ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства

Утверждено МОЗ Украины от 2015-09-21 г. № 614. Г.п. № RU/14642/01/01

Состав

действующее вещество: монтелукаст;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит монтелукасту натрия эквивалентно монтелукасту 10 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, натрия крахмалгликолят, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, краситель универсальный желтый IC-U-5855 (титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, бледно-желтого цвета, гладкие, покрытые пленочной оболочкой таблетки, с риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Блокаторы лейкотрієнових рецепторов.

Код АТХ R03D C03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Цистеїніллейкотрієни (LTC4, LTD4, LTE4) являются мощными эйкозаноидами воспаления, которые выделяются разными клетками, в том числе опасистими клетками и эозинофилами. Эти важные проастматичні медиаторы связываются с цистеїніллейкотрієновими рецепторами (CysLT), присутствующими в дыхательных путях человека, и вызывают такую реакцию, как бронхоспазм, гиперсекрецию, усиление проницаемости сосудов и увеличение количества эозинофилов.

Монтелукаст при пероральном применении является активным соединением, которое с высокой избирательностью и химическим сродством связывается с CysLT1-рецепторами. Согласно с клиническими исследованиями, монтелукаст подавляет бронхоспазм после ингаляции LTD4 в дозе 5 мг. Бронходилатація наблюдается в течение 2 часов после перорального применения, этот эффект был аддитивным к бронходилатации, вызванной β-агонистами. Лечение монтелукастом подавляло как раннюю, так и позднюю фазы бронхоконстрикції, вызванной антигенной стимуляцией. Монтелукаст по сравнению с плацебо, уменьшает число эозинофилов периферической крови у взрослых пациентов и детей. В ходе отдельного исследования прием монтелукасту значительно уменьшал число эозинофилов в дыхательных путях (определенных в мокроте). У пациентов и детей в возрасте от 2 до 14 лет монтелукаст в сравнении с плацебо, уменьшает число эозинофилов периферической крови и улучшает клинический контроль астмы.

Во время исследований с участием взрослых монтелукаст в дозе 10 мг 1 раз в сутки в сравнении с плацебо продемонстрировал значительное улучшение показателя утреннего ОФВ1 (изменение от исходного на 10,4% и 2,7%), утренней пиковой скорости выдоха (РПШВ) (изменение от исходного на 24,5 л/мин и 3,3 л/мин) и достоверное уменьшение общего применения β-агонистов (изменение от исходного на -26,1% и — 4,6%). Положительная динамика дневных и ночных симптомов астмы, как сообщали пациенты, была достоверно лучше, по сравнению с плацебо.

Исследования с участием взрослых продемонстрировали способность монтелукасту дополнять клинический эффект ингаляционных кортикостероидов (изменение (%) начального показателя после применения ингаляционного беклометазону вместе с монтелукастом по сравнению с беклометазоном соответственно для ОФВ1: 5,43% и 1,04%; применение β-агонистов: — 8,70% и 2,64%). По сравнению с ингаляционным беклометазоном (200 мкг 2 раза в сутки, спейсерний устройство), монтелукаст продемонстрировал более быструю начальную ответ, хотя на протяжении 12-недельного исследования беклометазон вызывал более выраженный средний терапевтический эффект (% изменение начального показателя для монтелукасту сравнению с беклометазоном соответственно для ОФВ1: 7,49% и 13,3%; применение β-агониста: -28,28% и -43,89%). Однако по сравнению с беклометазоном у большего количества пациентов, получавших лечение монтелукастом, достигнута подобная клиническая ответ (то есть у 50% пациентов, которые получали лечение беклометазоном, достигнуто улучшение ОФВ1 примерно на 11% и более по сравнению с исходным, тогда как у 42% пациентов, получавших лечение монтелукастом, достигнут такого же ответа).

Монтелукаст и флутиказон также улучшали контроль астмы относительно вторичных переменных, которые оценивались в течение 12-месячного периода лечения.

ОФВ1 увеличился с 1,83 л до 2,09 л в группе монтелукасту и с 1,85 л до 2,14 л в группе флутиказону. Межгрупповая разница показателя LS относительно увеличения ОФВ1 составляла –

0,02 л с 95% ДИ -0,06, 0,02. Среднее процентное увеличение от исходных показателей должного ОФВ1 составил 0,6% в группе лечения монтелукастом и 2,7% в группе лечения флутиказоном. Отличие показателя LS была достоверна: -2,2% с 95% ДИ -3,6, -0,7.

Показатель количества дней с применением β-агониста снизился с 38,0% до 15,4% в группе монтелукасту и с 38,5% до 12,8% в группе флутиказону. Межгрупповая разница показателя LS относительно процента дней с применением β-агониста была достоверной: 2,7 95% ДИ 0,9, 4,5.

Показатель количества пациентов с приступом астмы (приступ астмы определен как период ухудшения течения астмы, что требует лечения пероральными стероидами, незапланированного посещения врача, неотложной помощи или госпитализации) составил 32,2% в группе монтелукасту и 25,6% в группе флутиказону; коэффициент расхождения (95% ДИ) достоверный: равен 1,38 (1,04, 1,84).

Показатель количества пациентов, которые применяли системные (в основном пероральные) кортикостероиды в период исследования, составил 17,8% в группе монтелукасту и 10,5% в группе флутиказону. Межгрупповая разница показателя LS была достоверной: 7,3% с 95% ДИ 2,9; 11,7.

Достоверное уменьшение бронхоспазма, связанного с физической нагрузкой (БФО), было продемонстрировано во время 12-недельного исследования у взрослых (максимальное снижение ОФВ1 22,33% для монтелукасту сравнению с 32,40% для плацебо; время до восстановления в пределах 5% от начального ОФВ1 44,22 мин по сравнению с 60,64 мин). Этот эффект наблюдался в течение 12-недельного периода исследования. Эффект в исследованиях был продемонстрирован в конце интервала при приеме один раз в сутки.

У пациентов с чувствительностью к аспирину, которые получали текущую терапию ингаляционными и/или пероральными кортикостероидами, лечение монтелукастом по сравнению с плацебо значительно улучшало контроль астмы (изменение начального показателя ОФВ1 составляет 8,55% против 1,74%, снижение общего применения β-агониста по сравнению с исходным уровнем — 27,78% против 2,09%).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Монтелукаст быстро всасывается после перорального приема. После применения взрослыми натощак таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг, средняя максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигалась через 3 часа (Tmax). Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 64%. Прием обычной пищи не влиял на биодоступность и Cmax при пероральном применении. Безопасность и эффективность были подтверждены в ходе клинических исследований при применении таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 10 мг, независимо от времени приема пищи.

Распределение

Более 99% монтелукасту связывается с белками плазмы крови. Объем распределения монтелукасту в стационарной фазе в среднем составляет от 8 до 11 литров. В ходе исследований на крысах с применением радиоактивно-меченого монтелукасту прохождения через гематоэнцефалический барьер был минимальным. Кроме того, во всех других тканях концентрации помеченного радиоизотопом материала через 24 часа после приема дозы также оказались минимальными.

Метаболизм

Монтелукаст активно метаболизируется. Во время исследований с применением терапевтических доз концентрации метаболитов монтелукасту в стационарном состоянии плазмы крови у взрослых и пациентов детского возраста не определялись.

Цитохром Р450 2С8 является основным ферментом в метаболизме монтелукасту. Кроме того, цитохроми CYP 3A4 и 2С9 играют незначительную роль в метаболизме монтелукасту, хотя итраконазол (ингибитор CYP 3А4) не изменял фармакокинетические показатели монтелукасту у здоровых добровольцев, которые получали 10 мг монтелукасту на сутки. Согласно результатам исследований in vitro с использованием микросом печени человека, терапевтические плазменные концентрации монтелукасту не подавляют цитохроми Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Участие метаболитов в терапевтической действия монтелукасту является минимальной.

Вывод

Клиренс монтелукасту из плазмы крови у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 45 мл/мин. После перорального приема монтелукасту, меченного изотопом, 86% выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2% — с мочой. В совокупности с биодоступностью монтелукасту при пероральном применении этот факт указывает, что монтелукаст и его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Для пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не нужна. Исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводились. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек не считается необходимым. Данных о характере фармакокинетики монтелукасту у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда — Пью) нет.

При приеме больших доз монтелукасту (что в 20 и 60 раз превышали дозу, рекомендованную для взрослых) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. Этот эффект не наблюдается при приеме рекомендованной дозы 10 мг один раз в сутки.

Клинические характеристики

Показания

Как дополнительное лечение при бронхиальной астме у пациентов с персистирующей астмой от легкой до средней степени, которая недостаточно контролируется ингаляционными кортикостероидами, а также при недостаточном клиническом контроле астмы с помощью агонистов β-адренорецепторов короткого действия, которые применяют при необходимости. У пациентов с астмой, которые принимают Морал 10, этот препарат также облегчает симптомы сезонного аллергического ринита.

Профилактика астмы, доминирующим компонентом которой является бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой.

Облегчение симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Детский возраст до 15 лет (для дозы 10 мг).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Морал 10 можно назначать вместе с другими препаратами, которые обычно применяются для профилактики или длительного лечения астмы. При исследовании взаимодействия между лекарственными средствами рекомендованная клиническая доза монтелукасту не имела важного клинического влияния на фармакокинетику таких препаратов: теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норэтиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.

У пациентов, которые одновременно принимали фенобарбитал, площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) для монтелукасту снижалась примерно на 40%. Поскольку монтелукаст метаболизируется СУР 3А4, 2C8 и 2C9, необходимо быть осторожным, особенно в отношении детей, если монтелукаст назначают одновременно с индукторами СУР 3А4, 2C8 и 2C9, например фенитоином, фенобарбиталом и рифампицином.

Исследования in vitro показали, что монтелукаст является мощным ингибитором CYP 2C8. Однако клиническое исследование взаимодействия лекарственных средств, которые включают монтелукаст и розиглитазон (маркерний субстрат; препарат метаболизируется с помощью CYP 2C8), показали, что монтелукаст не является ингибитором CYP 2C8 in vivo. Таким образом, монтелукаст не влияет в значительной степени на метаболизм препаратов, которые метаболизируются с помощью этого фермента (например, паклитаксела, розиглитазона и репаглініду).

Во время исследований in vitro было установлено, что монтелукаст является субстратом CYP 2C8 и в меньшей степени 2C9 и 3A4. В ходе клинического исследования взаимодействия лекарственных средств с применением монтелукасту и гемфіброзилу (ингибитора CYP2C8 и 2С9) гемфиброзил повышал системную экспозицию монтелукасту в 4,4 раза. При одновременном применении с гемфиброзилом или другими мощными ингибиторами CYP 2C8 коррекция дозы монтелукасту не нужна, но врач должен учитывать повышенный риск возникновения побочных реакций.

По результатам исследований in vitro, не ожидается возникновения клинически важных взаимодействий с менее мощными ингибиторами CYP2C8 (например с триметопримом). Одновременное применение монтелукасту с итраконазолом, сильным ингибитором CYP 3A4, не приводило к существенному повышению системной экспозиции монтелукасту.

Особенности применения

Пациентов необходимо предупредить, что Морал 10 для перорального применения никогда не применяют для лечения острых приступов астмы, а также о том, что они должны всегда иметь при себе соответствующий препарат экстренной помощи. При остром приступе следует применять ингаляционные β-агонисты короткого действия. Пациенты должны как можно быстрее проконсультироваться с врачом, если они требуют большего количества β-агониста короткого действия, чем обычно.

Не следует резко заменять монтелукастом терапию ингаляционными или пероральными кортикостероидными препаратами.

Нет данных, которые подтверждают, что дозы пероральных кортикостероидов можно уменьшить при одновременном применении монтелукасту.

Сообщалось о возникновении психоневрологических явлений у пациентов, которые принимали “Морал 10” (см. раздел «Побочные реакции»). Поскольку эти явления могут влиять другие факторы, неизвестно, связаны ли эти явления с применением препарата “Морал 10”. Врачи должны обсудить эти нежелательные явления со своими пациентами и/или их смотрителями. Пациентам и/или работникам следует дать инструкции о том, чтобы они сообщали своему лечащему врачу о возникновении таких изменений.

В редких случаях у пациентов, получающих противоастматические средства, в том числе монтелукаст, может возникать системная эозинофилия, иногда вместе с клиническими проявлениями васкулита, так называемый синдром Чарга — Страуса, лечение которого проводится при помощи системной кортикостероидной терапии. Такие случаи обычно были связаны с уменьшением дозы или отменой кортикостероїдного препарата. Вероятность того, что антагонисты лейкотрієнових рецепторов могут быть связаны с появлением синдрома Чарга — Страуса, невозможно опровергнуть или подтвердить. Врачи должны помнить о возможности возникновения у пациентов эозинофилии, васкулітного высыпания, ухудшение легочной симптоматики, осложнения со стороны сердца и/или нейропатии. Пациентов, у которых возникли такие симптомы, следует повторно обследовать и посмотреть их схему лечения.

Лечение монтелукастом не позволяет пациентам с аспіринозалежною астмой применять аспирин или другие нестероидные противовоспалительные препараты.

Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не должны применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Исследования на животных не демонстрируют вредного воздействия на беременность или эмбриональный/фетальный развитие.

Ограниченная информация базы данных относительно беременностей не указывает на причинно-следственную связь между применением монтелукасту и возникновением мальформаций (таких как дефекты конечностей), о которых редко сообщалось в ходе постмаркетингового применения.

“Морал 10” можно применять в период беременности, только если это считается безусловно необходимым.

Кормление грудью. Исследования на животных продемонстрировали, что монтелукаст проникает в молоко. Неизвестно, или выводится монтелукаст с грудным молоком у женщин.

“Морал 10” можно применять в период кормления грудью, только если это считается безусловно необходимым.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не ожидается, что монтелукаст влиять на способность пациента управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако очень редко сообщалось о сонливость или головокружение.

Способ применения и дозы

Доза для пациентов (в возрасте от 15 лет) с астмой или с астмой и сопутствующим сезонным аллергическим ринитом составляет 10 мг (1 таблетка) в сутки, вечером. Для облегчения симптомов аллергического ринита время приема подбирают индивидуально.

Общие рекомендации. Терапевтическое влияние препарата “Морал 10” на показатели контроля астмы наступает в течение 1 дня. Препарат можно применять независимо от приема пищи. Пациентам следует рекомендовать продолжать принимать препарат, даже если достигнут контроль астмы, а также в периоды обострения астмы. Препарат не следует применять одновременно с препаратами, что содержат в составе действующее вещество монтелукаст.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушением функции почек или с нарушениями функции печени от легкой до средней степени тяжести. Нет данных относительно пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. Дозировка для мужчин и женщин одинаковое.

Препарат можно добавлять к применяемого курса лечения пациента.

Ингаляционные кортикостероиды. “Морал 10” можно применять как дополнительное лечение для пациентов, у которых ингаляционные кортикостероиды вместе с β-агонистами краткосрочного действия, применяемых при необходимости, не обеспечивают удовлетворительный клинический контроль заболевания.

Препаратом не следует резко заменять ингаляционные кортикостероиды.

Дети. Применяют детям в возрасте от 15 лет. Детям в возрасте до 15 лет следует применять препарат в виде жевательных таблеток.

Передозировка

Никакой специальной информации по лечению передозировки препарата “Морал 10” нет. В ходе исследований хронической астмы монтелукаст назначали в дозах до 200 мг/сут взрослым пациентам на протяжении 22 нед, а в краткосрочных исследованиях — до 900 мг/сут в течение приблизительно одной недели, при этом клинически важные побочные реакции не возникали.

При постмаркетинговом применении и во время исследований поступали сообщения о острая передозировка препарата “Морал 10”. Они включали прием препарата взрослыми и детьми в дозах, превышающих 1000 мг (примерно 61 мг/кг у ребенка в возрасте 42 месяцев). Полученные клинические и лабораторные данные соответствовали профилю безопасности у взрослых пациентов и детей. В большинстве случаев передозировки о побочных реакциях не сообщалось. Чаще всего наблюдались побочные эффекты, соответствовали профилю безопасности препарата “Морал 10” и включали: боль в животе, сонливость, жажду, головную боль, рвоту и психомоторную гиперактивность.

Неизвестно, или выводится монтелукаст с помощью перитонеального диализа или гемодиализа.

Побочные реакции

В ходе исследований нижеприведенные побочные реакции наблюдались часто (от ≥1/100 до <1/10) у пациентов, получавших лечение монтелукастом, с большей частотой, чем у пациентов, которые получали плацебо.

Таблица 1

Класс систем органов Взрослые пациенты,

дети в возрасте от 15 лет

Со стороны нервной системы Головная боль
Со стороны пищеварительной системы Абдоминальная боль

Постмаркетинговый период

Побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговый период, указаны согласно классам систем органов в таблице 2.

Таблица 2

Класс систем органов Побочные реакции Частота*
Инфекции и инвазии Инфекции верхних дыхательных путей** Очень часто
Со стороны системы крови и лимфатической системы Тенденция к усилению кровоточивости Редко
Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия Нечасто
Эозинофильная инфильтрация печени Очень редко
Со стороны психики Нарушения сна, в том числе ночные кошмары, бессонница, сомнамбулизм, раздражительность, тревожность, беспокойство, ажитация, включая агрессивное поведение и враждебность, депрессия. Нечасто
Психомоторная гиперактивность, тремор Редко
Галлюцинации, суицидальные мысли и поведение (суїцидальність), дезориентация, нарушение внимания, ухудшение памяти. Очень редко
Со стороны нервной системы Головокружение, вялость, парестезия/гипестезия, судороги Нечасто
Со стороны сердца Пальпитация Редко
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Носовое кровотечение Нечасто
Синдром Чарга — Страуса,

легочная субтропическая эозинофилия

Очень редко
Со стороны пищеварительной системы Диарея, тошнота, рвота Редко
Сухость во рту, диспепсия Нечасто
Со стороны гепатобилиарной системы Повышение уровня трансаминаз сыворотки (АЛТ, АСТ) Часто
Гепатит (включая холестатичне, гепатоцелюлярне и смешанное поражение печени) Очень редко
Со стороны кожи и подкожных тканей Сыпь Редко
Гематома, крапивница, зуд Нечасто
Ангионевротический отек Редко
Узелковая эритема, мультиформная эритема Очень редко
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Артралгия, миалгия, включая мышечные судороги Нечасто
Со стороны почек и мочевыводящих путей Энурез у детей
Общие расстройства и побочные эффекты, вызванные приемом препарата Пирексия Редко
Астения/усталость, недомогание, отек Нечасто
* Частота определена как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

**Эта побочная реакция наблюдалась с частотой «очень часто» у пациентов, которые применяли монтелукаст, а также у пациентов, которые получали плацебо, во время исследований.

Срок годности.

2 года.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере. По 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

МСН Лабораторис Пвт. Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Участок № 42, промышленная зона Анріч, Боларам, район Медак-502 325, Андхра Прадеш, Индия.