ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства

Утверждено МОЗ Украины от 2015-09-21 г. № 614. Г.п. № RU/14638/01/01

Состав

действующее вещество: meldonium;

1 мл раствора содержит мельдония (3-(2,2,2триметилгідразиній) пропионата дигидрат) 100 мг;

5 мл раствора (1 ампула) содержат мельдония (3-(2,2,2триметилгідразиній) пропионата дигидрат) 500 мг;

вспомогательные вещества: натрия гидроксид, кислота хлористоводородная разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Кардиологические препараты. Код АТХ С01Е В22.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Мельдоній является предшественником карнитина, структурным аналогом гамма-бутиробетаина (ГББ), в котором один атом углерода замещен на атом азота. Его действие на организм можно объяснить двояко.

1. Влияние на биосинтез карнитина.

Мельдоній, обратимо ингибируя гамма-бутиробетаїнгідроксилазу, снижает биосинтез карнитина и поэтому препятствует транспортировке длинноцепочечных жирных кислот через оболочки клеток, таким образом предотвращая накопление в клетках сильного детергента — активированных форм неокисленных жирных кислот. Следовательно, предотвращается повреждение клеточных мембран.

При уменьшении концентрации карнитина в условиях ишемии задерживается бета-оксидація жирных кислот и оптимизируется потребление кислорода в клетках, стимулируется окисление глюкозы и восстанавливается транспортировки АТФ от мест его биосинтеза (митохондрии) до мест потребления (цитозоль). По сути, клетки снабжаются питательными веществами и кислородом, а также оптимизируется потребление этих веществ.

В свою очередь, при увеличении биосинтеза предшественника карнитина, то есть ГББ, активизируется NO-синтетаза, в результате чего улучшаются реологические свойства крови и уменьшается периферическое сопротивление сосудов.

При уменьшении концентрации мельдония биосинтез карнитина снова усиливается и в клетках постепенно увеличивается количество жирных кислот.

Считается, что основой эффективности действия мельдония является повышение толерантности к клеточного нагрузки (при изменении количества жирных кислот).

2. Функция медиатора в гипотетической ГББ-ергічній системе.

Выдвинута гипотеза о том, что в организме существует система передачи нейрональных сигналов — ГББ-ергічна система, которая обеспечивает передачу нервного импульса между клетками. Медиатором этой системы является последний предшественник карнитина — ГББ-эфир. В результате действия ГББ-эстеразы медиатор отдает клетке электрон, таким образом перенося электрический импульс, превращается в гідролізовану форму ГББ, которая активно транспортируется в печень, почки и яичники, где превращается в карнитин. В соматических клетках в ответ на раздражение вновь синтезируются новые молекулы ГББ, обеспечивая распространение сигнала. При уменьшении концентрации карнитина стимулируется синтез ГББ, в результате чего увеличивается концентрация эфира ГББ.

Мельдоній, как указано ранее, является структурным аналогом ГББ и может выполнять функции «медиатора». В противоположность этому, ГББ-гідроксилаза «не узнает» мельдоній, поэтому концентрация карнитина не увеличивается, а уменьшается. Таким образом, мельдоній, заменяя «медиатор» и способствуя приросту концентрации ГББ, приводит к развитию ответной реакции организма. В результате возрастает общая метаболическая активность также в других системах, например в центральной нервной системе (ЦНС).

Влияние на сердечно-сосудистую систему.

В исследованиях на животных установлено, что мельдоній положительно влияет на сократительную активность миокарда, ему присуща міокардіопротекторна действие (в т.ч. против катехоламинов и алкоголя), он способен предупредить нарушения ритма сердца, уменьшить зону инфаркта миокарда.

Ишемическая болезнь сердца (стабильная стенокардия нагрузки).

Анализ данных исследований о курсовое применение мельдония при лечении стабильной стенокардии нагрузки показал, что препарат уменьшает частоту и интенсивность приступов стенокардии, а также количество гліцерилтринітрату, что применяется. Препарат оказывает выраженное антиаритмическое действие у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и желудочковыми екстрасистолами, меньшая действие наблюдается у пациентов с суправентрикулярними екстрасистолами.

Особенно важной является способность препарата уменьшать потребление кислорода в состоянии покоя, считается эффективным критерием антиангинальной терапии ИБС.

Мельдоній благоприятно влияет на атеросклеротические процессы в коронарных и периферических сосудах, уменьшая общий уровень холестерина в сыворотке крови и индекс атерогенности.

Хроническая сердечная недостаточность.

Установлено, что применение мельдония улучшает инотропную функцию миокарда и повышает толерантность к физической нагрузке, улучшает качество жизни пациентов, не вызывая тяжелых побочных эффектов. В случае тяжелой сердечной недостаточности мельдоній необходимо применять в комбинации с другими традиционными средствами терапии.

Влияние на ЦНС.

В экспериментах на животных установлено антигипоксическое действие мельдония и действие на мозговое кровообращение. Препарат оптимизирует перераспределение объема мозгового кровообращения в пользу ишемических очагов, повышает прочность нейронов в условиях гипоксии.

Препарата присуща стимулирующее действие на ЦНС — повышение двигательной активности и физической выносливости, стимуляция поведенческих реакций, а также антистрессовое действие — стимуляция симпатоадреналовой системы, накопление катехоламинов в головном мозге и надпочечниках, защита внутренних органов от изменений, вызванных стрессом.

Эффективность при неврологических заболеваниях.

Доказано, что мельдоній является эффективным средством в комплексной терапии острых и хронических нарушений мозгового кровообращения (ишемический инсульт, хроническая недостаточность мозгового кровообращения). Мельдоній нормализует тонус и сопротивляемость капилляров и артериол головного мозга, восстанавливает их реактивность. Изучено влияние мельдония на процесс реабилитации пациентов с нарушениями неврологического характера (после перенесенных заболеваний кровеносных сосудов головного мозга, операций на головном мозге, травм, перенесенного клещевого энцефалита).

Результаты проверки терапевтической активности мельдония свидетельствуют о его дозозависимое положительное действие на физическую выносливость и восстановление функциональной независимости в период выздоровления.

При анализе изменений отдельных и суммарных интеллектуальных функций после применения препарата установлено положительное воздействие на восстановительный процесс интеллектуальных функций в период выздоровления.

Установлено, что мельдоній улучшает реконвалесцентну качество жизни (главным образом за счет обновления физической функции организма), к тому же он устраняет психологические нарушения.

Мельдония присущ положительное влияние на функцию нервной системы уменьшать нарушения у пациентов с неврологическим дефицитом в период выздоровления.

Улучшается общее неврологическое состояние пациентов (уменьшение повреждения нервов головного мозга и патологии рефлексов, регрессия парезов, улучшение координации движений и вегетативных функций).

Фармакокинетика.

Фармакокинетику изучали у здоровых добровольцев при применении мельдония внутривенно и перорально.

Всасывание

Биодоступность составляет 100%. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается сразу же после введения. После внутривенного введения многократных доз Сmах достигает 25,5±3,63 мкг/мл. При внутривенном введении площадь под кривой концентрация-время (АІЛС) после разового и повторного введения доз мельдония отличается, что свидетельствует о возможном накопления мельдония в плазме крови.

Распределение

Мельдоній из кровотока быстро распределяется в тканях с высокой сердечной афінністю. Мельдоній и его метаболиты частично проходят сквозь плацентарный барьер. В исследованиях на животных установлено, что мельдоній проникает в грудное молоко.

Биотрансформация

В исследованиях метаболизма на экспериментальных животных установлено, что мельдоній главным образом метаболизируется в печени.

Вывод

В выводе мельдония и его метаболитов из организма имеет значение ренальная экскреция. После разового внутривенного применения доз мельдония 250 мг, 500 мг и 1000 мг полупериод выведения мельдония составляет 5,56–6,55 часа, конечный период выведения составляет 15,34 часа.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печени и почек, у которых повышается биодоступность, необходимо уменьшать дозу мельдония.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек, у которых повышается биодоступность, необходимо уменьшить дозу мельдония. Существует взаимодействие почечной реабсорбции мельдония или его метаболитов (например 3-гідроксимельдонію) и карнитина, в результате которой увеличивается почечный клиренс карнитина. Отсутствует прямое влияние мельдония, ГББ и комбинации мельдония/ГББ на ренин-ангиотензин-альдостеронову систему.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени, в которых повышается биодоступность, необходимо уменьшить дозу мельдония. При исследованиях токсичности на крысах при применении мельдония в дозе более 100 мг/кг установлено окраска печени в желтый цвет и денатурации жиров. При гистопатологических исследованиях на животных после применения больших доз мельдония (400 мг/кг и 1600 мг/кг) установлено накопление липидов в клетках печени. Изменения показателей функции печени у человека после применения больших доз (400-800 мг) не наблюдалось. Нельзя исключить возможную инфильтрацию жиров в клетки печени.

Дети

Нет данных о безопасности и эффективности применения мельдония детям (в возрасте до 18 лет), поэтому применение препарата данной категории пациентов противопоказано.

Клинические характеристики

Показания

В комплексной терапии следующих заболеваний:

— заболевания сердца и сосудистой системы: стабильная стенокардия нагрузки, хроническая сердечная недостаточность (NYHA, i-III функциональный класс), кардиомиопатия, функциональные нарушения деятельности сердца и сосудистой системы;

— острые и хронические ишемические нарушения мозгового кровообращения;

— сниженная работоспособность, физическое и психоэмоциональное перенапряжение;

— в период выздоровления после цереброваскулярных нарушений, травм головы и энцефалита.

Противопоказания

— Повышенная чувствительность к мельдония и/или к любому из вспомогательных веществ препарата;

— повышение внутричерепного давления (при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях);

— тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность (нет достаточных данных о безопасности применения);

— период беременности и кормления грудью;

— детский возраст (до 18 лет).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Мельдоній можно применять совместно с нитратами пролонгированного действия и другими антиангинальными средствами (стабильная стенокардия нагрузки), сердечными гликозидами и диуретическими препаратами (сердечная недостаточность). Также его можно комбинировать с антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмическими средствами и другими препаратами, которые улучшают микроциркуляцию.

Мельдоній может усиливать действие препаратов, которые содержат гліцерилтринітрат, нифедипин, бета - адреноблокаторы и другие гипотензивные средства и периферические вазодилататоры.

В результате одновременного применения препаратов железа и мельдония у пациентов с анемией, вызванной дефицитом железа, улучшался состав жирных кислот в эритроцитах.

При применении мельдония в сочетании с оротовою кислотой для устранения повреждений, вызванных ишемией/реперфузією, наблюдается дополнительный фармакологический эффект.

Мельдоній помогает устранить патологические изменения сердца, вызванные азидотимидином (АЗТ), и косвенно влияет на реакции окислительного стресса, вызваны АЗТ, которые приводят к дисфункции митохондрий. Применение мельдония в сочетании с азидотимидином или другими препаратами для лечения Спида имеет положительное влияние при лечении приобретенного иммунодефицита (СПИД).

В тесте потери рефлекса равновесия, вызванного этанолом, мельдоній уменьшал продолжительность сна. Во время судорог, вызванных пентилентетразолом, установлено выраженное противосудорожное действие мельдония. В свою очередь, при применении перед терапией мельдонієм альфа2-адреноблокатора йохимбина в дозе 2 мг/кг и ингибитора синтазы оксида азота (СОА) N-(G)-нитро-L-аргинина в дозе 10 мг/кг, полностью блокируется противосудорожное действие мельдония.

Передозировка мельдония может усилить кардиотоксичность, вызванную циклофосфамидом.

Дефицит карнитина, который образуется при применении мельдония, может усилить кардиотоксичность, вызванную ифосфамидом.

Мельдоній оказывает защитное действие в случае кардиотоксичности, вызванной індинавіром, и нейротоксическое действие, вызванную ефавірензом.

Не применять вместе с другими препаратами, содержащими мельдоній, поскольку может увеличиться риск возникновения побочных реакций.

Особенности применения

Пациентам с нарушениями функций печени и/или почек легкой или средней степени в анамнезе при применении препарата необходимо соблюдать осторожность (следует проводить контроль функций печени и/или почек). Многолетний опыт лечения острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии в кардиологических отделениях показывает, что мельдоній не является препаратом первого ряда при остром коронарном синдроме.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Для оценки влияния мельдония на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовое развитие исследований на животных недостаточно. Потенциальный риск для людей неизвестен, поэтому мельдоній в период беременности противопоказан.

Кормление грудью.

Доступны данные исследования на животных свидетельствуют о проникновении мельдония в грудное молоко. Неизвестно, проникает мельдоній в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев, поэтому в период кормления грудью мельдоній противопоказан.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния на способность управлять транспортом и обслуживать другие механизмы не проводили.

Способ применения и дозы

Применять внутривенно. Применение препарата не предусматривает специального приготовления перед введением. В связи с возможным возбуждающим эффектом препарат рекомендуется применять в первой половине дня.

Взрослые

Заболевания сердца и сосудистой системы; нарушения мозгового кровообращения

Доза составляет 500 мг — 1000 мг (5-10 мл) в сутки, дозу вводить за один раз или распределяя ее на 2 введения. Максимальная суточная доза составляет 1000 мг.

Сниженная работоспособность, физическое и психоэмоциональное перенапряжение и период выздоровления после цереброваскулярных нарушений, травм головы и энцефалита

Доза составляет 500 мг (5 мл) в сутки. Максимальная суточная доза составляет 500 мг.

Продолжительность курса лечения — 4-6 недель. Курс лечения можно повторить 2-3 раза в год.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печени и/или почек можно уменьшить дозы мельдония.

Пациентам с нарушениями функций почек

Поскольку препарат выводится почками, пациентам с нарушениями функции почек от легкой до средней степени следует применять меньшую дозу мельдония.

Пациенты с нарушениями функций печени

Пациентам с нарушениями функции печени от легкой до средней степени следует применять меньшую дозу мельдония.

Дети

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения мельдония детям (в возрасте до 18 лет), поэтому применение мельдония этой категории пациентов противопоказано.

Передозировка.

Не сообщалось о случаях передозировки мельдония. Препарат малотоксичен и не вызывает опасных побочных эффектов.

При пониженном артериальном давлении возможны головные боли, головокружение, тахикардия, общая слабость. Лечение симптоматическое.

В случае тяжелой передозировки необходимо контролировать функции печени и почек.

Гемодиализ не имеет существенного значения при передозировке мельдония в связи с выраженным связыванием с белками крови.

Побочные реакции

Побочные эффекты классифицированы в соответствии с систем органов и частоты возникновения MedDRA: часто (>1/100 до <1/10), редко (>1/10000 до <1/1000).

Со стороны иммунной системы
Часто Аллергические реакции
Редко Повышенная чувствительность, включая аллергический дерматит, крапивница, ангионевротический отек, анафилактические реакции вплоть до шока
Со стороны психики
Редко Возбуждение, чувство страха, навязчивые мысли, нарушения сна
Со стороны нервной системы
Часто Головные боли
Редко Парестезии, тремор, гипестезия, шум в ушах, вертиго, головокружение, нарушение походки, предобморочное состояние, обморок
Со стороны сердца
Редко Изменение ритма сердца, сердцебиение, тахикардия/синусовая тахикардия, фибрилляция предсердий, аритмия, ощущение дискомфорта в груди/боли в груди
Со стороны кровеносной системы
Редко Повышение/снижение артериального давления, гипертензивный криз, гиперемия, бледность
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Часто Инфекции дыхательных путей
Редко Воспаление в горле, кашель, диспноэ, апноэ
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто Диспепсия
Редко Дисгевзия (металлический привкус во рту), потеря аппетита, тошнота, рвота, метеоризм, диарея, боли в животе, сухость во рту или гиперсаливация
Со стороны кожи и подкожной ткани
Редко Высыпания, общие/макульозні/папулезные высыпания, зуд
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной системы
Редко Боли в спине, мышечная слабость, мышечные спазмы
Со стороны почек и мочевыделительной системы
Редко Поллакиурия
Общие нарушения и реакции в месте введения
Редко Общая слабость, озноб, астения, отек, отек лица, отек ног, ощущение жара, ощущение холода, холодный пот, реакции в месте введения, включая боль в месте введения
Исследования
Часто

Редко

Дислипидемия, повышение уровня С-реактивного белка

Отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ), ускорение работы сердца, эозинофилия

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ° с в оригинальной упаковке. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 5 мл в ампуле; по 5 ампул в контурной ячейковой упаковке; по 2 контурные ячейковые упаковки в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ООО «Юрия-Фарм».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 18030, м. Черкаси, вул. Вербовецького, 108. Тел. (044) 281-01-01