ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: метотрексат;

1 таблетка содержит 2,5 мг или 10 мг метотрексата эквивалент метотрексата безводного;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, полисорбат 80, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

Лекарственная форма.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 2,5 мг: желтого цвета, круглые, выпуклые, без оболочки, с надписью «М 2,5» с одной стороны;

таблетки по 10 мг: желтого цвета, капсулоподобной формы, без оболочки, с насечкой и надписью «М 10» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты. Код АТХ L01В А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метотрексат (4-амино-10-метилфолієва кислота) — это антагонист фолиевой кислоты, ингибирует восстановление фолиевой кислоты и рост клеток ткани. Метотрексат конкурентно ингибирует фермент дигідрофолатредуктазу, предотвращая восстановлению дигідрофолату до тетрагидрофолата, который необходим для синтеза ДНК и репликации клеток. В результате поліглютамації метотрексата, вызванной энзимом фолілполіглютамілатом, продолжительность цитотоксического эффекта действующего вещества в клетках увеличивается. Метотрексат является фазоспецифічною веществом, основное действие которого направлено на S-фазу митоза клеток. Как правило, наиболее эффективно он действует на активно проліферуючі ткани, такие как злокачественные клетки, костный мозг, клетки плода, эпителий кожи, слизистую оболочку ротовой полости и кишечника, а также клетки мочевого пузыря. Поскольку пролиферация злокачественных клеток выше, чем большинства нормальных клеток, метотрексат может замедлять пролиферацию злокачественных клеток, не вызывая при этом необратимых поражений нормальной ткани.

Фармакокинетика.

Эффект перорально принятого метотрексата зависит от величины дозы. Пиковые концентрации в сыворотке крови достигаются в пределах 1-2 часов. Обычно доза метотрексата 30 мг/м2 или меньше абсорбируется быстро и полностью. Абсорбция доз, превышающих 80 мг/м2, неполная. Приблизительно половина абсорбированного метотрексата обратимо связывается с белками сыворотки крови, однако легко распределяется в ткани. Выведение происходит по трехфазной схеме. В первой фазе метотрексат распределяется в организме, во второй — происходит почечная экскреция и в третьей он попадает в ентерогепатичний кровообращение. Экскретируется преимущественно почками.

Примерно 41% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в пределах первых 6 часов, 90% — за 24 часа. При нарушении почечной функции концентрация метотрексата в сыворотке крови и тканях может быстро увеличиться.

Клинические характеристики.

Показания.

Активный ревматоидный артрит у взрослых.

Распространенный хронический псориаз, особенно у пациентов пожилого возраста и инвалидов, в случае недостаточной эффективности других видов терапии.

Острый лимфоцитарный лейкоз (поддерживающая терапия).

Противопоказания.

Значительные нарушения функции печени.

Значительные нарушения функции почек.

Ранее диагностированы патологические изменения клеток крови, в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия.

Алкоголизм.

Тяжелые, острые или хронические инфекции, иммунодефицитные состояния.

Беременность и период кормления грудью.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Вакцинация живыми вакцинами противопоказана в период лечения метотрексатом.

Язвы ротовой полости или желудочно-кишечного тракта.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

После абсорбции метотрексат частично связывается с альбумином сыворотки крови. Определенные лекарственные средства (например салицилаты, сульфонаміди, фенитоин, некоторые антибиотики, такие как пенициллины, тетрациклины, хлорамфеникол, ципрофлоксацин и цефалотин) уменьшают это связывание. В таких случаях при совместном применении может повыситься токсичность метотрексата. Поскольку пробенецид и слабые органические кислоты, например петлевые диуретики, а также піразоли снижают канальцевую секрецию, следует быть осторожным при применении этих лекарственных средств вместе с метотрексатом.

Необходимо избегать применения в комбинации с метотрексатом других потенциально нефро - и гепатотоксичных средств (например, сульфасалазін, лефлуномид, алкоголь). Следует быть особенно внимательными при наблюдении за пациентами, которые лечатся метотрексатом в комбинации с азатиоприном или ретиноидами.

Одновременное применение метотрексата и лефлуноміду может увеличить риск панцитопении.

НПВС не следует применять до или одновременно с высокой дозой метотрексата. Существуют сообщения, что комбинированное применение некоторых НПВС и высоких доз метотрексата-повышает концентрацию метотрексата в сыворотке крови и желудочно-кишечной и гематологической токсичности. При применении меньших доз метотрексата эти лекарственные средства, как было выявлено в ходе исследований на животных, снижают канальцевую секрецию препарата и повышают его токсичность. Однако пациенты, больные ревматоидным артритом, обычно хорошо переносили дополнительную терапию НПВП. Дозы метотрексата, использующихся для лечения ревматоидного артрита (7,5 мг/неделю), не намного ниже тех, что применяются для лечения псориаза. Высшие дозы могут вызвать неожиданную токсичность.

Витаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту или ее производные, могут изменить реакцию на метотрексат.

Существуют сообщения, что триметоприм/сульфаметоксазол в редких случаях повышал супресію костного мозга из-за повышенного антифолатний эффект.

Сообщали о супресію костного мозга и пониженные концентрации фолатов при сопутствующем применении триамтерену и метотрексата.

Есть сообщения, что сопутствующее применение метотрексата и омепразола продлевает выведение метотрексата почками. При одновременном применении ингибиторов протонной помпы, таких как омепразол или пантопарзол, может возникнуть их взаимодействие.

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина. Следует следить за концентрацией теофиллина при его применении в комбинации с метотрексатом.

Метотрексат повышает уровень меркаптопурина в плазме крови. Сопутствующее применение метотрексата и меркаптопурина может потребовать коррекции дозы.

Вакцинация живыми вакцинами во время терапии метотрексатом противопоказана из-за угрозы тяжелых и летально опасных инфекций.

Цитотоксические препараты могут уменьшать всасывание фентоіну, что может снижать эффективность фентоіну и повышать риск нападений. Влияние фентоіну на печеночный метаболизм может уменьшать эффективность цитотоксических препаратов или увеличивать токсичность.

Циклоспорин может усиливать силу действия и токсический эффект метотрексата. Сопутствующее применение этих препаратов связано с риском иммуносупрессии и лімфопроліферації.

Особенности применения.

Метотрексат может назначать только врач с опытом проведения терапии антиметаболітами.

Одновременное применение гепатотоксических или гематотоксичних противоревматических препаратов, таких как лефлуномид, не рекомендуется.

Были зарегистрированы летальные случаи острого и хронического интерстициального пневмонита, ассоциированного с эозинофилией. Типичные симптомы: одышка, кашель (особенно сухой, непродуктивный) и лихорадка. Пациентов необходимо проинформировать о возможном пневмонит и обязательное немедленное обращение к врачу при возникновении устойчивого кашля или одышки.

Если у пациента есть пульмонологические симптомы, лечение метотрексатом следует прекратить для исключения инфекции. Если есть подозрение, что заболевание легких вызвано метотрексатом, следует начать лечение кортикостероидами. Лечение метотрексатом следует прекратить.

Лечение псориаза метотрексатом следует ограничить и применять при тяжелом, неконтролируемом и изнурительном псориазе, что не дает достаточного ответа на другие виды лечения. Применение метотрексата следует начинать только после подтверждения диагноза с помощью биопсии и/или после консультации с дерматологом.

При лечении псориаза метотрексатом были зарегистрированы летальные случаи.

Следует с большой осторожностью применять метотрексат пациентам с инфекциями, язвой желудка или двенадцатиперстной кишки, язвенным колитом или истощением, пациентам очень молодого или пожилого возраста. Если в процессе лечения возникла глубокая лейкопения, возможна угроза бактериальной инфекции.

Перед началом терапии метотрексатом врач должен сообщить пациенту о возможных тяжелых, даже летальных токсических реакциях, ассоциирующихся с терапией метотрексатом. Пациентам следует рассказать о симптомах интоксикации и посоветовать им немедленно обращаться к врачу при их появлении.

Во время терапии следует тщательно следить за состоянием пациентов, которые лечатся метотрексатом.

Пациентам также следует подчеркнуть важность регулярных контрольных обследований и лабораторных анализов.

При возникновении побочных реакций следует уменьшить дозу лекарственного средства или прекратить лечение. Кроме того, следует рассмотреть необходимость применения кальция фолината и/или периодического гемодиализа с діалізатором с высокой интенсивностью потока.

Диарея, афтозный стоматит являются распространенными токсическими реакциями, при их появлении лечение следует прекратить из-за риска развития геморрагического энтерита или летально опасной перфорации кишечника.

Пациента следует четко проинформировать о том, что при лечении псориаза и ревматоидного артрита препарат следует применять 1 раз в неделю. Врач, если считает нужным, может указать в рецепте день недели, когда следует принимать препарат. Пациент должен осознать, насколько важно соблюдать приема препарата 1 раз в неделю, а неправильное ежедневное применение может привести к тяжелым токсическим реакциям.

В начале лечения следует провести следующие обследования: развернутый анализ крови, исследования функции печени и почек, рентгенологическое обследование органов грудной клетки. При лечении ревматоидного артрита и псориаза рекомендуется проводить такие контрольные тесты: гематологические обследования 1 раз в месяц, проверка функции печени и почек с интервалом

1-3 месяца. При значительном снижении количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение следует немедленно прекратить. Пациент должен сообщить об другие симптомы, указывающие на наличие инфекции. Любые инфекции необходимо вылечить перед началом терапии метотрексатом.

При лечении онкологического заболевания контрольные обследования следует проводить чаще. При наличии риска значительного повышения концентрации метотрексата в плазме крови, например, через высокую дозу или обезвоживания, гематологические обследования и проверку функции печени и почек, в случае необходимости следует проводить чаще. Во время терапии высокими дозами метотрексата следует также проверять щелочность мочи.

Выведение метотрексата снижено у пациентов с недостаточностью почечной функции, асцитом или плевральным выпотом. Эти пациенты требуют особенно тщательного мониторинга, им может понадобиться снижение дозы метотрексата или прекращение терапии метотрексатом. Плевральный выпот и асцит должны быть дренированные до начала лечения метотрексатом.

При длительном лечении пациентов с ревматоидным артритом или псориазом следует обращать внимание на повышенный риск повреждения печени. Метотрексат может проявлять гепатотоксичну действие, но обычно только после длительного применения. Были зафиксированы случаи атрофии, жировой дегенерации, некроза, цирроза и перипортального фиброза печени. К факторам риска тяжелого поражения печени относятся заболевания печени в анамнезе, завышенные показатели печеночных проб, употребление алкоголя. Через гепатотоксичну действие метотрексата следует по возможности избегать других гепатотоксичных средств во время лечения. Следует избегать или резко уменьшить употребление алкоголя. Риск токсического влияния на печень повышен у больных, применяющих инсулин.

Исследование функций печени.

Особое внимание следует обратить на признаки поражения печени. Лечение не следует начинать или необходимо прекратить уже начатое лечение при отклонении от нормы уровня печеночных проб или биопсии печени.

Функции печени обычно нормализуются в течение 2 недель, после чего можно рассмотреть продолжение терапии. Биопсия печени является единственным надежным методом определения степени поражения печени, и ее результат следует принять во внимание во время принятия решения о лечении.

Мониторинг уровня сывороточных печеночных ферментов.

Кратковременное повышение уровня печеночных ферментов в 2-3 раза по сравнению с верхней границей нормы было зафиксировано у 13-20% пациентов. Если уровень печеночных ферментов неоднократно повышается, следует уменьшить дозу или прекратить лечение. Необходимо следить за уровнем печеночных ферментов, особенно у пациентов, одновременно принимающих другие гепатотоксические или мієлотоксичні средства (например лефлуномид).

Пациенты с риском нарушения функций печени.

Первичные факторы риска: чрезмерное употребление алкоголя, неоднократное повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени в анамнезе, в т.ч. хронический, аутоиммунный или вирусный гепатит, наследственные нарушения функции печени.

Вторичные факторы риска: сахарный диабет, ожирение, воздействие гепатотоксических агентов в анамнезе.

Поскольку небольшое количество пациентов прекращает лечение по разным причинам после 2-4 месяцев терапии, пациентам с высоким риском следует провести первую биопсию в течение 3-6 месяцев после начала лечения.

Биопсия печени рекомендуемая протяжении лечения пациентам с повышением лабораторных показателей (АСТ или АЛТ более чем в 2 раза). Эта рекомендация также касается пациентов без предрасположенности к нарушениям функции печени.

Биопсия печени не обязательна в таких случаях: пожилой возраст, острое течение болезни, противопоказания к биопсии (нарушение сердечной функции, изменения показателей свертывания крови), ожидаемо короткая продолжительность жизни.

Необходимость биопсии печени следует оценивать в каждом конкретном случае и придерживаться национальных рекомендаций.

Почки.

Метотрексат преимущественно выделяется почками. Следует тщательно следить за функцией почек, во время и после лечения. Нарушение функции почек возможно в результате значительного накопления метотрексата или даже повреждение почек. Следует быть осторожными при почечной недостаточности.

Дозу метотрексата следует уменьшить для пациентов с почечной недостаточностью. Высокие дозы могут привести к осаждения метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. Рекомендованными профилактическими мерами являются достаточная гидратация и алкализация мочи до уровня рН 6,5–7 с внутривенным или оральным применением бикарбоната натрия (5×625 мг в таблетках каждые 3 ч) или ацетазоламида (500 мг внутрь 4 раза в сутки).

Значительная почечная недостаточность является противопоказанием к терапии метотрексатом.

Иммунная система.

Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменить реакцию на вакцинацию и результаты иммунологических тестов. Во время терапии следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Иммуносупрессивным эффект метотрексата следует учитывать, если для пациента необходимо сохранение иммунного ответа.

Особое внимание следует уделять в случаях неактивных хронических инфекций (таких как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за возможности их потенциальной активации.

У пациентов с опухолями, которые быстро растут, терапия метотрексатом может спровоцировать синдром распада опухоли».

У пациентов, применяющих низкие дозы метотрексата, могут возникать злокачественные лимфомы.

В таких случаях лечение следует прекратить. Если лимфома не исчезает, следует начать цитостатическую терапию.

Сопутствующее применение метотрексата и радиотерапии может повысить риск некроза мягких тканей и костей.

Поскольку случаи энцефалопатии/лейкоенцефалопатії имели место у онкологических больных, получавших метотрексат, это не исключает возникновения таких случаев у пациентов, которые принимают метотрексат по показаниям отличных от раковых.

Терапия высокими дозами метотрексата должна сопровождаться применением кальция фолината. Во время применения фолината кальция, гидратации и алкалізації мочи у пациента необходимо постоянно контролировать потенциальные токсические эффекты и выведение метотрексата.

Терапию фолінатом кальция следует прекратить, когда концентрация метотрексата в сыворотке крови ниже 5×10-8 M. При повышении концентрации креатинина в сыворотке крови дозу фолината кальция следует увеличить.

Серьезные побочные эффекты и летальные случаи были зарегистрированы при одновременном приеме метотрексата и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).

При лечении метотрексатом ревматоидного артрита можно продолжать лечение ацетилсалициловой кислотой и НПВП, а также небольшими дозами стероидов. Однако следует учитывать, что сопутствующее применение НПВП и метотрексата может составлять повышенный риск развития токсичности. Для пациентов с терапевтической реакцией на лечение метотрексатом дозу стероидов можно постепенно снижать.

Взаимодействие между метотрексатом и другими противоревматическими средствами, такими как золото, пенициламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин или другими цитотоксическими средствами, изучено не полностью, а их совместное применение может повысить риск частоты побочных реакций.

Одновременное применение метотрексата с антагонистами фолатов, такими как триметоприм, сульфаметоксазол, в редких случаях может вызвать острую мегалобластну панцитопению.

Острая интоксикация, вызванная метотрексатом, может нуждаться в терапии фолиевой кислотой.

Метотрексат может вызвать побочные реакции со стороны мочевыделительной системы, такие как цистит и гематурия.

Мужчин и женщин, которые лечатся метотрексатом, следует проинформировать о неблагоприятном воздействии препарата на репродуктивную систему. Были зарегистрированы пороки развития яйцеклеток и спермы, олигоспермия, нарушения менструального цикла и бесплодие.

Метотрексат может вызвать снижение фертильности, олігоспермію, расстройства менструального цикла и аменорею в течение лечения и на короткий период после прекращения терапии. Был выявлен тератогенный эффект метотрексата; это влекло ембріотоксичний эффект, спонтанный аборт, внутриутробную гибель плода и/или врожденные пороки развития плода. Метотрексат не рекомендован для женщин репродуктивного возраста, если нет соответствующих доказательств, что польза применения ожидаемо превышает потенциальный риск. Метотрексат не следует назначать при псориазе беременным женщинам.

Мужская фертильность.

Метотрексат может быть генотоксичним. Мужчины, принимающие метотрексат, должны использовать контрацептивные средства, поскольку было обнаружено, что метотрексат увеличивает количество дефектных сперматозоидов. Следует избегать зачатия в течение как минимум

6 месяцев после лечения. В случае приема высоких доз метотрексата для лечения рака рекомендуемый период контрацепции составляет 2 года.

Поскольку метотрексат может привести к тяжелым и необратимым патологическим изменениям образованию спермы, мужчинам следует узнать о возможности консервации спермы до начала лечения.

Репродуктивный риск, вызванный лечением, следует обсудить с пациентами репродуктивного возраста.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Период беременности.

Применение метотрексата противопоказано в период беременности. Есть свидетельства о тератогенном влиянии на человека и несколько видов животных (пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей). У женщин репродуктивного возраста беременность следует исключить надлежащими методами, такими как тест на беременность, до начала лечения метотрексатом.

Пациентам, которые лечатся метотрексатом, следует посоветовать применять надежную контрацепцию во время терапии и на протяжении минимум 6 месяцев после ее завершения. В случае приема высоких доз метотрексата для лечения рака период избегания беременности должен составлять 2 года. Женщин репродуктивного возраста следует подробно проинформировать о риске для плода, если они забеременеют во время лечения метотрексатом.

Однако если пациентка забеременела в течение этого времени, ее следует проинформировать о рисках и потенциальном влиянии на развитие ребенка. Также она должна получить генетическую консультацию.

Поскольку метотрексат может быть генотоксичним, женщины, которые планируют беременность, должны получить генетическую консультацию до начала лечения.

Период кормления грудью.

Кормление грудью противопоказано при терапии метотрексатом, поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может вызвать интоксикацию у ребенка.

Следует прекратить кормить грудью до того, как будет начато лечение.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения метотрексатом могут возникнуть симптомы со стороны центральной нервной системы, такие как повышенная утомляемость и головокружение, что может влиять на способность управлять автотранспортом или работать со сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Таблетки глотать не разжевывая за 1 час до или через 1,5–2 часа после приема пищи.

Таблетку по 10 мг можно разделить на равные дозы.

Лечение препаратом следует проводить под наблюдением врача-онколога, дерматолога или ревматолога, а также терапевта.

Дозы при ревматоидном артрите и псориазе

Псориаз. Рекомендуемая начальная доза — 7,5 мг в неделю однократно или в виде разделенных доз (3 раза по 2,5 мг с интервалами 12 часов).

Ревматоидный артрит. Рекомендуемая начальная доза — 7,5 мг 1 раз в неделю.

Терапевтический эффект обычно отмечается уже в первые 6 недель лечения, после чего состояние пациентов продолжает улучшаться еще 12 и более недель. Если через 6-8 недель терапии признаков улучшения, а также признаков токсических эффектов нет, дозу можно постепенно увеличивать на 2,5 мг в неделю.

Обычно оптимальная недельная доза составляет 7,5–15 мг. Не следует превышать максимальную дозу 20 мг. Если после 8 недель лечения максимальной дозой эффекта нет, метотрексат следует отменить. В случае достижения терапевтического эффекта продолжают лечение в минимальных эффективных дозах. Оптимальная продолжительность терапии метотрексатом пока не определена, однако предварительные данные свидетельствуют о сохранении первоначального эффекта по меньшей мере в течение 2 лет в случае продолжения поддерживающей терапии. После прекращения лечения метотрексатом симптомы болезни могут возвращаться через 3-6 недель.

Дозы при злокачественных онкологических заболеваниях

Метотрексат можно применять перорально в дозах до 30 мг/м2 поверхности тела. Высшие дозы необходимо вводить парентерально. При поддерживающей терапии острого лимфолейкоза метотрексат применять детям перорально в дозах до 20 мг/м2 поверхности тела в неделю в сочетании с внутривенным и інтратекальним введением для профилактики поражения центральной нервной системы.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек

Метотрексат необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции почек. Дозы корректировать в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе > 50 мл/мин снижать дозу нет необходимости, при клиренсе 20-50 мл/мин дозу снижать на 50%, а при клиренсе

Лечение пациентов с нарушениями функции печени

Метотрексат назначать с большой осторожностью (в случае необходимости) пациентам со значительными нарушениями функции печени (наличными или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат противопоказано применять при уровне билирубина

> 85,5 мкмоль/л.

Лечение пациентов пожилого возраста

Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, целесообразно снижение доз для пациентов пожилого возраста.

Дети.

Препарат применять детям, больным на острый лимфоцитарный лейкоз (как поддерживающая терапия).

Передозировка.

Случаи передозировки, в т.ч. летальные, были зарегистрированы, когда метотрексат ошибочно принимали 1 раз в сутки вместо 1 раза в неделю. В таком случае обычно сообщали о гематологические и гастроентеральні симптомы.

Основная мишень метотрексата — органы кроветворения.

Фолинат кальция эффективно нейтрализует прямое гематотоксичну действие метотрексата. Парентеральну терапию фолінатом кальция следует начинать не позже чем через 1 час после применения метотрексата. Доза кальция фолината должна быть по меньшей мере такой же, как и доза метотрексата, принятая пациентом.

При значительной передозировке необходима гидратация и алкализация мочи для предупреждения осаждения метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Как было обнаружено, гемодиализ или перитонеальный диализ не влияет на выведение метотрексата. И наоборот, эффективного клиренса метотрексата был достигнут с помощью периодического гемодиализа с діалізатором с высокой интенсивностью потока.

Для определения эффективной дозы фолината кальция и продолжительности терапии необходим контроль концентрации метотрексата в сыворотке крови.

Побочные реакции.

Обычно частота и тяжесть побочных реакций зависят от величины дозы, частоты и способа применения и продолжительности лечения.

При возникновении побочных реакций следует уменьшить дозу или прекратить терапию и прибегнуть к необходимым терапевтическим мероприятиям, например применить кальция фолинат.

Наиболее распространенными побочными реакциями, вызванными метотрексатом, является супрессия костного мозга, которая проявляется как лейкопения, и повреждения слизистой оболочки: язвенный стоматит, тошнота и другие желудочно-кишечные расстройства. Эти побочные реакции обычно обратимы и исчезают примерно через 2 недели после снижения одноразовой дозы метотрексата или увеличения интервала между приемами и/или применения фолината кальция. До других побочных реакций, которые часто возникают, относятся, например, недомогание, повышенная утомляемость, приступы холода и жара, головокружение и снижение иммунитета.

Метотрексат может вызывать синдром лизиса опухоли у пациентов с постоянно растущей опухолью.

Метотрексат вызывает побочные реакции чаще всего при высоких и часто повторяющихся дозах, например, при лечении онкологических заболеваний.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении метотрексата, приводятся ниже в соответствии с системами органов. Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: часто (>1/100 и 1/1000 и 1/10000 и

Инфекции и инвазии.

Часто: инфекционные заболевания.

Нечасто: оппортунистические инфекции.

Редко: опоясывающий лишай, сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы).

Нечасто: лимфома1.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы.

Часто: лейкопения.

Нечасто: супрессия костного мозга, тромбоцитопения, анемия.

Очень редко: гіпогаммаглобулінемія.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: реакции анафилактического типа.

Со стороны эндокринной системы.

Редко: сахарный диабет.

Психические расстройства.

Редко: депрессия, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль, головокружение, повышенная утомляемость.

Редко: гемипарез.

Очень редко: раздражительность, дизартрия, афазия, летаргия.

Со стороны органов зрения.

Очень редко: конъюнктивит, нечеткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нечасто: носовое кровотечение.

Редко: артериальная гипотензия, тромбоэмболия.

Очень редко: перикардиальный выпот, перикардит, васкулит.

Со стороны органов дыхания.

Редко: пневмонит, интерстициальный пневмонит (может быть летальным), интерстициальный/легочный фиброз.

Редко: одышка.

Очень редко: пневмония, вызванная Pnevmocysta carinii, хроническое интерстициальное обструктивное заболевание легких, плеврит, сухой кашель.

Со стороны пищеварительного тракта2

Часто: стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея.

Редко: гингивит, фарингит, желудочно-кишечные язвы (включая язвы в ротовой полости) и кровотечение, энтерит.

Очень редко: гематемезис.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Часто: повышенные концентрации трансаминаз.

Редко: гепатотоксичность, перипортальний фиброз, цирроз печени, острый гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: эритематозные высыпания, алопеция.

Нечасто: зуд, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Редко: фотогіперчутливість, акне, депигментация, крапивница, мультиформная эритема, болезненность псориатических повреждений, язвы на коже.

Очень редко: телеангиоэктазии, фурункулез, кровоизлияния в кожу.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.

Редко: остеопороз, артралгия, миалгия увеличение ревматоидных узлов.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Нечасто: почечная недостаточность, нефропатия.

Очень редко: дизурия, азотемия, цистит, гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: язвы влагалища.

Редко: снижение либидо, импотенция, нарушения менструального цикла.

Очень редко: образование дефектных яйцеклеток или сперматозоидов, временная олигоспермия, бесплодие, влагалищная кровотечение, гинекомастия.

1Могут быть обратимыми.

2Тяжелые побочные реакции со стороны пищеварительного тракта часто требуют снижения дозы. Язвенный стоматит и диарея требуют прекращения терапии метотрексатом через возможность развития язвенного энтерита и перфорации кишечника, что может привести к летальному исходу.

Также сообщалось о таких побочных реакциях, однако их частота неизвестна: панцитопения, агранулоцитоз, сепсис, что приводит к летальному исходу, выкидыш, нарушения внутриутробного развития плода, повышенный риск токсических реакций (некроз мягких тканей, остеонекроз) во время радиотерапии, эозинофилия, альвеолит, конвульсии, тампонада сердца, плевральный выпот, печеночная недостаточность, гиперпигментация ногтей, острая форма параніхії.

Состояние псориатических поражений может ухудшиться через одновременное воздействие метотрексата и ультрафиолетового излучения.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 или 100 таблеток во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Орион Корпорейшн/Orion Corporation.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Оріонінтіе 1, 02200 Эспоо, Финляндия/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.

Производитель.

Орион Корпорейшн/Orion Corporation.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Тенгстромінкату 8, 20360 Турку, Финляндия/Tengstrominkatu 8, 20360 Turku, Finland.