ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства

Утверждено МОЗ Украины от 2015-11-12 г. № 748. Г.п. № RU/10964/01/01, UA/10964/01/02

Состав

действующее вещество: human menopausal gonadotropin;

1 флакон с сухим препаратом включает действующее вещество менотропін (человеческий менопаузальний гонадотропин, ЛМГ), что соответствует 75 МЕ или 150 МЕ ФСГ (фолликулостимулирующий гормон) и 75 МЕ или 150 МЕ ЛГ (лютеинизирующий гормон);

вспомогательное вещество: лактоза, моногидрат;

растворитель: 1 ампула содержит 1 мл 0,9% раствора натрия хлорида.

Лекарственная форма

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

1 флакон с действующим веществом содержит ліофілізовану массу или порошок белого цвета;

1 ампула с растворителем содержит прозрачную, бесцветную жидкость без запаха и посторонних частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Гонадотропные гормоны. Человеческий менопазуальний гонадотропин.

Код АТХ

G03G A02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Действующее вещество препарата Меріонал — человеческий менопаузальний гонадотропин высоко очищенный. Препарат содержит фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ), которые вырабатываются гипофизом человека. Действующее вещество для препарата Меріонал получают из мочи женщин в постменопаузальном периоде. Для препарата характерна фолікулостимулювальна и лютеїностимулювальна активность. Меріонал у женщин вызывает повышение уровня эстрогенов в крови, рост и созревания фолликулов, стимулирует пролиферацию эндометрия и овуляцию.

Специфические гонадотропные рецепторы существуют только в гонадних тканях. Меріонал влияет на поверхность клеток в тектоматозному и желтом теле и на большие гранульозні клетки фолликула. ФСГ влияет на поверхность малых гранульозних клеток фолликула в яичнике. Рецепторы ЛГ и ФСГ связаны с аденілциклазою, за счет гуанин-нуклеотид регулирующим белка (Gs). Рост внутриклеточной циклической АТФ вызывает рост мітохондріал-ферментного комплекса, который окисляет боковую цепь холестерина. Эта реакция является лимитирующим фактором, что стимулирует гонадогенез.

ФСГ и ЛГ необходимы для нормального созревания гамет (фолікулогенезу у женщин) и синтеза половых гормонов. В ряде случаев при нарушении функции половых желез Меріонал применяют для стимуляции данных процессов. Кроме того, препарат можно применять для стимуляции развития более чем одного фолликула в программах вспомогательной репродукции.

Фармакокинетика.

Гонадотропины эффективны только при внутримышечном или подкожном введении. Снижение концентрации ФСГ и ЛГ проходит двофазно. Период полувыведения первой фазы: ФСГ — 4 часа; ЛГ — 20 минут; период полувыведения второй фазы: ФСГ — 70 часов; ЛГ — 4 часа. Выведение продуктов преобразования из организма проходит благодаря гломерулярній фильтрации с мочой.

Клинические характеристики

Показания

Стимуляция созревания фолликул при бесплодии женщин. Ановуляторный цикл (включая синдром поликистозных яичников) у женщин, не чувствительных к лечению кломифена цитратом; проведение вспомогательных репродуктивных технологий (АRТ), например, ІVF (оплодотворение in vitro), GIFT (перенос гамет в маточные трубы) для наступления зачатия (стимуляция множественных фолликулов).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Преждевременная менопауза; стерильность, связанная с ухудшением нормального фолликулярного созревания; бесплодие с нарушением нормального развития фолликула (например, при патологии маточных труб или шейки матки), кроме случаев участия в программах вспомогательных репродуктивных технологий; гіпергонадотропна недостаточность яичников; фиброзные опухоли матки, несовместимые с беременностью; кисты или увеличение размера яичников, не связанные с синдромом поликистозных яичников; первичная недостаточность яичников; аномалии развития половых органов, несовместимые с беременностью; фиброма матки; гинекологические кровотечения невыясненной этиологии; гиперпролактинемия; эндокринопатия тиреоидного или надпочечникового происхождения; опухоль гипофиза или гипоталамуса; опухоль матки, яичников или молочных желез. Период беременности или кормления грудью.

Информация о повышенную чувствительность к гонадотропину или к другим компонентам препарата в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При одновременном применении Меріоналу и кломифена цитрата возможно потенцирование реакции со стороны фолликул. Одновременное применение с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) может индуцировать десенситизации гипофиза (необходимо увеличить дозу Меріоналу) для получения адекватной реакции со стороны яичников.

Особенности применения

Лечение Меріоналом бесплодия следует начинать только после назначения врача. Необходимо исключить такие причины бесплодия как механическая, иммунологическая или андрогенная. Перед лечением препаратом пациентка и ее партнер должны пройти обследование для выявления противопоказаний. Пациенты должны быть проинформированы об особенностях лечения препаратом и возможные риски его применения. Перед началом лечения бесплодия у женщин следует оценить функциональное состояние яичников (УЗИ и уровень эстрадиола в плазме крови). В процессе лечения эти исследования следует выполнять ежедневно или через день до появления реакции, которая может быть оценена по цервикальним индексом. Тщательное наблюдение за состоянием пациентки нужен в течение всего курса лечения.

Перед лечением Меріоналом надо провести обследование для исключения патологий функционирования половых органов или негонадних ендокринопатій.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ).

СГЯ — состояние, отличающееся от неосложненного увеличения яичников. СГЯ является синдромом, который появляется сам по себе, а тяжесть симптомов которого может нарастать. Синдром проявляется в значительном увеличении размеров яичников, повышении уровня половых стероидных гормонов, а также повышении проницаемости кровеносных сосудов, что может приводить к скоплению жидкости в брюшной, плевральной и, в исключительных случаях — перикардиальной полости.

В тяжелых случаях СГЯ могут наблюдаться следующие симптомы: абдоминальная боль, напряженность живота, большие кисты яичников, увеличение массы тела, одышка, олігоурія; желудочно-кишечные расстройства, включая тошноту, рвоту, диарею; гиповолемия, гемоконцентрация, дисбаланс электролитов, асцит, гемоперитонеум, плевральный выпот, гидроторакс, острый легочный дистресс, тромбоэмболические случаи.

Повышенная реакция яичников на лечение гонадотропином редко приводит к СГЯ, за исключением случаев, когда для стимуляции овуляции применяют человеческий хорионический гонадотропин (лХГ), поэтому в случаях возникновения СГЯ нужно воздержаться от применения стимуляции с помощью лХГ, а также рекомендовать пациенткам воздерживаться от половых контактов или использовать барьерные методы конрацепції в течение 4 дней минимум. СГЯ может иметь быстрое начало (от суток до нескольких дней) и является серьезным побочным эффектом, поэтому пациенткам следует находиться под тщательным контролем врача минимум в течение 2 недель после введения лХГ.

Чтобы свести к минимуму риск СГЯ или многоплодной беременности, рекомендуется проводить контроль уровня эстрадиола крови и проводить ультразвуковое исследование яичников. При ановуляции риск СГЯ или многоплодной беременности увеличивается при уровне в сыворотке крови эстрадиола > 900 пг/мл (3300 пмоль/л) и более 3 фолликулов диаметром 14 мм или более; в случае множественной фолликулярной стимуляции (программы вспомогательных репродуктивных технологий): уровень эстрадиола плазмы крови > 3000 пг/мл (11000 пмоль/мл) при наличии 20 фолликулов диаметром ≥ 12 мм. Когда уровень эстрадиола плазмы крови > 5500 пг/мл (20200 пмоль/л) или количество фолликулов 40 и больше, ХГТ не назначается.

Соблюдение рекомендованного дозирования препарата, режима введения и мониторинг терапии снизит частоту гиперстимуляции яичников и многоплодной беременности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

При проведении программ вспомогательных репродуктивных технологий (АRТ) аспирация всех фолликулов до наступления овуляции поможет снизить риск возникновения гиперстимуляции.

СГЯ может быть более тяжелым и длительным, если наступает беременность. Чаще всего СГЯ происходит около 7-10 дней после прекращения гормонального лечения. Как правило, СГЯ исчезает спонтанно с началом менструации.

У пациенток с синдромом поликистозных яичников СГЯ возникает с большей частотой.

Для исключения этого синдрома пациент в течение курса лечения и через 2 недели после его окончания подлежит клиническом и эндокринологическом обследованию.

Значительные дозы Меріоналу, как правило, не вызывают синдром гиперстимуляции. Его может вызвать гонадотропин. Если наблюдается гиперстимуляция, которая выявляется при клиническом и/или ультразвуковом обследовании, применение Меріоналу надо прекратить. Симптомы гиперстимуляции, как правило, появляются на 4-8 день применения гонадотропина. Соответственно мониторинг пациента следует проводить в течение 2 недель после последней инъекции. Если симптомы, подобные гиперстимуляции, наблюдаются в течение 3 недель или более после окончания терапии Меріоналом это может быть признаком внематочной беременности или спонтанного аборта. При гиперстимуляции средней тяжести достаточно тщательного наблюдения. При усилении симптоматики рекомендуется госпитализация и проведение электролитических и геодинамических тестов.

У некоторых пациентов, особенно с синдромом Штейн-Левенталя, возможно возникновение кисты яичника. Это проявляется болями различной интенсивности в брюшной полости и требует прекращения лечения с последующим обследованием.

Хотя риск возникновения гиперстимуляции яичников и формирования кисты при лечении Меріоналом низкий (> 1%, а в группе риска > 4%), для уменьшения риска этих побочных эффектов рекомендуется строго соблюдать режим дозирования Меріоналу. При первых признаках развития синдрома гиперстимуляции яичников (боль в животе и пальпаторно обнаружены врачом или определяемые при УЗИ образования внизу живота) лечение следует немедленно прекратить. В случае появления синдрома гиперстимуляции яичников вводить овуляторную дозу лХГ противопоказано. В случае наступления беременности симптомы чрезмерной гиперстимуляции могут усиливаться и наблюдаться в течение длительного времени, создавая угрозу для жизни пациентки.

Многоплодная беременность.

Многоплодная беременность, особенно при большом количестве плодов, несет повышенный риск возникновения осложнений как для матери, так и для плодов в перинатальный период.

У пациенток, которые проходят программы вспомогательных репродуктивных технологий (АRТ), риск многоплодной беременности связан, главным образом, с количеством перенесенных эмбрионов, их качеством и возрастом пациентки.

Часто во время лечения Меріоналом в 20% случаев развивается многоплодная беременность, как правило, четное. При применении препарата в репродуктивных программах риск возникновения многоплодной беременности усиливается пропорционально количеству трансплантированных эмбрионов и ооцитов.

До начала лечения пациенток следует предупредить о возможности возникновения у них многоплодной беременности.

Невиношена беременность.

Количество случаев невиношених беременностей в результате прерывания беременности или спонтанных абортов выше у женщин, подвергающихся стимуляции созревания фолликулов или проходящих программы вспомогательных репродуктивных технологий (АRТ), чем в случае естественного зачатия.

Эктопическая беременность.

Женщины, которые имеют в анамнезе заболевания матки, имеют повышенный риск развития эктопической беременности, независимо от того, является ли беременность результатом спонтанного зачатия или лечения бесплодия. Распространенность внематочной беременности после проведения ІVF (оплодотворение in vitro) составляет 2-5%, по сравнению с 1-1,5% в общей популяции.

Эктопическая беременность может наблюдаться вследствие трубных нарушений. Таким образом, лечение не усиливает риска.

Новообразования репродуктивных органов.

У женщин, которые неоднократно получали медикаментозное лечение по поводу бесплодия, сообщалось о развитии как доброкачественных, так и злокачественных новообразований яичников и других органов репродуктивной системы. В настоящее время еще невыясненной связь между лечением с применением гонадотропина и изначальной предрасположенностью к новообразованиям у женщин, страдающих бесплодием.

Врожденные пороки развития.

Распространенность врожденных пороков развития плода у женщин после проведения программы вспомогательных репродуктивных технологий (АRТ) может незначительно превышать количество пороков при естественном зачатии. Считается, что это может быть результатом индивидуальных особенностей родителей (например, возраст матери, характеристики спермы) и многоплодной беременности.

Тромбоемолічні нарушения.

У женщин с повышенным факторами риска развития тромбоэмболических состояний, таких как индивидуальная или наследственная предрасположенность или существенное ожирение как во время, так и после окончания лечения гонадотропином. Следует отметить, что сама по себе беременность также несет повышенный риск тромбоэмболических осложнений.

Инфекционные заболевания.

При применении лекарственных средств, полученных из мочи человека, не может быть полностью исключена возможность передачи инфекционных агентов. Это касается известных и неизвестных вирусов и патогенов. Однако этот риск снижается процессом экстракции/очистки, что включает этапы вирусной инактивации/удаления. Эти этапы были проверены с использованием моделей вирусов, в частности вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса герпеса и папилломавируса. В настоящее время отсутствует опыт передачи вирусов при введении гонадотропинов, полученных из мочи человека.

Перед назначением препарата необходимо провести соответствующее лечение при нарушениях функции щитовидной железы или коры надпочечников, гиперпролактинемии различной этиологии, опухоли гипоталамо-гипофизарной области.

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат не применяют в период беременности или кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет сообщений относительно исследования влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат Меріонал вводят внутримышечно или подкожно после растворения в прилагаемом растворителе. Раствор для инъекций готовят непосредственно перед введением. Приготовленный раствор используют сразу после приготовления.

Стимуляция овуляции. Цель лечения — вызвать разовое созревание фолликул в течение нескольких дней с помощью индивидуально подобранных доз Меріоналу, путем индукции овуляции инъекцией человеческого менопазуального гонадотропина.

Созревания фолликул оценивается контролем уровня гормонов и клиническими наблюдениями. Контроль уровня гормонов включает оценку уровня эстрогенов в плазме крови. Клинические наблюдения включают в себя контроль базальной температуры, ультразвуковую оценку размера фолликул, анализ цервикальной слизи.

Применение Меріоналу прекращают, если уровень эстрогена и размер фолликул у пациентки в предовуляторній фазе составляют: плазменные эстрогены 1,1–2,9 пМоль/мл; диаметр доминантных фолликул 18-22 мм; цервикальный счет за Інслером > 8-12.

Ановуляторный цикл. Существуют значительные разногласия реакции яичников на экзогенные гонадотропины, поэтому схема применения препарата должна быть индивидуальная. При подборе доз нужен контроль уровня эстрогенов (кровь, моча), узи и/или клиническая оценка активности эстрогенов в динамике. При завышенной дозе препарата наблюдается множественное одно - или двустороннее рост фолликулов. Как правило, рекомендуется последовательная схема лечения. В этом случае терапия начинается с ежедневного назначения Меріоналу в первые семь дней менструального цикла. Рекомендуется схема лечения, приведена ниже.

Первую инъекцию 1 флакону Меріоналу с дозировкой 75 МЕ внутримышечно или подкожно проводят на 4-5-е сутки после начала менструации или ее индукции. Ежедневное применение 1 флакону Меріоналу с дозировкой 75 МЕ проводят в следующие 7-12 дней максимум до полного созревания фолликул. Результат следует оценивать ежедневно ультразвуковым обследованием и контролем эстрогенов в крови. Если желаемого эффекта не достигнуто, ежедневную дозу увеличивают до 150 МЕ (2 флакона Меріоналу с дозировкой 75 МЕ или 1 флакон с дозировкой 150 МЕ). Ежедневные дозы свыше 150 МЕ, можно применять только при условии особенно тщательного контроля за пациентом. Максимальная ежедневная доза Меріоналу не должна превышать 450 МЕ (6 флаконов с дозировкой 75 МЕ или 3 флакона с дозировкой 150 МЕ). При быстром росте эстрогена в плазме крови (> 100% в течение 2-3 дней) дозу Меріоналу уменьшают. Через 24-48 часов после последней инъекции Меріоналу проводят единичную инъекцию хорионического гонадотропина (лХГ) 5000-10 000 МЕ и проводят окончательную клиническую и биохимическую оценку адекватности созревания фолликул. Овуляция начинается через 32-48 часов. В день инъекции хорионического гонадотропина пациентке рекомендуется провести половой акт и повторить его на следующий день.

В случае отсутствия овуляции повторяют применения хорионического гонадотропина (лХГ).

Меріонал можно применять через день, но ежедневная дозировка Меріоналу, как правило, применяют чаще.

Курс лечения можно повторять до 2 раз при условии тщательного мониторинга состояния пациентки.

Женщины, которым проводят контролируемую оваріальну стимуляцию при использовании вспомогательных репродуктивных методик. В программах вспомогательной репродукции стимуляция роста фолликулов, как правило, используется ежедневное назначение 150-300 МЕ Меріоналу внутримышечно или подкожно, начиная с третьего дня менструального цикла до достижения созревания фолликулов. Если Меріонал применяют вместе с ФСГ, его дозу необходимо уменьшить. Созревание фолликулов контролируется путем определения уровня эстрогенов, проведения ультразвукового исследования и/или клинической оценки естрагенної активности. Стимуляцию овуляции проводят инъекцией 5000 - 10 000 МЕ хорионического гонадотропина (лХГ).

Дети.

Не применяют.

Передозировка

Эффект передозировки при применении Меріоналу неизвестный. Однако нельзя исключать развитие синдрома гиперстимуляции яичников. Терапия симптоматическая.

Побочные реакции

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение.

Со стороны сосудистой системы: очень редко — тромбоэмболия, часто — приливы.

Со стороны пищеварительного тракта: иногда может наблюдаться абдоминальная боль и боль внизу живота, метеоризм, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине.

Со стороны кожи: очень редко — эритема, высыпания на коже, отек лица.

Со стороны репродуктивной системы: лечение препаратами чмг может приводить к гиперстимуляции яичников, которая клинически проявляется после назначения, для овуляции, человеческого хорионического гонадотропина (лХГ). Это может приводить к образованию кист яичников больших размеров. Кроме того, при выраженной гиперстимуляции яичников могут наблюдаться асцит, гидроторакс, олигурия, гипотензия и явления тромбоэмболии; редко — перекручивание яичника, часто — спазм матки; повышение риска внематочной и многоплодной беременности.

Со стороны иммунной системы: редко развиваются реакции гиперчувствительности, включая повышение температуры тела.

В единичных случаях при длительном применении препарата возможно образование антител, что приводит к неэффективности проводимой терапии.

Общие расстройства и реакции в месте применения: часто — слабость, вялость, риск инфекционной передачи, реакции в области применения препарата, включая боль, покраснение, кровоподтеки, отек и/или зуд и боль в месте инъекции.

Если мочевые уровни эстрогена превышают 540 нмоль (150 мг)/24 часа или уровень плазменного 17β-эстрадиола превышает 3000 пмоль/л (800 пікограм/мл), или наблюдается рост значений других показателей, гіперзбудження — применение Меріоналу надо немедленно приостановить. Гіперзбудження может быть опасным для жизни и характеризуется большими яєчниковими кистами, при разрыве которых наблюдаются острая боль в животе, асцит, тромбоэмболические осложнения.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Несовместимость

Меріонал следует разводить 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций. Данные о несовместимости отсутствуют.

Упаковка

По 75 МЕ или 150 МЕ лиофилизированного порошка в стеклянных флаконах вместе с растворителем №1 в картонной коробке; по 10 картонных коробок в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ІБСА Институт Биохимик С.А., Швейцария.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Виа аль Понте 13, 6903 Лугано, Швейцария.