимости следует рассмотреть вопрос о начале противовирусного лечения гепатита В.

Симптомы со стороны психики. Психоневрологические побочные реакции наблюдались у пациентов, которые проходили лечение эфавиренцом. Пациенты, у которых и раньше наблюдались психоневрологические расстройства, имели повышенный риск таких побочных реакций. Другими факторами, которые ассоциировались с увеличением частоты возникновения психиатрических симптомов, были применения инъекционных наркотиков в анамнезе, получения препаратов для лечения психических заболеваний на момент включения в исследование. В частности, у лиц с предыдущим психоневрологическим анамнезом чаще возникали тяжелые депрессии. Также поступали постмаркетинговые сообщения о летальных случаях в результате суицида, маниакальное состояние и психозы, хотя причинная связь с применением эфавиренца не может быть установлен по данным этих сообщений. Необходимо информировать пациентов о том, что в случае появления симптомов тяжелой депрессии, психоза или суицидальных мыслей они должны немедленно обратиться к врачу, чтобы установить, связаны ли эти симптомы с приемом эфавиренца, и если это подтвердится, определить, преобладает ли польза от продолжения лечения над риском.

Симптомы со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной системы, связанные с эфавиренцом, обычно начинаются на первый или второй день лечения и проходят, как правило, через две-четыре недели. Пациентов необходимо информировать о том, что если такие симптомы возникли, то они в большинстве случаев будут проходить при продолжении лечения и не появятся даже в слабой форме. Для улучшения переносимости эфавиренца и предотвращения нежелательным явлениям со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном. Пациентов необходимо проинформировать о возможности возникновения дополнительных побочных эффектов со стороны центральной нервной системы при одновременном применении препарата и алкоголя или психоактивных средств.

Судороги. Судороги наблюдались у пациентов, получавших эфавиренц, как правило при условии анамнеза судорог и конвульсий. Пациенты, получающие антиконвульсанты — препараты, которые метаболизируются главным образом через печень, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал могут потребовать периодического мониторинга их уровней в плазме крови. При исследовании взаимодействия лекарственных препаратов плазменные концентрации карбамазепина росли при сочетанном приеме карбамазепина с эфавиренцом. Меры предосторожности должны быть приняты для всех пациентов с приступами судорог в анамнезе.

Почечная недостаточность. Емтрицитабін и тенофовир выделяются в основном почками. Эфавиренц не выделяется из организма почками. Препарат не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью. Пациенты с почечной недостаточностью умеренной или средней степени тяжести требуют регулирования дозирования емтрицитабіну и тенофовіру дизопроксилу фумарата, чего нельзя достичь при назначении комбинированной таблетки. Следует избегать применения препарата при одновременном назначении нефротоксических лекарственных препаратов. Если одновременное назначение препарата и нефротоксичных препаратов неизбежно (аминогликозиды, амфотерицин, фоскамет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовір, интерлейкин-2), следует проводить еженедельный мониторинг функции почек.

Почечная недостаточность, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина, гипофосфатемия и проксимальная тубулопатия (включая симптом Фанкони) возникали при приеме тенфовіру дизопроксилу фумарата в клинической практике.

Рекомендуется рассчитывать клиренс креатинина у всех пациентов, прежде чем начинать лечение препаратом, а также необходимо еженедельно проверять функцию почек (клиренс креатинина и уровня фосфатов в сыворотке) в течение первого года, а затем — каждые 3 месяца. Следует принимать решение о чаще мониторинг функции почек у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе или у пациентов, имеющих риск нарушения функции почек.

Если уровень фосфатов в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижается до < 50 мл/мин у любого пациента, принимающего препарат, необходимо проводить оценку функции почек еженедельно, включая измерения глюкозы в крови, калия в крови и концентрации сахара в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Поскольку препарат является комбинированным и не изменять дозировки отдельных его компонентов, пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин или со снижением уровня фосфатов в сыворотке до < 1 мг/дл (0,32 ммоль/л) лечение препаратом следует прекратить. При прекращении лечения одним из препаратов, входящих в состав Мактривіру, или при необходимости изменения дозировки возможно отдельное применение эфавиренца, тенофовіру дизопроксилу фумарата или емтрицитабіну.

Кожные реакции. Высыпания от среднего до умеренного степени выявлено как реакцию на отдельные компоненты препарата. Высыпания, вызванные эфавиренцом, как правило, проходят при продолжении лечения. Соответствующие антигистаминные и/или кортикостероидные препараты могут улучшить переносимость и ускорить лечение от высыпания. Сыпь в тяжелой форме в виде волдырей, язв, влажного отшелушивания возникало меньше чем в 1% пациентов, принимавших эфавиренц. Частота возникновения отека или синдрома Стивенса-Джонсона составляла примерно 1%. Лечение препаратом необходимо прекратить, если у пациентов развивается сыпь тяжелой степени в виде волдырей, язв, влажного отшелушивания или лихорадочного состояния. Пациенты, которые прекратили лечение другими ненуклеозидными ингибиторами транскриптазы через высыпания, имеют больший риск появления высыпаний при лечении Мактривіром.

Липодистрофия и метаболические нарушения. Комбинированная антиретровирусная терапия связана с перераспределением/накоплением жира на теле (липодистрофия, в том числе центральное ожирение, увеличение жировых отложений в дорзоцервікальній участке, периферийное похудения, нагрубание молочных желез и кушингоїд) у пациентов, инфицированных ВИЧ. Долгосрочный связь между этими событиями до сих пор неизвестен. Понимание этого механизма пока неполное. Связь между ліпоматозом и ингибиторами протеазы и липодистрофией и ингибиторами нуклеозидзворотної транскриптазы является гипотетическим. Высокий риск липодистрофии связан с индивидуальными факторами: пожилой возраст, факторы, связанные с приемом лекарственных препаратов, например, большая продолжительность антиретровирусного лечения и связанное с этим нарушение метаболических путей. Клинические исследования должны содержать оценку физиологических признаков перераспределения жира. Следует принять решение о контроле уровня липидов сыворотки натощак и содержания глюкозы в крови. Нарушение жирового обмена следует лечить в соответствии с клиническими рекомедаціями.

Влияние приема пищи. Прием препарата одновременно с пищей может вызвать рост концентрации эфавиренца и может привести к увеличению частоты негативных реакций. Для улучшения переносимости эфавиренца и предотвращения нежелательным явлениям со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном.

Митохондриальная дисфункция. Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов показали себя как факторы различных митохондриальных повреждений как in vitro, так и in vivo. Поступали сообщения о нарушении функции митохондрий у ВИЧ-негативных детей, на которых воздействовали нуклеозидные аналоги in utero и в постнатальном периоде. Сообщение о основные побочные реакции поступали относительно гематологических нарушений (анемия, нейтропения) и нарушения метаболизма (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Эти явления часто имеют временный характер. Сообщалось о некоторые поздние неврологические нарушения (артериальная гипертензия, судороги, неадекватное поведение). До сих пор точно неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Каждого ребенка, на которую влияли in utero нуклеотидные и нуклеозидные аналоги, нужно обследовать лабораторно и клинически и полностью осмотрен медицинским для выявления возможных митохондриальных нарушений в случае появления соответствующих признаков и/или симптомов. Эти данные не влияют на действующие национальные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов для беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические патогены могут участиться и быть причиной возникновения серьезных клинических состояний или аггравации симптомов. В основном, такие реакции наблюдаются при назначении КАРТ в первые несколько недель или месяцев терапии. Важным примером является цитомегаловірусний ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. Во время начальной фазы комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов иммунная система может реагировать развитием воспалительного процесса в неактивные или условно патогенные (оппортунистические) инфекции (Mycobacterium avium, цитомегаловирус, Pneumocystis jirovecii pneumonia, туберкулез). Любые симптомы воспаления нужно при необходимости оценить и назначить соответствующее лечение.

Остеонекроз. Хотя и считается, что этиология является многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекрозу наблюдали у пациентов с выраженными проявлениями ВИЧ-инфекции и/или в случае длительной КАРТ. Пациентов нужно предупредить о том, что нужно обратиться к врачу при возникновении боли в суставах, ощущение скованности в суставах или затруднении движения.

Костная система. Минеральную плотность костной ткани (МЩКТ) необходимо мониторировать у ВИЧ-1 инфицированных пациентов с патологическим переломом в анамнезе или риском остеопении. Хотя эффективность препаратов кальция в комбинации с витамином D не изучалась, применение этих препаратов может быть полезным для всех пациентов. Если есть подозрение побочной реакции со стороны костей, необходимо обратиться за соответствующей консультацией. При применении тенофовіру дизопроксилу фумарата сообщалось о снижение МЩКТ на уровне поясничного отдела позвоночника и бедра и клинически значимые переломы (за исключением пальцев рук и ног), выраженное повышение уровня биохимических маркеров костного метаболизма (сывороточная костная специфическая щелочная фосфатаза, сывороточный остеокальцин, сывороточный С-телопептид, N-телопептид мочи), увеличение уровня паратиреоидного гормона и 1,25 витамина D в сыворотке. Были сообщения о случаях остеомаляции (ассоциированные с проксимальной почечной тубулопатією) при применении тенофовіру дизопроксилу фумарата.

Исследования взаимодействия с канабіноїдами: эфавиренц не влияет на рецепторы каннабиноидов.

Пациенты с мутациями ВИЧ-1: следует избегать назначения препарата пациентам с вирусом ВИЧ, который проходит мутации K65R, M184V/И или K103N.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Плазменные концентрации эфавиренца могут менять субстраты, ингибиторы и индукторы CYP3A. Эфавиренц может изменять плазменные концентрации лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с подобными препаратами. Одновременно с препаратом нельзя назначать такие препараты: Emtrive (емтрицитабін), Viread (тенофовіру дизопроксил фумарат), Truvada (емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил фумарат), Sustiva или Stocrin (эфавиренц), которые содержат такие же активные компоненты, как Мактривір. Через одинаковые свойства емтрицитабіну и ламівудину Мактривір не следует применять одновременно с препаратами, содержащими ламивудин, в том числе Combir (ламивудин/зидовудин), Epivir или Epivir-ВГВ (ламивудин), Epzicom (абакавира сульфат/ламивудин), Trivizir (абакавира сульфат/ламивудин/зидовудин).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат нельзя применять во время беременности, за исключением применения по жизненным показаниям (если нет других приемлемых возможностей для лечения).

Женщины репродуктивного возраста, принимающие препарат, должны предотвращать беременности. Способы барьерной контрацепции должны применяться всегда в сочетании с другими методами контрацепции во время приема препарата (например гормональные контрацептивные средства). Поскольку эфавиренц имеет длительный период полураспада, необходимо применять соответствующие меры контрацепции в течение по крайней мере 12 недель после прекращения приема препарата. Женщины репродуктивного возраста должны проходить тест на беременность перед началом приема препарата.

Кормление грудью. Поскольку существует двойной риск передачи вируса ВИЧ и возможного серьезного негативного побочного влияния на младенца, женщин следует информировать о недопустимости кормления грудью при применении препарата.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования относительно влияния препарата на скорость реакции при управлении автомобилем и при работе с различными механизмами не проводились. Однако поступали сообщения о случаях головокружение и другие побочные реакции со стороны нервной системы во время приема эфавиренца, емтрицитабіну и тенофовіру дизопроксилу фумарата. Эфавиренц может вызвать недостаточную сосредоточенность и/или сонливость. Пациентов нужно проинформировать о том, что в случае возникновения этих симптомов они должны избегать потенциально опасных видов занятий, такими как управление автомобилем или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

До начала первого антиретровирусного лечения у пациентов не должно быть неудачных случаев предварительной антиретровирусной терапии. Также в них не должно наблюдаться поколений вируса, что дают мутации и оказывают значительное сопротивление к каждому из трех компонентов препарата. Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Рекомендуемая доза препарата для взрослых — 1 таблетка перорально 1 раз в сутки. Таблетку глотают целой, запивая ее водой. Принимают натощак, поскольку прием пищи может вызвать рост концентрации эфавиренца и может привести к увеличению частоты негативных реакций. Для улучшения переносимости эфавиренца и предотвращения нежелательным явлениям со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном.

Ожидается, что концентрация тенофовіру будет ниже на 35% при приеме препарата натощак по сравнению с приемом тенофовіру дизопроксилу фумарата как отдельного препарата вместе с пищей. У пациентов с подавленной вирусологической активностью можно ожидать, что клиническая значимость этого снижения будет незначительным. Ожидаются данные по снижению фармакокинетического воздействия в клинических условиях.

Дети

Препарат не рекомендуется к применению детям, поскольку отсутствуют данные относительно эффективности и безопасности применения препарата этой категории пациентов.

Передозировка

Наблюдается обострение симптомов со стороны нервной системы, непроизвольные сокращения мышц. Следует принять активированный уголь для вывода эфавиренца, что не впитался (специального антидота при передозировке эфавиренца не существует). Поскольку эфавиренц тесно связывается с белками, маловероятно, что он в значительной степени будет выводиться из крови с помощью диализа. Более 30% дозы емтрицитабіну и примерно 10% дозы тенофовіру может выводиться с помощью гемодиализа. Неизвестно, может емтрицитабін или тенофовир выводится при помощи перитонеального диализа. При передозировке пациента следует обследовать относительно интоксикации, стандартное поддерживающей лечения применяют по необходимости.

Побочные реакции

Для комбинированного препарата с фиксированной дозировкой есть только ограниченные данные относительно побочных реакций. Поскольку препарат содержит эфавиренц, емтрицитабін и тенофовіру дизопроксил фумарат, возможно возникновение негативных реакций, связанных с этими отдельными антиретровирусными агентами.

Наиболее частыми побочными реакциями (с частотой ≥ 10%, любой степени тяжести) были диарея, тошнота, головная боль, головокружение, депрессия, бессонница, нарушения сна и высыпания.

Со стороны системы крови: сосудистые нарушения, приливы крови, нейтропения, анемия.

Со стороны сердца: увеличенная частота сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы: одышка, усиление кашля, пневмония, ринит.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, диарея, рвота, боль в животе, тошнота, диспепсия, метеоризм и вздутие живота, сухость во рту, анорексия, острый панкреатит, запор, нарушение всасывания.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек (острые и хронические формы), острые тубулярные некрозы, проксимальная тубулопатия, включая синдром Фанкони, нефриты, острые нефриты, нефрогенні сахарный диабет, повышенный уровень креатинина, протеинурия, проксимальная тубулопатия, полиурия.

Со стороны кожи: сыпь (все формы), покраснение, гиперпигментация кожи, дерматиты, отеки, крапивница, сухость кожи, экзема, синдром Стивенса–Джонсона, сыпь в тяжелой форме, приливы, мультиформная эритема, нарушения со стороны ногтей, фотоалергійний дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: миопатия, размягчение костей (оба расстройства связаны с проксимальной тубулопатією почек), артралгия, миалгия, боль в спине.

Общие расстройства: усталость, лихорадка, боль, астения, чувство опьянения.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность, аллергические реакции.

С гепатобилиарной системы: острые гепатиты, печеночная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: гинекомастия.

Метаболические нарушения: перераспределение/накопление жира (см. раздел «Особенности применения»), гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Инфекции: синусит, инфекции верхних отделов желудочно-кишечного тракта, назофарингит.

Нервная система, органы зрения, органы слуха: головокружение, головная боль, нарушение сна, сонливость, бессонница, ступор, расстройство внимания, летаргический состояние, нарушение внимания, судороги, нарушение зрения, амнезия, атаксия, нарушение равновесия, нарушения вкуса, ажитация, звон в ушах, нарушение мозжечковой координации и баланса, гипестезия, парестезия, нейропатия, тремор.

Со стороны психики: навязчивые сновидения, ночные кошмары, депрессивное состояние, бессонница, ощущение беспокойства, нарушение сна, состояние эйфории, параноидальное состояние, психомоторное возбуждение, бред, состояние угнетения, потеря ориентации, беспокойство, агрессия, неврозы, попытки суицида, суицидальные идеи, мании, параноидальное состояние, галлюцинации, эйфорическое состояние, состояние аффекта, подавленное состояние.

Лабораторные показатели: повышение уровня креатинкиназы, гипофосфатемия. Распространенные: повышение уровня амилазы, в том числе амилазы поджелудочной железы, повышение липазы в сыворотке крови, гипергликемия, гипертриглицеридемия, гипербилирубинемия, повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в плазме крови, гипертриглицеридемия, лактоцидоз, гиперфосфатемия.

Значимые отклонения лабораторных показателей, о которых сообщалось в ≥ 1% пациентов: уровень холестерина натощак > 240 мг/дл; уровень креатинкиназы у мужчин > 990 Ед/л, у женщин > 845 Ед/л; уровень сывороточной амилазы > 175 Ед/л; уровень щелочной фосфатазы > 550 Ед/л; уровень АСТ у мужчин > 180 Ед/л, у женщин > 170 Ед/л; уровень АЛТ у мужчин > 215 Ед/л, у женщин > 170 Ед/л; уровень гемоглобина < 8 мг/дл; гипергликемия > 250 мг/дл; гематурия; глюкозурия; количество нейтрофильных гранулоцитов < 750/мм3, уровень триглицеридов натощак > 750 мг/дл.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Плот № 25-27, Сюрвей № 366, Премьер Индастриал Истейт, Канчигам, Даман — 396210 (Фаза II), Индия.