ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства

Утверждено МОЗ Украины от 2017-11-29 г. № 1495. Г.п. № RU/1209/02/01

Состав

действующее вещество: methotrexate;

1 мл концентрата содержит 100 мг метотрексата;

вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный желтый раствор. В процессе хранения цвет раствора может измениться на оранжево-желтый.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код АТХ

L01B A01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Метотрексат — производное фолиевой кислоты, принадлежит к цитотоксических средств класса антиметаболитов. Он действует во время S-фазы клеточного цикла и конкурентно ингибирует фермент дигідрофолатредуктазу, предотвращая таким образом восстановлению дигідрофолату до тетрагидрофолата, который является необходимым для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно проліферуючі ткани, такие как злокачественные образования, костный мозг, фетальные клетки, слизистая оболочка ротовой полости и кишечнике, клетки мочевого пузыря, обычно более чувствительны к метотрексата. Поскольку пролиферация злокачественных тканей быстрее нормы, метотрексат может нарушать их развитие, не нанося необратимого вреда нормальным тканям.

Фармакокинетика.

Примерно 50% метотрексата связывается с белками плазмы крови. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезенке в виде поліглутаматів, которые могут удерживаться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах в цереброспинальную жидкость проникает минимальное количество метотрексата. Терминальный период полувыведения метотрексата варьирует в широких пределах (3-17 часов) и в среднем составляет 6-7 часов. У пациентов с третьей камерой распределения (плевральным выпотом, асцитом) период полувыведения метотрексата может быть до 4 раз больше.

Примерно 10% от принятой дозы метаболизируется в печени. Главным метаболитом метотрексата является 7-гідроксиметотрексат.

Метотрексат выводится преимущественно в неизмененном виде почками (путем фильтрации в клубочках и активной секреции в проксимальных канальцах).

Примерно 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гідроксиметотрексату выводится с желчью. Имеющаяся выражена энтерогепатическая рециркуляция метотрексата.

У пациентов с нарушениями функции почек выведение метотрексата происходит значительно медленнее. Неизвестно, влияют ли нарушения функции печени на выведение метотрексата.

Клинические характеристики

Показания

Онкологические заболевания (в частности, острый лимфоцитарный лейкоз, неходжкинская лимфома, рак молочной железы, хоріокарцинома).

Противопоказания

  • Гиперчувствительность к метотрексата или к другим компонентам препарата.
  • Значительные нарушения функции печени (уровень билирубина > 85,5 мкмоль/л).
  • Злоупотребление алкоголем.
  • Нарушение функции почек (клиренс креатинина < 20 мл/мин).
  • Имеющиеся нарушения со стороны системы кроветворения (в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).
  • Тяжелые, острые или хронические инфекции (например, туберкулез или ВИЧ).
  • Стоматит, язвы слизистой оболочки ротовой полости или пищеварительного тракта.
  • Период беременности или кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»)
  • Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Особые меры безопасности

Поскольку Метотрексат «Эбэвэ» не содержит консервантов, допускается лишь одноразовый отбор препарата из ампулы, а неиспользованные растворы должны утилизироваться.

Метотрексат «Эбэвэ» нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе.

При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Следует пользоваться защитными перчатками и очками. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок следует немедленно промывать большим количеством воды.

Для временного устранения чувства жжения можно пользоваться смягчающим кремом для рук. При наличии угрозы абсорбции большого количества метотрексата, независимо от пути абсорбции, необходимо лечение с применением лейковорину.

Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.

Остатки препарата и все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления раствора для инфузий и введения препарата, следует уничтожать в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ.

В случае амбулаторного применения не следует выливать остатки препарата в канализацию или выбрасывать их с другими отходами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Алкоголь, гепатотоксические и гематотоксичні препараты. Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления алкоголя или сопутствующего приема других гепатотоксичных препаратов. При лечении метотрексатом пациентов, которые принимают другие гепато - и гематотоксичні препараты (например, лефлуномид, метамизол), необходима особая осторожность. При одновременном применении етретинату и метотрексата концентрация последнего в плазме крови может повышаться и может развиться тяжелый гепатит. При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномідом частота развития панцитопении и гепатотоксических эффектов увеличивается.

Пероральные антибиотики. Антибиотики для перорального применения (в частности тетрациклины, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, не абсорбируются) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетение бактериального метаболизма.

Антибиотики. Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, сульфонаміди, ципрофлоксацин и цефалотин в редких случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и желудочно-кишечный тракт. Ципрофлоксацин также снижает канальцевую секрецию в почках, поэтому применять метотрексат с этим антибиотиком нужно под тщательным наблюдением.

Пробенецид, слабые органические кислоты, піразоли и нестероидные противовоспалительные препараты. Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и піразоли (фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов также возрастает в случае комбинированного применения метотрексата в низких дозах и нестероидных противовоспалительных препаратов или салицилатов.

Препараты, которые неблагоприятно действуют на костный мозг. При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызывать побочные эффекты на костный мозг (например, сульфонамід, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений (в редких случаях — острой панцитопении).

Препараты, которые вызывают дефицит фолатов. При сопутствующей терапии препаратами, которые вызывают дефицит фолатов (например, сульфонамидами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с имеющимся дефицитом фолиевой кислоты в организме. И наоборот, сопутствующий прием фолиевой кислоты может снижать эффективность терапии метотрексатом.

Другие противоревматические препараты. При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например, солями золота, пеницилламином, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается.

Сульфасалазин. Хотя при комбинированном применении с сульфасалазином действие метотрексата может потенцироваться вследствие угнетения синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может повышаться частота побочных эффектов), однако во время нескольких клинических исследований такие эффекты наблюдались лишь в единичных случаях.

Ингибиторы протонной помпы. При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола, пантопразола или лансопразола) возможно снижение или задержка почечного клиренса метотрексата и соответственно к косвенному повышению концентрации препарата в плазме. Пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гідроксиметотрексату, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора. Следует по возможности избегать одновременного применения ингибиторов протонной помпы с метотрексатом в высоких дозах. Эти препараты следует с осторожностью применять пациентам с почечной недостаточностью.

Напитки, которые содержат кофеин и теофиллин. Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин (кофе, сладких напитков, содержащих кофеин, черного чая) и теофиллин, поскольку эффективность метотрексата может снижаться.

Алкалоиды барвинка могут повышать внутриклеточные концентрации метотрексата и поліглутаматів метотрексата.

Связанный с белками плазмы крови метотрексат может замещаться салицилатами, сульфонамидами, фенитоином, тетрациклинами, хлорамфениколом, сульфазолом, доксорубицином, циклофосфамидом и барбитуратами. Высокий уровень в плазме крови несвязанного метотрексата приводит к повышению токсичности. Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, противозачаточные средства для перорального применения, тетрациклины, производные амидопирина, сульфонаміди и рамінобензоєва кислота вытесняют метотрексат по связям с альбумином сыворотки крови, вследствие чего возрастает биологическая доступность последнего (опосредованное увеличение дозы).

Необходимо принимать во внимание фармакокинетическом взаимодействии между метотрексатом и флуклоксациліном (при этом снижается площадь под фармакокинетической кривой для метотрексата), антиконвульсантами (снижается концентрация метотрексата в крови) и 5-фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила). После применения метотрексата вместе с оксациліном и омепразолом в отдельных случаях было отмечено значительное повышение концентрации метотрексата в сыворотке крови. Сообщалось о взаимодействии между лефлуномідом и метотрексатом (с развитием цирроза печени, мышечно-скелетных инфекций и снижением количества тромбоцитов). Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда уязвимость к инфицированию увеличивается.

В случае одновременного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Средства для анестезии на основе окиси азота могут усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, следствием чего является непрогнозируемое угнетение функций костного мозга высокой степени тяжести и стоматит. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение фолината кальция.

L-аспарагіназа имеет антагонистический влияние на метотрексат при их одновременном введении.

Колестирамин может усиливать позаниркове выведение метотрексата за счет вмешательства в процесс ентерогепатичної циркуляции.

При одновременном введении концентрата эритроцитов необходим специальный надзор за пациентом. У пациентов, которым проводится переливание крови после инфузии метотрексата в течение 24 часов, может отмечаться повышенная токсичность через длительные высокие концентрации метотрексата в сыворотке крови.

В единичных случаях кортикостероиды оговаривали диссеминированный опоясывающий лишай у пациентов с оперізуючим лишаем или постгерпетичну невралгию при одновременном применении метотрексата.

Сопутствующее применение меркаптопурина и метотрексата может повысить концентрацию меркаптопурина в плазме крови, вероятно, за счет замедления метаболизма меркаптопурина.

Таким образом, одновременное применение может потребовать корректировки дозы.

Снижение уровня фенитоина в плазме крови наблюдалось у пациентов с острым лимфобластным лейкозом во время индукционной терапии, которая, в дополнение к преднізону, винкристина, 6-меркаптопурина, также включала метотрексат в высокой дозе с кальция фолінатом как защитную терапию.

Пириметамин или ко-тримоксазол в сочетании с метотрексатом могут вызвать панцитопению, вероятно, через дополнительное ингибирование редуктазы дигидрофолиевой кислоты под действием этих веществ и метотрексата.

Введение прокарбазину во время терапии метотрексатом в высоких дозах увеличивает риск нарушения функции почек.

При применении метотрексата в комбинации с другими лекарственными средствами цитостатической действия следует учитывать замедленное выведение метотрексата.

При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей.

Витаминные комплексы и препараты железа для перорального применения, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на терапию метотрексатом.

Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например, ацитретином или етретинатом, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Особенности применения

Лечение метотрексатом должно осуществляться под наблюдением опытного врача-онколога.

Метотрексат следует применять с большой осторожностью при лечении пациентов с мієлосупресією, нарушениями функции почек, пептической язвой, язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим состоянием, а также при лечении маленьких детей и людей пожилого возраста.

При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначать.

При появлении симптомов токсического действия на пищеварительный тракт (обычно сначала развивается стоматит) лечение метотрексатом должно быть приостановлено, поскольку в случае продолжения терапии возможно развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечника, которые составляют угрозу для жизни пациента.

Во время терапии метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов необходимо подробно проинформировать о возможных осложнений и рекомендованных мер.

Введение дозами, которые превышают 20 мг в неделю, ассоциируется со значительным ростом токсического воздействия, особенно угнетение функций костного мозга.

Следует не допускать попадания метотрексата на кожу и слизистые оболочки. В случае контакта загрязненный участок следует промыть большим количеством воды.

Рекомендуемые исследования и меры

Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначать исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита.

Во время лечения метотрексатом (в течение двух первых недель — один раз в неделю в течение следующего месяца — каждые две недели, потом — в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, по крайней мере один раз в месяц в течение следующих 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводить следующие исследования:

Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и назначить симптоматическую поддерживающую терапию. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, которые свидетельствуют о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксическими препаратами (например, лефлуномідом) необходимо тщательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. Лейкопения и тромбоцитопения обычно возникают на 4-й — 14-й день после введения метотрексата. Вторая фаза лейкопении редко возникает на 12-й — 21-й день после применения метотрексата. При лечении опухолевых заболеваний терапию метотрексатом следует продолжать, только если потенциальная польза перевешивает риск тяжелой миелосупрессии. Первыми признаками этих опасных для жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, язвы слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные симптомы, сильное истощение, носовые и кожные кровотечения. Во время длительной терапии у пациентов пожилого возраста наблюдалась мегалобластная анемия. При проведении долговременной терапии с применением метотрексата необходимо проведение биопсии костного мозга.

Функциональные печеночные пробы. Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть продлен. При применении метотрексата по ревматологічними показаниям нет оснований для проведения биопсии печени с целью мониторинга гепатотоксического действия препарата. При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печени до либо в процессе лечения метотрексатом, исходя из современных научных рекомендаций. При такой оценке следует дифференцировать пациентов без факторов риска и пациентов группы риска (например, которые ранее злоупотребляли алкоголем, со стойко повышенным уровнем активности печеночных ферментов, заболеваниями печени в анамнезе, наследственными заболеваниями печени в семейном анамнезе, больных сахарным диабетом, пациентов с избыточным весом, а также тех, которые ранее принимали гепатотоксические препараты или контактировавших с гепатотоксичными химическими веществами).

Сообщалось о транзиторное повышение уровней трансаминаз (в 2-3 раз выше верхней границы нормы) у некоторых пациентов. В случае устойчивого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.

Пробы для определения активности ферментов не позволяют надежно прогнозировать морфологические изменения вследствие гепатотоксического влияния, то есть даже при нормальных уровнях трансміназ, имеющийся фиброз возможно определить только по результатам гистологического анализа, или, реже, имеющийся цирроз печени.

Необходимы дальнейшие исследования для определения того, есть серийные биохимические тесты печени или тесты на определение содержания пропептиду коллагена III типа достаточными для своевременного выявления гепатотоксического влияния. Подобные оценки должны быть дифференцированными, с учетом отсутствия или наличия факторов риска у пациента, таких, например, как злоупотребление в прошлом алкоголем, стойкое повышение содержания печеночных ферментов, заболеваниями печени в анамнезе, наличие наследственных заболеваний печени у членов семьи, сахарный диабет, ожирение и предварительное лечение гепатотоксическими лекарственными средствами или контакт с гепатотоксичными химикатами, или длительная терапия с применением метотрексата, или получения совокупной дозой 1,5 г и более. При стойком увеличении активности печеночных ферментов следует рассмотреть целесообразность уменьшения дозы или отмены последующей терапии.

Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или в значительной мере ограничить потребление алкоголя. Особенно тщательно контролировать уровни печеночных ферментов нужно у пациентов, которые получают сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксическими препаратами (в частности лефлуномідом).

Метотрексат может вызвать реактивацию инфекции гепатита В или ее осложнения с летальным исходом в некоторых случаях. Некоторые случаи реактивации гепатита В наблюдались после отмены метотрексата.

Особая осторожность нужна при проведении терапии пациентам с инсулин-зависимым сахарным диабетом, поскольку имеются сообщения об отдельных случаях развития цирроза печени на фоне терапии с применением метотрексата без предварительного увеличения активности трансаминаз.

Функциональные почечные пробы и исследования мочи. В случае повышения содержания креатинина в сыворотке крови необходимо уменьшение дозы препарата. В случае повышения содержания креатинина в сыворотке крови до уровня более 2 мг/мл дальнейшую терапию с применением метотрексата проводить не следует. Поскольку метотрексат выводится в основном с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, больных пожилого возраста). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности нестероидные противовоспалительные препараты) или на систему кроветворения. Дегидратация также может усиливать токсическое действие метотрексата. Рекомендуемое увеличение щелочности мочи и принудительное увеличение мочеотделения.

Исследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать исследования функции легких. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат следует отменить и тщательно обследовать больного. Хотя клиническая картина может варьировать, у типичного пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с удушьем, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике необходимо исключать инфекционные заболевания. Поражение легких может развиваться при лечении метотрексатом в любых дозах. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, не всегда являются полностью обратимыми. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, такие, как пневмонит, могут начинаться внезапно и на любом этапе терапии, не всегда проходят полностью, и наблюдались при применении метотрексата всеми терапевтическими дозами (в том числе низкой дозой, по 7,5 мг/неделю). В случае заболевания легких, вызванного метотрексатом, следует начать кортикостероидную терапию. В дальнейшем терапия с применением метотрексата не возобновляется.

В период терапии с применением метотрексата возможны оппортунистические инфекции, в том числе плазмоклітинна пневмония, что может привести к летальному исходу. При наличии у пациента симптомов нарушений легочных функций следует принимать во внимание возможность наличия плазмоклітинної пневмонии.

Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Метотрексат может повышать риск развития новообразований (преимущественно лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, следует назначить терапию цитотоксическими препаратами.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях организма («третье пространство»), таких как асцит или плевральный выпот, продолжительность периода полувыведения метотрексата из плазмы крови увеличивается.

Необходимое устранение плеврального выпота или асцита до начала терапии с применением метотрексата. Нарушения, что является причиной обезвоживания организма, такие как рвота, диарея, стоматит, могут повышать токсическое влияние метотрексата вследствие увеличения его концентрации. В таких случаях дальнейшее проведение терапии следует временно прервать до устранения таких симптомов. Очень важно выявить пациентов с возможным увеличением концентрации метотрексата в течение 48 часов после введения, поскольку в противном случае токсическое влияние метотрексата может быть необратимым. Диарея и язвенный стоматит могут быть проявлениями токсического воздействия и требуют временного прекращения дальнейшей терапии, в противном случае возможен геморрагический энтерит и летальный исход через перфорацию стенки кишечника.

В случае рвота с примесью крови, черного цвета испражнений или наличии в испражнениях крови дальнейшую терапию следует отменить.

Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность терапии с применением метотрексата.

До начала лечения Метотрексатом «Эбэвэ» необходимо исключить беременность. Метотрексат оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие, а также может вызвать аборт. В период лечения метотрексатом нарушается сперматогенез и овогенез, что может привести к нарушению фертильности. Эти эффекты являются обратимыми после прекращения терапии препаратом. Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения, а также в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом. Врач должен информировать пациентов репродуктивного возраста и их партнеров о возможном негативном влиянии метотрексата на плод.

Токсическое воздействие на кожу. Вследствие риска развития реакций фототоксичности, пациентам следует избегать солнечного облучения и посещения солярия.

Хорошо известны угрожающие жизни последствия интратекального введения метотрексата, поэтому в каждом индивидуальном случае необходимо оценивать соотношение риска и ожидаемой пользы от терапии, а также обеспечивать контроль за признаками нейротоксичности (повреждения ЦНС, раздражение мозговых оболочек, временный или постоянный паралич, энцефалопатия). При появлении первых признаков серьезных побочных эффектов препарат следует отменить.

Случаи тяжелых неврологических побочных эффектов от головной боли до паралича, комы и инсульта наблюдались у подростков и молодых пациентов, которые получали метотрексат в сочетании с цитарабіном.

Особая осторожность нужна при одновременном применении нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и метотрексата. В этом контексте при одновременном применении метотрексата (особенно в высоких дозах) и НПВС сообщалось о серьезные побочные явления, в том числе смертельные случаи, внезапную тяжелую миелосупрессию, апластическую анемию и желудочно-кишечную токсичность.

Применение препарата высокими дозами. Во время терапии метотрексатом в высоких дозах наблюдался переходный острый неврологический синдром, который может проявляться, в частности, через поведенческие аномалии, локальные сенсомоторные симптомы (включая временную слепоту) и аномальные рефлексы. Точная причина не установлена.

У детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) тяжелая нейротоксичность (повреждение нервной системы) может наблюдаться после лечения метотрексатом внутривенно в средних дозах (1 г/м2 ППТ); обычно она проявляется через обобщенные или частичные эпилептические припадки. У симптоматических пациентов лейкоенцефалопатія и/или микроангиопатическая кальцификация наблюдались во время диагностической визуализации.

В случае острого лимфобластного лейкоза метотрексат может вызвать боль в левой верхней части живота (воспаление капсулы селезенки вследствие разрушения лейкозных клеток).

При проведении терапии с применением метотрексата высокой дозой необходимо одновременное введение фолінової кислоты. Концентрация метотрексата в сыворотке крови является важным показателем для определения должной длительности введения фолінової кислоты. Через 48 часов после начала инфузии следует определять остаточный уровень метотрексата. Если остаточный уровень метотрексата является < 0,5 мкмоль/л, дальнейшее введение фолінової кислоты не требуется.

Растворы для инфузий с концентрацией метотрексата 0,1 мг/мл или 3 мг/мл, приготовленные путем разведения Метотрексата «Эбэвэ» 0,9% раствором натрия хлорида, 5% раствором глюкозы, 10% раствором глюкозы, а также лактатным раствором Рингера, являются физически и химически стабильными по меньшей мере в течение 24 часов в случае хранения в защищенном от света месте при температуре 5 ± 3 °C или комнатной температуре (20-25 °C).

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Исследования обнаружили тератогенное действие метотрексата, поэтому применение метотрексата противопоказано в период беременности. У женщин репродуктивного возраста беременность следует исключить надлежащими методами, такими как тест на беременность, до начала лечения метотрексатом.

Поскольку метотрексат является генотоксическим веществом, всем женщинам, которые планируют забеременеть, рекомендуется обращаться к центров генетического консультирования, желательно еще до начала терапии, а мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии.

Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) и их партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и как минимум в течение шести месяцев после окончания терапии Метотрексатом «Эбэвэ». Если пациентка или партнерша мужчины, который лечится метотрексатом, все же беременеет, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска негативного воздействия метотрексата на плод.

Метотрексат экскретируется в материнское молоко, поэтому кормление грудью во время лечения препаратом необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны центральной нервной системы утомляемость и спутанность сознания. Метотрексат «Эбэвэ» оказывает слабый или умеренный неблагоприятное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение взрослых и детей с онкологическими заболеваниями

Метотрексат «Эбэвэ» 100 мг/мл можно вводить внутривенно путем болюсних инъекций или инфузий. В случае необходимости интратекального, інтравентрикулярного, внутримышечного или внутриартериального применения, а также введения низких доз следует применять препараты с концентрацией метотрексата 5 мг/мл или 10 мг/мл.

Дозы определять в зависимости от массы или площади поверхности тела пациента, за исключением случаев интратекального и інтравентрикулярного ввод, когда максимальная доза не должна превышать 15 мг, а максимальная рекомендуемая концентрация составляет 5 мг/мл.

При наличии у пациента гематологических нарушений или нарушений функции печени или почек дозы необходимо снижать. Высокие дозы (более 100 мг) обычно вводить путем внутривенных инфузий продолжительностью не более 24 часов. Часть дозы может быть введена путем начальной быстрой внутривенной инъекции.

Метотрексат (в виде монотерапии или в сочетании с другими цитотоксическими средствами, гормональной терапией, лучевой терапией и оперативным вмешательством) применять для лечения широкого спектра онкологических заболеваний, поэтому дозы и схемы лечения могут значительно варьировать. После введения метотрексата в дозах более 150 мг/м2 поверхности тела назначать кальция фолинат для защиты нормальных клеток от токсического действия метотрексата. Дозы кальция фолината определять в зависимости от дозы метотрексата. Обычно в течение 12-24 часов вводить до 150 мг кальция фолината в распределенных дозах (путем внутримышечных инъекций, болюсних внутривенных инъекций, внутривенных инфузий или перорально), а в последующие 48 часов каждые 6 часов вводить по 12-25 мг кальция фолината внутримышечно или внутривенно или принимать по 15 мг перорально. Начинать защитную терапию кальция фолінатом обычно через 8-24 часа после начала инфузии метотрексата. В случае применения метотрексата в низких дозах (менее 100 мг) может быть достаточно принимать по одной капсуле (15 мг) кальция фолината каждые 6 часов в течение 48-72 часов.

Ниже приведены лишь некоторые из применяемых схем лечения метотрексатом.

Лейкоз.

  • 3,3 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 4-6 недель в сочетании с другими цитостатическими средствами.
  • 2,5 мг/кг массы тела каждые 2 недели.
  • 30 мг/м2 поверхности тела в неделю (поддерживающая терапия).
  • 1000-12000 мг/м2 поверхности тела (внутривенно в течение 1-6 ч) каждые 1-3 недели (интенсивная терапия высокими дозами).
  • 20 мг/м2 поверхности тела один раз в неделю в сочетании с другими цитостатическими средствами.

Неходжкинская лимфома.

  • 500-2000 мг/м2 поверхности тела с интервалами 1 или 3 недели в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами.
  • 7500 мг/м2 поверхности тела внутривенно один раз в неделю.

Рак молочной железы.

  • В составе комбинированной химиотерапии, 40 мг/м2 поверхности тела внутривенно в первый день курса или в первый и третий дни курса, или первый и восьмой дни курса, или 3 раза в год.

Хоріокарцинома.

  • 15-30 мг ежедневно в течение 5 дней, повторение курсов с интервалами 1 неделю и более.

Лечение пациентов с нарушениями функций почек. Метотрексат «Эбэвэ» необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функций почек. Дозы корректировать в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе > 50 мл/мин снижать дозу нет необходимости, при клиренсе 20-50 мл/мин дозу снижают на 50%, а при клиренсе < 20 мл/мин метотрексат не следует назначать).

Лечение пациентов с нарушениями функций печени. Метотрексат «Эбэвэ» необходимо с осторожностью, только в случае крайней необходимости, назначать пациентам со значительными нарушениями функции печени (наличными или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат нельзя применять при уровне билирубина > 85,5 мкмоль/л.

Лечение пациентов пожилого возраста. Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, может быть целесообразным снижение доз для пациентов пожилого возраста.

Дети.

Препарат применять детям, больным на острый лимфоцитарный лейкоз и неходжкинские лимфомы, только в составе комбинированной терапии. У детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) может наблюдаться тяжелая нейротоксичность после лечения метотрексатом внутривенно в средних дозах (1 г/м2 ППТ); обычно она проявляется через обобщенные или частичные эпилептические припадки.

У симптоматических пациентов лейкоенцефалопатія и/или микроангиопатическая кальцификация наблюдались во время диагностической визуализации. Очень осторожно необходимо применять младенцам, поскольку у них снижены функции печени и почек.

Передозировка

Симптомы передозировки. Наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения и пищеварительной системы. Симптомами являются лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, мукозит, стоматит, язвенное поражение слизистых оболочек ротовой полости, тошнота, рвота, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения. У некоторых пациентов признаки передозировки могут отсутствовать. Есть сообщения о летальный исход для пациентов вследствие сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

Профилактика передозировки. При введении метотрексата в дозе более 100 мг/ м2 ППТ, терапию необходимо сопровождать введением кальция фолианту.

Лечение при передозировке. Специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует побочные токсические эффекты метотрексата.

В случае случайной передозировки кальция фолинат вводить внутривенно или внутримышечно в дозе, равной или выше дозы метотрексата, не позднее чем через 1 час после применения метотрексата. Затем ввести еще несколько доз кальция фолината, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10 -7 моль/л.

В случае значительной передозировки может возникнуть необходимость в гидратации организма и подщелачивании мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата можно путем интенсивного интермиттирующего гемодиализа с использованием диализаторов с высокой проницаемостью («high-flux»).

Побочные реакции

Частота и тяжесть побочных реакций, как правило, зависят от дозы, способа применения и продолжительности лечения метотрексатом. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низкой дозе и на любом этапе терапии, необходим регулярный и частый контроль со стороны врача. Большинство побочных реакций являются обратимыми при их выявлении на ранней стадии. Однако, некоторые из тяжелых побочных реакций, перечисленных ниже, могут в очень редких случаях привести к внезапной смерти.

При возникновении побочных реакций следует уменьшить дозу, если это необходимо, в зависимости от тяжести и интенсивности, или прекратить терапию и принять надлежащие меры (см. раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью, при условии тщательной оценки необходимости терапии и повышенной бдительности в отношении возможного рецидива токсического воздействия.

Миелосупрессия и воспаления слизистой оболочки, как правило, является дозолімітуючими токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способа и продолжительности применения метотрексата. Воспаление слизистой оболочки возникает примерно через 3-7 дней после применения метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения возникает через 4-14 дней после применения метотрексата. Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки обычно проходят в течение 14 дней у пациентов с ненарушенными механизмами вывода.

Чаще всего сообщается про такие побочные реакции как тромбоцитопения, лейкопения, стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота и рвота (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), снижение клиренса креатинина, а также увеличение активности печеночных ферментов (АЛТ [GPT], АСТ [GOT]), щелочной фосфатазы и билирубина.

Значение частоты определены с использованием следующих критериев: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: часто — опоясывающий лишай; нечасто — оппортунистические инфекции, которые могут быть летальными в некоторых случаях, включая пневмонию; редко — сепсис; очень редко — нокардіоз, гистоплазмоз, криптококковый микоз, гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, рассеянное поражение вирусом простого герпеса, сепсис с летальным исходом, цитомегаловирусные инфекции.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы): нечасто — злокачественные новообразования; очень редко — синдром лизиса опухоли.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, тромбоцитопения; часто — анемия, панцитопения, миелосупрессия, агранулоцитоз; редко — мегалобластная анемия; очень редко — апластическая анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия и лимфопролиферативные расстройства.

Со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции, анафилактический шок, аллергический васкулит, лихорадка, иммуносупрессия; очень редко — гіпогамаглобулінемія.

Нарушения обмена веществ и питания: нечасто — сахарный диабет.

Психические расстройства: нечасто — депрессия; редко — колебания настроения, преходящие расстройства чувствительности.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, усталость, сонливость, парестезии; редко — судороги, энцефалопатия / лейкоенцефалопатія (в случае парентерального применения), гемипарез, головокружение, спутанность сознания; редко — парез, расстройства речи, включая дизартрію и афазии, миелопатия (после люмбального применении); очень редко — необычное краніальне сенсорное восприятие, миастения, боль в конечностях, нарушение вкуса, острый асептический менингит с менингизмом, частота неизвестна — увеличение давления спинномозговой жидкости после интратекального введения.

Внутривенное введение метотрексата может привести к острого энцефалита и острой энцефалопатии с летальным исходом.

Нарушения со стороны органов зрения: редко — нарушение зрения (затуманивание зрения, помутнение зрения), тяжелая дизопія неизвестной этиологии; очень редко — периорбитальный отек, блефарит, слезотечение и светобоязнь, конъюнктивит, преходящая слепота, потеря зрения.

Нарушения со стороны сердца: редко — гипотония; очень редко — экссудативный перикардит, тампонада полости перикарда, перикардит.

Нарушения со стороны сосудистой системы: нечасто — васкулит (как симптом тяжелой токсичности); редко — тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки и легочную эмболию).

Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — легочные осложнения на основе интерстициального пневмонита, альвеолита, которые могут иметь летальный исход (см. раздел «Особенности применения»); редко — легочный фиброз, плеврит, редко –фарингит; очень редко — хроническое интерстициальное обструктивное заболевание легких, астмоподібні реакции с кашлем, одышкой и патологическим результатом теста легочной функции, пневмоцистная пневмония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота, рвота (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата); часто –диарея, нечасто — желудочно-кишечные язвы и кровотечения, панкреатит; редко — энтерит, гингивит, мелена; очень редко — кровавая рвота, частота неизвестна — неинфекционный перитонит.

Нарушения со стороны желчевыводящих путей: очень часто — увеличение активности печеночных ферментов (АЛТ (GPT), АСТ (GOT)), щелочной фосфатазы и билирубина; нечасто — жировые преобразования печени, хронический фиброз печени и цирроз печени, снижение сывороточного альбумина; редко — гепатотоксичность, острый гепатит; очень редко — обновления хронического гепатита, острый некроз печени, острое заболевание печени, печеночная недостаточность; частота

неизвестна — реактивация инфекции гепатита В, усиления инфекции гепатита С.

Нарушения со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: часто — экзантема, эритема, зуд; нечасто — выпадение волос, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), герпетический кожная сыпь, светочувствительность, крапивница, усиление пигментации кожи, нарушение заживления ран; редко — акне, язвы кожи, синяки, эритема, нодульоз, болезненные эрозии псориаза, усиление пигментации ногтей, оніхолізис, увеличение ревматических узлов;

очень редко — фурункулез, телеангіектазія, острая параніхія.

Псориатические поражения могут усиливаться под действием УФ-излучения при одновременном применении метотрексата. Дерматит и солнечные ожоги, вызванные излучением, могут повториться во время применения метотрексата (так называемые реакции памяти).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — артралгия / миалгия, остеопороз; редко — перелом в связи с напряжением.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — снижение клиренса креатинина; нечасто — тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, цистит с язвой, нарушения мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия; редко — гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови; очень редко — азотемия, гематурия, протеинурия.

Беременность, послеродовый период и перинатальные состояния: нечасто — врожденные пороки плода; редко — аборт; очень редко — смерть плода.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — вагинальные язвы и воспаления; редко — нарушения менструального цикла; очень редко — нарушение овогенезу/ сперматогенеза, импотенция, бесплодие, потеря либидо, преходящая олигоспермия, выделения из влагалища, расстройства цикла, гинекомастия.

Побочные реакции при інтратекальному применении метотрексата

Токсичность для ЦНС, возможна после интратекального применения метотрексата может проявляться по-разному:

  • острый химический арахноидит (воспаление паутинной оболочки), который проявляется через головную боль, дорсалгію, ригидность затылочных мышц и лихорадкой;
  • подострая миелопатия, которая характеризуется, например, парапарезом / параплегией (при участии одного или нескольких корешков спинного нерва)
  • хроническая лейкоенцефалопатія, которая проявляется через спутанность сознания, раздражительность, сонливость, атаксию, деменцию, судороги и кому. Это отравление ЦНС может прогрессировать дальше и привести к смерти.

Существуют подтверждения того, что сопутствующее черепное облучение и інтратекальне применения метотрексата увеличивает частоту лейкоенцефалопатії. После интратекального введения метотрексата следует тщательно проверять пациента относительно возможных признаков нейротоксичности (раздражение мозговых оболочек, преходящий или постоянный паралич, энцефалопатия).

Інтратекальне и внутривенное введение метотрексата может привести к острого энцефалита и острой энцефалопатии с летальным исходом.

Были сообщения о пациентах с перивентрикулярною лимфомой ЦНС, у которых возникала мозговая грыжа после интратекального применения метотрексата.

Побочные реакции при внутримышечном применении метотрексата

При внутримышечном применении метотрексата возможны местные побочные реакции (ощущение жжения) или повреждения (формирование стерильного абсцесса, разрушение жировой ткани) в месте введения.

Срок годности

Лекарственный препарат в оригинальной упаковке — 3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Препарат несовместим с сильными оксидантами и кислотами. При смешивании растворов метотрексата с хлорпромазина гидрохлоридом, дроперидолом, ідарубіцином, метоклопрамида гидрохлоридом, гепарином, преднизолона натрия фосфатом и прометазина гидрохлоридом возможно выпадение осадка или помутнение раствора.

Упаковка

По 5 мл (500 мг) или по 10 мл (1000 мг), или по 50 мл (5000 мг) во флаконе из прозрачного стекла, укупоренные пробками из каучука и алюминиевыми обжимними колпачками; по 1 флакону в картонной коробке.

По 5 мл (500 мг) в ампуле из янтарного стекла, 5 ампул в картонной коробке.

По 10 мл (1000 мг) в ампуле из янтарного стекла; 1 ампула или 5 ампул в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ЭБЭВЭ Фарма Гэс.м.бы.Х. Нфг. КГ/

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрия/

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Австрия