ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: thalidomide;

1 таблетка содержит талідоміду 50 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества:

таблетки по 50 мг: лактозы моногидрат, коповидон, тальк, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, каолин, сахароза, акация, кальция карбонат, титана диоксид (Е 171), повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия карбоксиметилцеллюлоза, хинолиновый желтый (Е 104), глицерин;

таблетки по 100 мг: лактозы моногидрат, коповидон, тальк, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, каолин, сахароза, акация, кальция карбонат, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг: круглые, куполообразные таблетки желтого цвета, покрытые оболочкой;

таблетки по 100 мг: круглые, куполообразные таблетки белого цвета, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.

Иммунодепрессанты. Код АТХ L04A X02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия талідоміду у больных с множественной мієломою очень разный и охарактеризован не полностью. Известен тератогенный эффект был вызван антиангіогенними свойствами талідоміду в результате ингибирования фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и β-фибробластов.

У пациентов с множественной мієломою препарат оказывает иммуномодулирующее, противовоспалительное действие и обнаруживает потенциально неопластичний эффект. Механизм действия связан с угнетением ангиогенеза и образованием фактора некроза опухолей (TNF-α), снижением модуляции адгезивных молекул поверхности отдельных клеток (ICAM-1, VCAM-1 и Е-селектину), вовлеченных в миграцию лейкоцитов, стимуляцией первичных Т-клеток (вызывая распространение, синтез цитокинов и цитотоксичность) и отклонением в соотношении вспомогательных Т-клеток и цитотоксических Т-клеток, ингибированием производства интерлейкина 12. Действие препарата также связано с повышением уровня интерлейкина-2 и γ-интерферона, снижением фагоцитоза полиморфноядерных лейкоцитов.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

При применении внутрь однократной дозы талидомид медленно всасывается из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация, что составляет 1,15–3,47 мкг/мл, достигается через 2,5–4,4 часа. Исследования показали, что талидомид в дозе 200 мг демонстрирует однокамерную фармакокинетическую модель константы скорости всасывания первого порядка и выведения.

Слабое растворение в пищеварительном тракте может уменьшить скорость всасывания больших доз талідоміду. Таким образом, скорость всасывания может быть дозозависимым.

Одновременное применение талідоміду с пищей с высоким содержанием жиров приводило к незначительным изменениям площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации в плазме крови, однако пик концентрации увеличивался (около 6 часов). Это связано с задержкой опорожнения желудка, вызванного жирной пищей. Пища незначительно влияет на степень всасывания талідоміду в форме таблеток.

Распределение.

Объем распределения, описанный в исследованиях, составляет примерно 1 л/кг массы тела. Среднее значение связывания с белками плазмы крови — 55% (R-изомер) и 66% (S-изомер).

Распределение в плазме крови составляет 0,86 и 0,95 соответственно.

Талидомид оказывается в сперме мужчин.

Метаболизм.

Талидомид не подвергается значительной биотрансформации в печени, а больше подвергается неферментативному гидролизу в плазме крови с образованием множества метаболитов. Гидролиз в организме происходит равномерно.

Элиминация.

Средний период полувыведения талідоміду составляет 5,5 — 7,3 часа в зависимости от применяемой суточной дозы. Незначительное количество выводится с мочой, составляет менее 1% общей дозы, в течение 24 часов с почечным клиренсом 0,08 л/ч, остальные — примерно 6,4–10,4 л/час.

Большинство метаболитов спонтанного гидролиза выводится с мочой. В клинических исследованиях применение талідоміду больным с нарушениями функции почек фармакокинетика была такой же, как и у пациентов с нормальной функцией почек.

Клинические характеристики.

Показания.

Множественная миелома, в случае неэффективности стандартной терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов 9/л).

Наличие в анамнезе токсического эпидермального некролиза (ТЭН), синдрома Стивенса — Джонсона, ексфоліативного дерматита, поскольку талидомид может вызвать такие заболевания.

Талидомид противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют или неспособны применять адекватные противозачаточные средства, а также женщинам репродуктивного возраста, у которых возможно лечение менее токсичными препаратами.

Талидомид противопоказан мужчинам, которые не применяют адекватные противозачаточные средства (латексный презерватив).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Талидомид усиливает седативное действие барбитуратов, алкоголя, хлорпромазина, резерпина, также усиливает эффекты опиатных аналгетиков, бензодиазепинов и других анксиолитиков, снотворных, антидепрессантов с седативным эффектом, нейролептиков, антигистаминных препаратов с седативным эффектом, антигипертензивных препаратов центрального действия, баклофена.

Усиливается риск периферической нейропатии при одновременном применении талідоміду с зальцитабіном, винкристином, ставудином, диданозином.

Повышается риск тромбоза и тромбоэмболических осложнений при одновременном применении талідоміду с доксорубицином.

Повторные комбинации талідоміду с глюкокортикоидами (дексаметазон) и цитотоксическими препаратами (цисплатин, циклофосфамид, доксорубицин и этопозид) увеличивают риск тромбоза глубоких вен.

Одновременное применение талідоміду с пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол или норэтиндрон, не приводит к изменению концентрации талідоміду в крови.

У 10 здоровых женщин изучались фармакокинетические профили норэтиндрона и этинилэстрадиола после введения одной дозы, содержащей 1 мг норетиндронацетату и 0,75 мг етинелестрадіолу. Как при комбинированном применении, так и при монотерапии талидомидом в равновесных концентрациях 200 мг в сутки результаты были подобными.

Одновременное применение цитохром P450-індукуючих агентов, таких как лопинавир, невирапин, эфавиренц, гризеофульвин, рифампицин, рифабутин, фенитоин или карбамазепин, с гормональными контрацептивными средствами может снизить эффективность противозачаточных средств. Таким образом, женщины репродуктивного возраста, которым необходимо лечение одним или несколькими из указанных средств, должны использовать два другие эффективные методы контрацепции.

Особенности применения.

Перед началом лечения талидомидом женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность (минимальная чувствительность 50 мОД/мл). Тест необходимо пройти за 24 часа до начала лечения. Нельзя назначать талидомид женщинам репродуктивного возраста, пока не будет получено подтверждение о отрицательный тест на беременность.

Тесты на беременность следует проводить, если пациентка пропустила прием средства контрацепции или если появились любые нарушения менструального цикла.

О любом подозрении на эмбриональные нарушения в период лечения Мірином следует уведомить местный фармнагляд или представителя Заявителя/Производителя. Пациентку следует немедленно направить к врачу для дальнейшей диагностики и консультации по проблемам репродуктивной токсичности.

Специальные предостережения для ВИЧ-инфицированных пациентов.

Современные клинические исследования доказали, что талидомид может привести к увеличению вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые получают длительную терапию. Таким пациентам рекомендуется регулярный мониторинг. Зальцитабін, диданозин и ставудин могут увеличить риск и тяжесть периферической нейропатии вследствие усиления негативных побочных эффектов (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется клиническое наблюдение.

Следует применять контрацептивы в течение как минимум 4 недель до начала применения препарата, в течение всего периода применения, а также, как минимум, в течение 12 недель после завершения лечения. Необходимо учитывать, что ингибиторы ВИЧ-протеазы, гризеофульвин, рифампицин, рифабутин, фенитоин, карбамазепин при одновременном применении с контрацептивами уменьшающих эффективность гормональных контрацептивов, поэтому в этих случаях при лечении талидомидом необходимо применять надежные методы контрацепции.

Талидомид оказывается в сперме мужчин. Поэтому мужчинам, которые принимают Мирин, необходимо всегда пользоваться латексными презервативами во время полового контакта с женщинами репродуктивного возраста.

Запрещается донорство крови и спермы во время лечения и в течение 12 недель после терапии талидомидом.

В течение лечения Мірином нельзя употреблять алкогольные напитки.

Талидомид может вызвать сонливость, вялость и седативный эффект. Талидомид усиливает сонливость при применении вместе с алкоголем. Пациентам не следует принимать лекарственные средства, которые могут вызвать сонливость, без предварительной консультации с врачом.

Периферическая нейропатия является потенциально тяжелым побочным эффектом, возникающем во время лечения талидомидом (см. раздел «Побочные реакции»). Обычно побочные эффекты проходят после снижения дозы или прекращения приема препарата. В некоторых случаях периферическая нейропатия носит необратимый характер, например, после приема больших доз в течение длительного времени. Если предусмотрена длительная терапия талидомидом, то необходимо определить исходную нервную чувствительность и контролировать ее в течение 6 месяцев. Если такой контроль невозможен, то необходимо регулярное клиническое обследование.

Пациенты должны сообщить врачу о появлении покалывания, онемения или парестезии. Кроме того, пациентов следует регулярно опрашивать о появлении симптомов периферической нейропатии (онемение, покалывание или боль в руках и ногах). Если наблюдаются симптомы периферической нейропатии, следует регистрировать эти данные.

Если вызванная талидомидом нейропатия подтверждена во время лечения или после его прекращения, необходимо ограничить дальнейшее применение Мірину. Лекарственные средства, которые, как известно, были связаны с нейропатией, следует применять с осторожностью пациентам, которые лечатся талидомидом (например зальцитабін, диданозин и ставудин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Мирин может также потенциально ухудшить существующую нейропатию, и поэтому его не следует применять пациентам с клиническими признаками периферической нейропатии, если только ожидаемая польза не превышает потенциальный риск.

Причинная связь между талидомидом и эпилептическим приступом допускается. В течение лечения талидомидом за пациентами с наличием в анамнезе эпилептических приступов или за склонными к таких приступов необходимо тщательное клиническое наблюдение для предотвращения острым эпилептическим нападениям.

Венозная тромбоэмболия — главное осложнение на фоне онкологических заболеваний. У пациентов, получающих талидомид, повышается риск возникновения эмболий или тромбоза глубоких вен, особенно когда талидомид применяют в комбинации с химиотерапией и/или дексаметазоном.

Пациентам с риском появления тромбозов и тем, кто получает талидомид в комбинации с химиотерапией и/или дексаметазоном, следует назначать низкие дозы антикоагулянтов.

При применении талідоміду были зарегистрированы случаи снижения количества нейтрофилов. Лечение не следует начинать больным с абсолютным количеством нейтрофилов менее 0,75×109/л (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам, склонным к нейтропении, рекомендуется дальнейший мониторинг.

Талидомид не применяют пациентам с токсическим эпидермический некролізом (ТЭН) как неотложную терапию при тяжелых проявлениях медикаментозных высыпаний. В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с ранее выявленным ТЭН, которые проходили лечение талидомидом, увеличивался уровень летальности. Описан один случай, когда талидомид вызвал ТЭН.

Препарат Мирин следует принимать только по назначению и под наблюдением врача, имеющего опыт применения талідоміду.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Талидомид противопоказан в период беременности.

Талидомид, как известно, вызывает тератогенный эффект в виде тяжелых врожденных дефектов и внутриутробной гибели плода. Разовая доза, принятая беременными, может повлечь тяжелые аномалии развития плода. Тяжелые аномалии развития плода наблюдались примерно у 30% беременных, которые принимали этот препарат. К ним относятся: ектромелія (амелия, фокомелія, гемімелія) верхних и/или нижних конечностей, мікротія с нарушениями развития наружного слухового прохода (замаскированный или отсутствует), поражения среднего и внутреннего уха (редко), поражение глаз (анофтальмія, микрофтальмия), врожденные пороки сердца, нарушения функции почек. Также были описаны другие нарушения, которые наблюдались реже.

Риск тяжелых врожденных дефектов, в первую очередь фокомелія или гибель плода, является чрезвычайно высоким в критический период беременности (от 35 до 50 дней после последнего цикла менструации). Риск возникновения потенциально тяжелых врожденных дефектов в остальные периоды беременности неизвестен, но может быть значительным. Поэтому, учитывая приведенные данные, применение талідоміду в любой период беременности противопоказано.

Если пациентка забеременела во время лечения талидомидом, несмотря на применение контрацептивных средств, имеет высокий риск тяжелых пороков развития или гибели плода.

Если пациентка или ее партнер не предприняли предупредительных мер или если у пациентки отмечаются нарушения менструального цикла или она подозревает, что беременна, необходимо провести тест на беременность или проконсультироваться с врачом.

Если пациентка забеременела во время применения талідоміду, лечение этим препаратом следует немедленно прекратить.

Пациентка или ее партнер должны обратиться к врачу для дальнейшей оценки безопасности и консультации по проблемам тератологии.

Талидомид противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно, попадает ли талидомид в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам, которые принимают талидомид, следует воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами.

Способ применения и дозы.

Таблетки назначают внутрь. Рекомендуется принимать препарат перед сном, учитывая седативный эффект лекарственного средства. Начальная доза для взрослых составляет 200 мг в сутки с повышением дозы на 100 мг каждую неделю до максимальной суточной дозы 800 мг с учетом переносимости препарата, однако из-за токсичности в среднем доза обычно остается ниже 400 мг в сутки. В зависимости от переносимости, токсичности и эффективности можно применять более низкие поддерживающие дозы (25-100 мг в сутки). Для достижения необходимого дозирования препарат применяют с соответствующим содержанием действующего вещества в таблетке.

Пациенты с нарушениями функции почек или печени

Нет данных относительно применения больным с печеночной недостаточностью. Таким пациентам препарат применяют с осторожностью и под тщательным наблюдением врача из-за возможности возникновения признаков токсичности.

Клинические исследования, проведенные с участием пациентов с нарушениями функции почек, показали, что изменение дозы таким пациентам не нужна. Однако, как и больным с печеночной недостаточностью, таким пациентам необходимо проводить тщательный мониторинг.

Дети.

Не применяют.

Передозировка.

Высокие дозы талідоміду не вызывают нарушения координации движений или угнетения дыхания и не имеет данных о летальных случаев при дозах до 14,4 г.

Побочные реакции.

Периферическая нейропатия является потенциально тяжелым побочным эффектом. Обычно побочные эффекты исчезают после снижения дозы или прекращения лечения препаратом. В некоторых случаях периферическая нейропатия имеет необратимый характер, например, после приема больших доз в течение длительного времени.

Во время лечения талидомидом возможны такие побочные реакции:

инфекции и инвазии: бронхит, грибковый дерматит, инфекции, кандидоз ротовой полости, фарингит, ринит, синусит;

новообразования доброкачественные, злокачественные и невыясненные (включая кисты и полипы): синдром лизиса опухоли;

со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, эозинофилия, гемолитический уремический синдром, лейкопения, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения, тромботическая микроангиопатия;

со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности;

со стороны эндокринной системы: гипотиреоз;

метаболические нарушения: анорексия, гипергликемия, гиперлипидемия, гипогликемия, задержка жидкости, повышенный аппетит;

со стороны психики: возбуждение, спутанность сознания, депрессия, уменьшение либидо, бессонница, изменения настроения, нервозность;

со стороны нервной системы: парестезия, головная боль, тремор, сонливость, головокружение, эпилепсия, гиперестезия, зап'ястковий сухожильный синдром, нарушение координации движения, вялость, отсутствие координации, нейропатия, онемение в ногах, седативный эффект, пароксизмы, обмороки, вазовагальна обморок, тремор, дизестезія, цереброваскулярные события;

со стороны органов зрения: светобоязнь, снижение зрения, потеря зрения;

со стороны органов слуха: снижение слуха, глухота, шум в ушах, вертиго;

со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, тахикардия, аритмии, венозный тромбоз, ортостатическая гипотензия, тромбоэмболические осложнения, артериальный тромбоз, стенокардия, фибрилляция желудочков, сердечно-сосудистые расстройства, хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, перикардит, плевроперикардит, тромбоз глубоких вен, фибрилляция предсердий;

со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, одышка, заложенность носа, эмболия легочной артерии, нарушение дыхания, пневмония, интерстициальное заболевание легких, бронхопневмопатія;

со стороны пищеварительного тракта: боль в животе, запор, диарея, сухость во рту, метеоризм, кишечная непроходимость, тошнота, гипертрофия околоушной железы, рвота, зубная боль, сухость во рту, желудочно-кишечная перфорация, префорація дивертикулов, перитонит;

со стороны кожи: акне, алопеция, сухость кожи, эритема, экзантема, эксфолиативный дерматит, поражение ногтей, ліхеноїдні изменения во рту, везикулярных высыпания, зуд, сыпь, макулопапулезная сыпь, макуло-папулезная экзантема, буллезные кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, фотосенсибилизация, повышенная потливость, отек кожи, острый генерализованный екзентематозний пустулез, крапивница, гиперемия, уртикарии, фотосенсибилизация;

со стороны костно-мышечной системы: асептический некроз, боль в спине, боль в костях, судороги ног, мышечная слабость, миалгия, боль в шее, ригидность мышц шеи;

со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, гематурия, почечная недостаточность, преходящая олигурия, недержание мочи;

со стороны репродуктивной системы: импотенция, снижение функции яичников, нарушение менструального цикла, вторичная аменорея;

врожденные, семейные и генетические нарушения: тератогенность (например, врожденные дефекты, фокомелія);

со стороны системы крови: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, лимфопения, панцитопения;

общие нарушения: астения, боль в области груди, озноб, отек нижних конечностей, отек лица, утомляемость, лихорадка, недомогание, боль, периферические отеки, тахифилаксии, слабость. бактериальный менингит;

лабораторные показатели: ложноположительный тест функции печени, повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, увеличение массы тела, повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня триглицеридов, увеличение концентрации вируса иммунодефицита в крови, отклонение от нормы показателей функции печени.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре 15-30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЛІПОМЕД АГ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

4144, Арлесхайм, вул. Фабрікматтенвег, 4, Швейцария.