ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства

Утверждено МОЗ Украины от 2015-06-25 г. № 382. Г.п. № RU/14438/01/01

Состав

действующее вещество: філграстим (filgrastim);

1 флакон с 1 мл раствора для инъекций содержит філграстиму 30 млн МЕ (300 мкг);

вспомогательные вещества: сорбит (E 420), полисорбат 80, кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Иммуностимуляторы. Колониестимулирующие факторы. Філграстим.

Код АТХ

L03A A02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Філграстим — высокоочищенный неглікозильований белок, состоящий из 175 аминокислот. Он вырабатывается лабораторным штаммом бактерии Escherichia coli, в которую методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека. Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор — это гликопротеин, который регулирует созревание и выход из костного мозга зрелых нейтрофилов.

Применение Нейтромаксу вызывает существенное повышение количества нейтрофилов и незначительного повышения количества моноцитов в периферической крови в течение первых 24 часов после введения. Нейтрофилы, образующиеся в ответ на Нейтромакс, характеризуются нормальными или повышенными функциональными характеристиками, о чем свидетельствует анализ их хемотаксиса и фагоцитоза. Влияние Нейтромаксу на количество нейтрофилов является дозозависимым.

Через 1-2 дня после прекращения применения Нейтромаксу количество циркулирующих нейтрофилов снижается на 50%, и через 1-7 дней происходит восстановление их нормального уровня.

Применение Нейтромаксу существенно снижает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении у больных, получающих цитостатическую химиотерапию или мієлоаблативну терапию с последующей пересадкой костного мозга. Для пациентов, получавших цитостатическую химиотерапию или мієлоаблативну терапию в комбинации с Нейтромаксом, реже возникала необходимость госпитализации и применение антибиотиков, а продолжительность их стационарного лечения была меньшей по сравнению с пациентами, которые получали только цитостатическую химиотерапию. Применение Нейтромаксу позволяет использовать более высокие кумулятивные дозы химиопрепаратов, что способствует интенсификации химиотерапии.

Применение Нейтромаксу, как отдельное, так и после химиотерапии активирует клетки-предшественники гемопоэза в периферической крови. Эти аутологічні клетки-предшественники гемопоэза в периферической крови (КПГПК) можно забирать у больного и вводить ему после лечения большими дозами цитостатиков — или в дополнение к пересадке костного мозга, или вместо нее. Введение аутологичных КПГПК ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает опасность геморрагических осложнений и необходимость в переливании тромбоцитарной массы.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической и злокачественной нейтропенией) Нейтромакс стабильно повышает количество нейтрофилов в периферической крови, снижает частоту инфекционных осложнений и связанных с ними явлений.

Фармакокинетика.

Связь между дозой препарата, вводимой подкожно или внутривенно, и его сывороточной концентрацией является линейным. После однократного введения в дозе от 1,7 до 69 мкг/кг (непродолжительная внутривенная инфузия в течение 30 мин) его максимальное содержание в сыворотке крови определяется в диапазоне 5-1840 нг/мл. При подкожном введении рекомендованных доз препарата максимальная сывороточная концентрация достигает 118 нг/мл, а затем в течение 8-16 часов поддерживается на уровне выше 10 нг/мл. Объем распределения препарата в крови составляет около 150 мл/кг.

Как после подкожного, так и после внутривенного введения элиминация філграстиму из организма происходит за кинетикой 1-го порядка. Период полувыведения філграстиму из сыворотки крови составляет около 3,5 часов, а скорость клиренса — примерно 0,6 мл/мин/кг.

У больных, которые получали до 28 дней непрерывные инфузии філграстиму, после аутологичной пересадки костного мозга не наблюдалось признаков кумуляции, период полувыведения препарата также не менялся.

Клинические характеристики

Показания

— Уменьшение продолжительности и тяжести нейтропении у пациентов (взрослых и детей), которые получают интенсивную мієлосупресивну химиотерапию цитотоксическими препаратами по поводу злокачественных новообразований (за исключением хронического миелолейкоза и мієлодиспластичного синдрома);

— уменьшение продолжительности нейтропении у больных, получающих високодозову химиотерапию цитотоксическими препаратами с последующей аутологічною или алогенною трансплантацией костного мозга;

— длительное применение детям и взрослым с тяжелой врожденной, циклической или идиопатической нейтропенией с клинически значимыми инфекциями в течение предыдущих 12 месяцев и нейтропенией с абсолютным количеством нейтрофилов <0,5х109/л с целью увеличения количества нейтрофилов и снижения частоты инфекций;

— для мобилизации периферических стволовых клеток крови;

— лечение стойкой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≤1,0х109/л) у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией для снижения риска бактериальных инфекций, когда другие методы лечения нейтропении неэффективны.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к філграстиму, колониестимулирующих факторов, Escherichia coli или к любому компоненту препарата.

Нейтромакс не следует использовать с целью повышения переносимости увеличенных доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных.

Тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями и аутоиммунная нейтропения.

Терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ХПН).

Хронический миелолейкоз и миелодиспластический синдром.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Эффективность и безопасность применения філграстиму в те же дни, что и цитотоксические химиопрепараты, не исследовалась. Однако, несмотря на высокую чувствительность миелоидных клеток, которые быстро делятся, к миелосупрессивного цитотоксической химиотерапии, применения Нейтромаксу в интервале от 24 часов до введения этих препаратов и через 24 часа после него не рекомендуется. Предварительные данные, полученные от небольшого количества больных, которые одновременно получали філграстим и 5-фторурацил, показывают, что нейтропения может повышаться. Возможно взаимодействие філграстиму с другими гемопоетичними факторами роста и цитокинами в клинических испытаниях не исследовалось.

Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия препарата Нейтромакс при комбинированном назначении. Хотя такие исследования не проводились, нет данных, что такое взаимодействие является вредной.

Несовместимость

Нейтромакс несовместим с раствором натрия хлорида.

Особенности применения

Лечение Нейтромаксом необходимо проводить только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток следует проводить в онкологическом или гематологическом центрах, которые имеют опыт работы в соответствующей области и возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Рост злокачественных клеток: Г-КСФ может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немієлоїдних клеток. Поскольку клетки немієлоїдних опухолей также могут экспрессировать рецепторы Г-КСФ у пациентов с неадекватным ответом на химиотерапию следует рассмотреть вопрос об отмене терапии Г-КСФ.

Безопасность и эффективность применения філграстиму у больных с мієлодиспластичним синдромом или хроническим миелолейкозом не установлены. Поэтому при этих заболеваниях препарат не показан. Особое внимание следует обращать при проведении дифференциального диагноза между бластною трансформацией при хроническом миелолейкозе и острым миелолейкозом.

Эффективность філграстиму при химиотерапии с отсроченной мієлосупресією, например, нітрозосечовиною, митомицином С или мієлосупресивними дозами антиметаболитов, таких как 5-ФУ или цитозин-арабінозин, в настоящее время соответствующим образом не подтверждена.

Особые указания для пациентов с онкологическими заболеваниями

Лейкоцитоз: лейкоцитоз от 100х109/л редко наблюдался во время лечения препаратом Нейтромакс в дозах, которые превышали 0,3 млн МЕ (3 мкг)/кг в сутки. Каких-либо побочных реакций, которые непосредственно были бы связаны с таким уровнем лейкоцитоза, не описано. Однако учитывая возможный риск, связанный с лейкоцитозом, нужно регулярно определять количество лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого низкого уровня количество лейкоцитов превысит 50х109/л, Нейтромакс следует немедленно отменить. Если Нейтромакс применяют для мобилизации периферических стволовых клеток крови, препарат следует отменить в том случае, когда количество лейкоцитов превысит 70х109/л.

Риск, связанный с високодозовою химиотерапией

Особую осторожность следует проявлять при лечении больных, которые получают високодозову химиотерапию, поскольку улучшения ответа опухоли на лечение не наблюдалось, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая сердечно-сосудистые, легочные, неврологические и дерматологические проявления (см. инструкции для применения конкретных химиопрепаратов).

Філграстим существенно уменьшает частоту возникновения тяжелой и фебрильной нейтропении. Тем не менее, у пациентов, которые получают миелотоксическое химиотерапию, остается риск развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярный мониторинг количества тромбоцитов и гематокрита. С особой осторожностью следует применять однокомпонентные или комбинированные химиотерапевтические схемы, которые могут вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Было показано, что применение препарата Нейтромакс с целью мобилизации периферических стволовых клеток крови приводит к уменьшению степени и продолжительности тромбоцитопении, развившейся вследствие миелосупрессивного или мієлоаблативної химиотерапии.

Другие меры

В связи с участившимися случаями остеопороза, которые наблюдались в связи с длительной терапией, больным с остеопорозом, которые получают непрерывное лечение препаратом Нейтромакс в течение более чем 6 месяцев, показан контроль минеральной плотности костной ткани.

Повышенная гематопоетична активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторных положительным изменениям при визуализации костей, что следует принимать во внимание при интерпретации результатов.

Редко (>0,01%, <0,1%) после введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора сообщалось о побочных реакциях со стороны легких, в частности, о интерстициальную пневмонию. Пациенты с легочными инфильтратами или пневмонией в недавнем анамнезе могут иметь повышенный риск осложнений. Возникновение симптомов со стороны легких, таких как кашель, лихорадка и одышка в сочетании с признаками рентгенологических инфильтративных изменений легких, ухудшением функции легких и увеличением количества нейтрофилов могут быть ранними признаками респираторного дистресс-синдрома взрослых. В таких случаях Нейтромакс следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Существует ограниченный опыт применения філграстиму у пациентов с тяжелым нарушением функции печени и/или почек (см. раздел «Фармакокинетика»).

Действие препарата Нейтромакс у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучали. Нейтромакс увеличивает количество нейтрофилов периферической крови путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных со сниженным количеством клеток-предшественников (например, после интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) эффект может быть ниже.

Известна наследственная непереносимость фруктозы: Нейтромакс содержит сорбитол в концентрации 50 мг/мл. Маловероятно, что в результате монотерапии препаратом Нейтромакс в организм попадет достаточное количество сорбита для развития клинически значимой токсического реакции. Однако пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы следует быть осторожными.

Особые указания для пациентов, которым проводится мобилизация периферических стволовых клеток крови

Мобилизация

Проспективные рандомизированные исследования с целью сравнения двух рекомендованных методов мобилизации периферических стволовых клеток крови (только Нейтромакс или в комбинации с миелосупрессивным терапией) в одной и той же популяции больных не проводили. Непосредственное сравнение результатов различных исследований затруднено вследствие индивидуальных различий между пациентами, а также вследствие различий лабораторных анализов CD34+ клеток. Поэтому достаточно сложно рекомендовать оптимальный метод мобилизации. Метод мобилизации следует выбирать в зависимости от общей цели лечения для конкретного пациента.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами

У больных, которым в прошлом проводили интенсивную мієлосупресивну терапию, и которые после этого получали Нейтромакс с целью мобилизации периферических стволовых клеток крови, может не происходить достаточного увеличения периферических стволовых клеток крови до рекомендуемого минимального уровня 32,0х106 CD34+ клеток/кг. Ускорение восстановления количества тромбоцитов у этих пациентов также может быть менее выражено, чем у ранее нелеченных пациентов или у пациентов, которые получали менее экстенсивное лечение.

Некоторые цитостатики особенно токсически влияют на клетки-предшественники гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Применение таких препаратов, как мелфалан, кармустин и карбоплатин в течение длительного периода до начала запланированной мобилизации стволовых клеток может уменьшить степень ее выраженности. Наоборот, применение мелфалану, кармустину или карбоплатина вместе с препаратом Нейтромакс способствует мобилизации стволовых клеток крови. Если планируется трансплантация периферических стволовых клеток крови, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения. У пациентов, которые получают такое лечение, особое внимание следует обратить на количество клеток-предшественников, мобилизованных до применения высокодозовой химиотерапии. Если результаты мобилизации, в соответствии с вышеприведенными критериями, недостаточны, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие замещения клеток-предшественников.

Оценка количества стволовых клеток крови

Оценивая количество стволовых клеток крови, мобилизованных у больных с помощью препарата Нейтромакс, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометричного анализа количества CD34+ клеток зависят от конкретной методологии, и нужно с осторожностью относиться к рекомендациям по их числу, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Существует сложная, но стабильная статистическая зависимость между числом введенных в реінфузію CD34+ клеток и скоростью нормализации числа тромбоцитов после высокодозовой химиотерапии.

Рекомендуемое минимальное количество 2,0х106 CD34+ клеток/кг базируется на опубликованных данных по опыту применения и приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей. Количество, что превышает это значение, очевидно, сопровождается более быстрой нормализацией, количество меньше указанного — более медленной нормализацией картины крови.

Особые предостережения для здоровых доноров, которым проводится мобилизация периферических стволовых клеток крови

Мобилизацию стволовых клеток следует выполнять только в медицинских центрах, которые имеют опыт работы в этой области. Процедура мобилизации периферических стволовых клеток крови не имеет непосредственной пользы для здоровых доноров и ее следует проводить лишь с целью аллогенной трансплантации стволовых клеток.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови возможна только для доноров, чьи лабораторные параметры гематологических показателей соответствуют определенным критериям донорства стволовых клеток.

Преходящий лейкоцитоз (количество лейкоцитов >50х109/л) наблюдался у 41% здоровых доноров. Количество лейкоцитов >75х109/л наблюдалось у 2% здоровых доноров.

Транзиторная тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100х109/л) после применения філграстиму и проведения лейкаферезу наблюдалось у 35% доноров. Кроме того, было зарегистрировано 2 случая количества тромбоцитов менее 50х109/л после проведения процедуры афереза.

В случае необходимости проведения более одного лейкаферезу особое внимание необходимо обращать на доноров с количеством тромбоцитов менее 100х109/л перед аферезом. В целом проведение афереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов меньше 75х109/л. Проведение лейкаферезу не рекомендуется для доноров, которые получают антикоагулянты, или при известных нарушениях гомеостаза.

Препарат Нейтромакс следует отменить или его дозу следует уменьшить, если количество лейкоцитов увеличилось до >70х109/л.

У здоровых доноров, которые получают Г-КСФ с целью мобилизации периферических стволовых клеток крови, необходимо регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации. Продолжается наблюдение за донорами по поводу долговременной безопасности. За период наблюдения продолжительностью 4 года не было получено сообщений о нарушениях кроветворения у здоровых доноров. Тем не менее, нельзя исключить риск стимулирования злокачественного мієломного клона.

В медицинских центрах, в которых проводится процедура афереза рекомендуется проводить систематический мониторинг отдаленной безопасности применения препарата у здоровых доноров.

Часто регистрировались целом бессимптомные случаи спленомегалии. Зарегистрированы отдельные случаи разрыва селезенки, некоторые — с летальным исходом, у здоровых доноров (и пациентов) после введения філграстиму. Поэтому следует тщательно контролировать размеры селезенки (с помощью клинических методов исследования и с помощью ультразвукового исследования). Диагноз разрыва селезенки следует заподозрить у доноров и/или больных с жалобами на боль в верхней левой части живота или в левом плече.

Существуют ограниченные долговременные данные наблюдения относительно здоровых доноров.

У здоровых доноров о побочные реакции со стороны легких (кровохарканье, легочные инфильтраты) сообщалось очень редко при постмаркетинговом применении препарата.

Особые предостережения у реципиентов аллогенных периферических стволовых клеток крови, мобилизованных с помощью препарата Нейтромакс

Были получены сообщения о реакции «Трансплантат против хозяина» и летальные исходы у пациентов, получающих Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.

Особые предостережения у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН)

Формула крови

Нужно тщательно контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения препаратом Нейтромакс. При развитии тромбоцитопении (количество тромбоцитов ниже 100х109/л) следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата Нейтромакс или уменьшения его дозы.

Возможны и другие изменения формулы крови, в том числе анемия и транзиторное увеличение количества миелоидных клеток-предшественников; необходим тщательный мониторинг формулы крови.

Цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз (9,1%) были обнаружены при длительном наблюдении (более 5 лет) у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией. Неизвестно, указанная патология связана с лечением.

Трансформация в лейкоз или передлейкоз

Особую осторожность следует проявлять при дифференциальной диагностике тяжелой хронической нейтропении с другими гематологическими заболеваниями, такими как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз.

До начала лечения следует сделать развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

У пациентов с врожденной нейтропенией при длительном лечении препаратом Нейтромакс наблюдалась миелодисплазия или лейкоз (12,1% в течение 5 лет). Это наблюдение было отмечено только в отношении пациентов с врожденной нейтропенией. Миелодисплазия и лейкоз являются обычными осложнениями данного заболевания, их причинно-следственную связь с применением препарата Нейтромакс не определен. Примерно у 12% больных с исходной нормальной цитогенетикою при повторных исследованиях выявлялись аномалии, в том числе один случай моносомії 7. При развитии лейкоза или передлейкозу (увеличение количества лейкобластів в периферической крови) препарат Нейтромакс следует отменить. До сих пор еще не ясно, способствует ли длительное лечение препарата Нейтромакс больных с нарушенным цитогенезом развития цитогенетических аномалий, мієлодисплазії или лейкоза. Рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 месяцев) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Применение детям с тяжелой хронической нейтропенией или злокачественными опухолями

65% пациентов, которые получали лечение по поводу тяжелой хронической нейтропении (ТХН) в клинических исследованиях, были в возрасте до 18 лет. В этих клинических исследованиях была доказана эффективность лечения детей, подавляющую часть которых составляли пациенты с врожденной нейтропенией. Профиль безопасности препарата Нейтромакс у детей при лечении тяжелой хронической нейтропении не отличается от такого у взрослых. Результаты клинических исследований у детей свидетельствуют, что безопасность и эффективность применения філграстиму подобные у взрослых и детей, которые получают мієлосупресивну химиотерапию.

Особые указания для пациентов с ВИЧ-инфекцией

Формула крови

Необходимо регулярно определять абсолютное количество нейтрофилов, особенно в течение первых нескольких недель лечения препаратом Нейтромакс. Некоторые пациенты очень быстро и со существенным увеличением количества нейтрофилов отвечают на первоначальные дозы філграстиму. При лечении філграстимом необходимо ежедневно в течение первых нескольких дней определять абсолютное количество нейтрофилов. Далее рекомендуется определять абсолютное количество нейтрофилов минимум 2 раза в неделю в течение первых двух недель и после этого — 1 раз в неделю или через неделю во время поддерживающей терапии. При проведении поддерживающей терапии філграстимом в дозе 300 мкг в сутки по прерывистой схеме возможны значительные колебания количества нейтрофилов. С учетом колебания значений абсолютного количества нейтрофилов, для определения действительного самого низкого уровня абсолютного числа нейтрофилов (надир), забор крови для определения абсолютного количества нейтрофилов необходимо проводить непосредственно перед назначением следующей дозы препарата.

Риск, ассоциированный с увеличенными дозами мієлосупресивних препаратов

Монотерапия препаратом Нейтромакс не предупреждает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных применением мієлосупресивних препаратов. Вследствие возможности применения более высоких доз химиопрепаратов или их большего количества в составе комбинированной терапии у больных может наблюдаться повышенный риск развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно контролировать формулу крови (см. выше).

Инфекции, приводящие к миелосупрессии

Нейтропения может развиваться в результате инфильтрации костного мозга при оппортунистических инфекциях, таких как комплекс Micobacterium avium или опухолевого поражения костного мозга (лимфома). У больных с известной инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями или с опухолевыми поражениями костного мозга терапию філграстимом для лечения нейтропении следует проводить одновременно с терапией указанного основного заболевания. Механизм действия філграстиму при лечении нейтропении, обусловленной инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями или опухолевым поражением, не установлен.

Другие особые меры

Спленомегалия является непосредственным эффектом терапии препаратом Нейтромакс. У 31% пациентов, получавших лечение препаратом Нейтромакс в клинических исследованиях, обнаруживалась спленомегалия при пальпации. Увеличение размеров селезенки по данным рентгенографии выявлялись рано при лечении препаратом Нейтромакс и имели тенденцию к стабилизации. Снижение дозы приводило к замедлению или остановки прогрессирования увеличение селезенки. Проведение спленэктомии потребовалось у 3% пациентов. Рекомендуется регулярное определение размеров селезенки. Размеры селезенки необходимо контролировать регулярно путем абдоминальной пальпации.

У небольшого числа больных наблюдались гематурия/протеинурия. Для контроля этих показателей следует регулярно делать анализ мочи. Безопасность и эффективность применения філграстиму у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены. Согласно литературным данным у пациентов с серповидно-клеточной анемией наличие высокого количества лейкоцитов является неблагоприятным прогностическим фактором. Учитывая эти данные, врачам следует с осторожностью назначать Нейтромакс таким пациентам и тщательно контролировать соответствующие лабораторные показатели и помнить о возможной связи с возникновением спленомегалии и вазооклюзивними кризисами.

Описаны случаи серповидно-клеточных кризисов на фоне применения філграстиму, некоторые — с летальным исходом. Поэтому у пациентов с серповидно-клеточной анемией необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Нейтромакс, тщательно оценив пользу и возможные риски.

Вспомогательные вещества: препарат содержит сорбит, поэтому, если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует быть осторожными при назначении препарата.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Безопасность філграстиму у беременных женщин не изучалось. Возможно прохождение філграстиму через плацентарный барьер у беременных женщин. Вместе с тем в исследованиях не было выявлено каких-либо тератогенных эффектов, связанных с применением філграстиму. При этом в исследованиях было отмечено повышенную частоту гибели эмбрионов, не связанную, однако, с любыми пороками развития. Возможный риск, связанный с применением філграстиму у беременных, следует таким образом соотносить с ожидаемой терапевтической пользой.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает філграстим в грудное молоко. Поэтому на данный момент его нельзя рекомендовать для применения матерям, которые кормят грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат не влияет или имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

Способ применения и дозы

Флаконы с препаратом Нейтромакс предназначены для разового использования.

Нейтромакс остается стабильным при температуре 37 °С в течение относительно короткого периода времени (до 7 дней).

Препарат можно вводить путем подкожных инъекций или внутривенных инфузий в течение 30 минут при разведении в 5% растворе глюкозы. В большинстве случаев лучшим является подкожный путь введения, поскольку имеются данные о меньшей продолжительности действия при внутривенном введении. Выбор способа применения залежатить от конкретной клинической ситуации.

Указания по разведению.

Нейтромакс запрещается разводить физиологическим раствором хлорида натрия.

В случае необходимости Нейтромакс можно развести в 5% растворе глюкозы. Раствор Нейтромаксу необходимо готовить не более чем за 24 часа до использования и хранить в холодильнике при температуре от 2 °С до 8 °С. В разведенном виде препарат может сорбироваться на стекле и пластике. Однако при соблюдении процедуры разведения раствор Нейтромаксу вполне совместим со стеклом, а также с различными пластическими материалами, в частности поліхлорвінілом, поліолефіном (співполімер полипропилена и полиэтилена), полипропиленом. Если Нейтромакс разводить до концентрации ниже 1,5 млн МЕ/мл (15 мкг/мл), к раствору необходимо добавить альбумин сыворотки крови человека до конечной концентрации 2 мг/мл.

Пример: если конечный объем должен составлять 20 мл, по суммарной дозы Нейтромаксу, меньше 30 млн МЕ, необходимо добавить 0,2 мл 20% раствора альбумина человека.

Ни в коем случае не рекомендуется разводить препарат ниже 0,2 млн МЕ/мл (2 мкг/мл).

После химиотерапии по поводу злокачественных новообразований

Рекомендуемая доза препарата Нейтромакс составляет 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг массы тела 1 раз в сутки (эквивалентно 16,6 мкл для флаконов по 30 млн МЕ). Содержимое 1 флакона препарата Нейтромакс 30 млн МЕ соответствует суточной дозе, необходимой для введения пациенту весом 60 кг.

Рекомендации по дозировке детям не отличаются от таковых у взрослых при применении стандартной цитотоксической химиотерапии.

После высокодозовой химиотерапии и аутологичной или аллогенной трансплантации костного мозга

Рекомендуемая начальная доза препарата Нейтромакс составляет 1 млн МЕ (10 мкг)/кг массы тела 1 раз в сутки в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут или 24 часов, или 1 млн МЕ (10 мкг)/кг массы тела 1 раз в сутки путем непрерывной подкожной инфузии в течение 24 часов. Нейтромакс следует разводить с 20 мл 5% раствора глюкозы.

Первую дозу препарата Нейтромакс следует вводить не ранее чем через 24 часа после применения цитотоксической химиотерапии и в течение 24 часов после инфузии костного мозга.

После максимального снижения числа нейтрофилов (самый низкий уровень), суточную дозу філграстиму следует скорректировать в зависимости от динамики числа нейтрофилов следующим образом:

Количество нейтрофилов Доза препарата Нейтромакс
>1,0х109/л в течение трех дней подряд Дозу следует уменьшить до 0,5 млн МЕ

(5 мкг)/кг/сутки

После этого, если абсолютное количество нейтрофилов превышает 1х109/л в течение более трех дней Нейтромакс следует отменить

Если в период лечения абсолютное количество нейтрофилов снижается до менее 1х109/л, дозу препарата Нейтромакс нужно увеличить вновь, в соответствии с приведенной выше схемы.

Было доказано, что дозы до 7 млн МЕ (70 мкг)/кг массы тела являются эффективными и хорошо переносятся при применении после высокодозовой химиотерапии и аутологичной или аллогенной трансплантации костного мозга.

Поскольку на настоящее время существует недостаточно опыта по лечению пациентов пожилого возраста, специальные рекомендации для больных пожилого возраста отсутствуют.

Результаты исследований применения філграстиму у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или печени показали, что профиль фармакокинетики и фармакодинамики почти не отличался от таковых у здоровых лиц. Поэтому таким пациентам коррекция дозы не нужна.

Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией

Начальная доза

При врожденной нейтропении: начальная доза составляет 1,2 млн МЕ (12 мкг)/кг массы тела в сутки однократно или за несколько введений.

При идиопатической или периодической нейтропении: 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг в сутки ежедневно подкожно однократно или за несколько введений.

Коррекция дозы

Для каждого пациента дозу следует подбирать индивидуально с целью поддержания минимального количества абсолютного количества нейтрофилов 1,5х109/л.

Для поддержания необходимого количества нейтрофилов рекомендовано длительное ежедневное введение препарата. Дозу препарата следует удвоить, если целевая абсолютное количество нейтрофилов 1,5х109/л не достигнута через 1-2 недели. Дозу препарата следует вдвое уменьшить, если количество гранулоцитов превышает 10х109/л. У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. Доза, что превышает 14,5 млн МЕ (145 мкг)/кг массы тела в сутки, является безопасной и хорошо переносилась.

Способ и продолжительность применения

После химиотерапии по поводу злокачественных новообразований

Нейтромакс следует применять в виде подкожных инъекций или коротких внутривенных инфузий (после разведения в 5% растворе глюкозы для инъекций) в течение 30 минут. В большинстве случаев отдают предпочтение подкожном пути введения препарата. В исследованиях применяли дозу 230 мкг/м2 в сутки подкожно (от 4,0 до 8,4 мкг/кг/сутки).

Лечение препаратом Нейтромакс следует начать не ранее, чем через 24 часа после окончания курса цитотоксической химиотерапии.

Лечение препаратом Нейтромакс следует продолжать до тех пор, пока количество нейтрофилов не повысится до 1,0х109/л после низкого количества (самого низкого уровня), а затем отменить. После стандартной химиотерапии солидных опухолей ожидаемая продолжительность лечения составляет до 14 дней. После индукционной и консолідаційної терапии острого миелолейкоза продолжительность лечения может существенно увеличиваться (до 38 дней) в зависимости от типа, доз и использованной схемы цитотоксической химиотерапии.

Наблюдается типичное транзиторное увеличение количества нейтрофилов через 1-2 дня после начала лечения препаратом Нейтромакс. Однако для достижения стабильного терапевтического эффекта не рекомендуется отменять Нейтромакс раньше достижения максимального снижения числа нейтрофилов, что ожидается после химиотерапии, и повышение количества нейтрофилов до нормальных значений.

После высокодозовой химиотерапии и аутологичной или аллогенной трансплантации костного мозга

Нейтромакс можно вводить в виде подкожных или внутривенных инфузий в 20 мл 5% раствора глюкозы. Первую дозу препарата Нейтромакс следует вводить не ранее чем через 24 часа после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга — в течение 24 часов. Эффективность и безопасность препарата Нейтромакс при лечении продолжительностью более 28 дней не установлены.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у пациентов, которым проводится мієлосупресивна терапия с последующей аутологічною трансфузією периферических стволовых клеток крови с или без трансплантации костного мозга или у пациентов, которым проводится аплазия-индуцированная терапия с последующей инфузией периферических стволовых клеток крови

Рекомендуемая доза препарата Нейтромакс в виде монотерапии с целью мобилизации ПСКК составляет 1 млн МЕ (10 мкг)/кг в сутки путем непрерывной 24-часовой подкожной инфузии или подкожной инъекции 1 раз в сутки в течение 5-7 дней подряд. Для инфузии Нейтромакс следует развести в 20 мл 5% раствора глюкозы. При этом достаточно одной-двух процедур лейкаферезу на 5-й, 6-й дни. В отдельных случаях возможно проведение дополнительного лейкаферезу. Лечение препаратом Нейтромакс следует продолжать до последнего лейкаферезу.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови после миелосупрессивного химиотерапии

По 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг в сутки путем подкожных инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии до тех пор, пока количество нейтрофилов не достигнет самого низкого уровня и не повысится до нормального значения. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда абсолютное количество нейтрофилов повысится из показателей <0,5х109/л до >5,0х109/л. Больным, которые не получали экстенсивной химиотерапии, бывает достаточно одного лейкаферезу. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферези.

У пациентов, которым ранее проводили очень экстенсивную мієлосупресивну терапию и получавших Нейтромакс с целью мобилизации периферических стволовых клеток крови, может быть недостаточно периферических стволовых клеток крови для достижения минимального рекомендуемого уровня (минимальная общее количество клеток при лейкаферезі: ≥10 до 30х104 гранулоцитарно-макрофагальних колониеобразующих клеток/кг или ≥1 до 2,5х106 CD34+ клеток/кг) или восстановления количества тромбоцитов, что необходимо для достижения значений у ранее нелеченных пациентов или пациентов, которые получали менее экстенсивное лечение.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови у здоровых доноров для аллогенной трансплантации

Для мобилизации периферических стволовых клеток крови у здоровых доноров Нейтромакс следует вводить по 10 мкг/кг в сутки подкожно в течение 4-5 последовательных дней. Лейкаферез следует начинать с 5-го дня и в случае необходимости продлевать на 6-й день с целью получения 4х106 CD34+ клеток/кг массы тела реципиента.

Эффективность и безопасность філграстиму у здоровых доноров младше 16 или старше 60 лет не изучали.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Нормализация количества нейтрофилов

Рекомендуемая начальная доза препарата Нейтромакс составляет от 1 мкг/кг в сутки до 4 мкг/кг в сутки ежедневно в виде подкожной инъекции до нормализации количества нейтрофилов и поддержки абсолютного количества нейтрофилов >2,0х109/л. В исследованиях более 90% пациентов ответили на вышеуказанные дозы, и нормализация количества нейтрофилов достигалась в среднем через 2 дня.

Небольшом количестве пациентов (менее 10%) для достижения нормального количества нейтрофилов было необходимо введение доз препарата до 10 мкг/кг в сутки.

Для поддержания нормального количества нейтрофилов

После достижения терапевтического эффекта необходимо установить минимальную эффективную дозу для поддержания нормального количества нейтрофилов. Рекомендуемая начальная поддерживающая доза составляет 300 мкг в сутки подкожно по альтернирующей схеме (через день). В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы, определяется по абсолютному количеству нейтрофилов пациента, для поддержания количества нейтрофилов >2,0х109/л. В исследованиях для поддержания абсолютного количества нейтрофилов >2,0х109/л требовалось доза 300 мкг/сут с 1-го по 7-й день на неделю, при этом средняя частота введения препарата составляла 3 дня в неделю. Для поддержания абсолютного количества нейтрофилов >2,0х109/л может потребоваться длительное применение.

Особые указания относительно дозирования

Специальные рекомендации для больных пожилого возраста отсутствуют.

Коррекция дозы не требуется у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью тяжелой степени, поскольку фармакокинетические и фармакодинамические показатели препарата Нейтромакс у данных лиц подобные таковым у здоровых лиц.

Дети.

Безопасность и эффективность препарата Нейтромакс является сходной у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, рекомендации по дозированию для больных детского возраста такие же, как и для взрослых.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных не установлена.

Длительное применение показано детям с тяжелой врожденной, циклической или идиопатической нейтропенией с абсолютным количеством нейтрофилов <0,5х109/л и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе для увеличения числа нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности событий, связанных с инфекциями (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Передозировка

Эффектов, связанных с передозировкой Нейтромаксу, установлено не было.

У пациентов с тяжелой хронической нейтропенией при применении препарата Нейтромакс в дозах, которые превышали 14,5 млн МЕ (145 мкг)/кг массы тела в сутки, симптомы передозировки не наблюдались.

При передозировке отмена препарата Нейтромакс сопровождалась снижением количества нейтрофилов на 50% в течение 1-2 дней и возвращением к норме через 1-7 дней.

Побочные реакции

Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией

Наиболее частыми клиническими нежелательными явлениями были боль в костях и общий мышечный боль. Частота этих побочных реакций при применении препарата со временем уменьшается. Также наблюдалась спленомегалия, которая обычно не прогрессирует, и тромбоцитопения. Про головную боль и диарею сообщалось вскоре после начала терапии препаратом Нейтромакс, обычно менее чем у 10% пациентов. Также сообщалось об анемии и носовое кровотечение с такой же частотой возникновения, но лишь при длительном лечении. Сообщалось о транзиторное увеличение концентрации мочевой кислоты, активности лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы в сыворотке крови без клинических симптомов, а также транзиторную умеренную гипогликемию и транзиторное незначительное снижение уровня глюкозы в крови. Побочные реакции, возможно, связанные с терапией препаратом Нейтромакс, обычно возникали менее чем у 2% пациентов с тяжелой хронической нейтропенией: реакции в месте введения, головная боль, гепатомегалия, артралгия, алопеция и кожные высыпания.

В течение длительного применения препарата Нейтромакс у 2% пациентов с тяжелой хронической нейтропенией сообщалось о кожаный васкулит. Редко сообщалось о протеинурию/гематурию.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто: анемия, спленомегалия; часто: тромбоцитопения; нечасто: расстройства со стороны селезенки.

Нарушение обмена веществ, метаболизма: очень часто: гипогликемия, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности лактатдегидрогеназы, гиперурикемия.

Неврологические расстройства: часто: головная боль.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто: гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: алопеция, кожный васкулит, боль в месте инъекции, сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто: скелетно-мышечная боль (54,2% в фазе острого лечения, 24,3% в фазе долговременного поддерживающего лечения); часто: остеопороз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто: гематурия, протеинурия.

Пациенты после химиотерапии

В исследованиях наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением препарата Нейтромакс в рекомендованных дозах, были слабый или умеренный скелетно-мышечная боль, который возникал у 10% пациентов, и тяжелое скелетно-мышечная боль, который возникал у 3% пациентов. Скелетно-мышечная боль в целом контролируется обычными анальгетиками. Менее частыми побочными реакциями были нарушения мочеиспускания, дизурия легкой и умеренной степени.

В клинических исследованиях применение препарата Нейтромакс не приводило к увеличению частоты побочных реакций, ассоциированных с цитотоксической химиотерапией. Побочные реакции, наблюдавшиеся у больных, которые получали химиотерапию с/без ад'ювантої терапии препаратом Нейтромакс: тошнота, рвота, алопеция, диарея, слабость, анорексия, мукозит, головная боль, кашель, высыпания на коже, боль в грудной клетке, генерализованная слабость, ангина, запор и неуточненный боль.

Наблюдалось повышение активности лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, гаммаглутамілтрансферази, повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (обратные, дозозависимые изменения, обычно легкие или умеренные) примерно в 30%, 80%, 50% и 10% пациентов, соответственно, при применении препарата Нейтромакс в рекомендованных дозах.

Сообщалось о транзиторную артериальную гипотензию, которая не требовала медикаментозной коррекции.

Сообщалось о единичных случаях сосудистых расстройств (венооклюзійна болезнь, нарушения, связанные с изменением содержания жидкости в организме) у пациентов после получения высокодозовой химиотерапии с последующей аутологічною пересадкой костного мозга. Причинно-следственной связи с применением препарата Нейтромакс не установлено.

Изредка сообщалось о симптомах, которые свидетельствуют о реакции аллергического типа, около половины из которых ассоциировалось с введением первой дозы. В целом такие симптомы чаще наблюдались после внутривенного введения. В некоторых случаях возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов.

У пациентов, которые получали філграстим, сообщалось про аллергические реакции, в том числе анафилаксию, кожные высыпания, крапивницу, ангионевротический отек, одышку и гипотензию, которые развивались в начале терапии или при дальнейшем лечении філграстимом. В отдельных случаях возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов, что свидетельствует о наличии взаимосвязи между препаратом и побочной реакцией. При развитии серьезных аллергических реакций терапию препаратом Нейтромакс необходимо прекратить.

Очень редко сообщалось о кожный васкулит у пациентов, получавших длительное лечение. Сообщены редкие случаи протеинурии/гематурии. Примерно у 1/3 пациентов развилась целом субклиническая спленомегалия при долговременной терапии. Сообщалось о единичных случаях синдрома Свита (острый фебрильний дерматоз). На основе имеющихся данных причинно-следственную связь с применением препарата Нейтромакс не установлен. Нельзя исключить вероятность развития синдрома Свита.

В отдельных случаях наблюдалось обострение ревматоидного артрита.

Редко сообщалось о побочных реакциях со стороны легких, иногда летальные, в том числе интерстициальную пневмонию при применении препарата Нейтромакс после химиотерапии, в частности при применении схем, которые содержали блеоміцин, хотя причинно-следственная связь с лечением не был установлен (см. инструкцию по медицинскому применению блеоміцину).

Редко сообщалось о возникновении побочных эффектов со стороны легких, таких как интерстициальная пневмония, отек легких, легочные инфильтраты и фиброз легких, некоторые из них привели к дыхательной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома взрослых, который может иметь летальный исход.

Очень редко сообщалось о псевдоподагру у пациентов со злокачественными опухолями, которые получали лечение філграстимом.

Нарушения обмена веществ и питания: очень часто: повышение активности щелочной фосфатазы (50%), повышение активности лактатдегидрогеназы (60%), гиперурикемия (30%).

Неврологические расстройства: часто: головная боль.

Со стороны сосудов: редко: сосудистые расстройства.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: кашель, ангина; единичные: легочные инфильтраты.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: тошнота (14%), рвота (9%); часто: запор, анорексия, диарея, мукозит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто: повышение уровня гаммаглутаміл-транспептидазы (10%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: алопеция, сыпь; нечасто: синдром Свита; редко: кожный васкулит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто: боль в грудной клетке, скелетно-мышечная боль; редко: обострение ревматоидного артрита, псевдоподагра.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко: нарушения со стороны лабораторных показателей мочи.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто: слабость, генерализованная слабость; нечасто: неуточненный боль; редко: аллергические реакции.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови у здоровых доноров

Существуют ограниченные данные при долговременном наблюдении относительно здоровых доноров.

Наиболее частыми побочными реакциями были транзиторные боли в костях и мышцах, которые в основном были слабыми или умеренными. В отдельных случаях боли в костях и мышцах были тяжелыми.

Лейкоцитоз (лейкоциты более 50х109/л) наблюдался у 41% доноров, транзиторная тромбоцитопения (тромбоциты менее 100х109/л) наблюдалась у 35% доноров после применения філграстиму и лейкаферезу. У здоровых доноров, которые получали філграстим, сообщалось о незначительное транзиторное повышение активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы и повышение концентрации мочевой кислоты без клинических последствий.

Редко наблюдалось обострение симптомов артрита.

Были зарегистрированы отдельные случаи острой подагры. В отдельных случаях сообщалось об изменениях в системе коагуляции. Редко после мобилизации наблюдалась окклюзия сосудов. Неизвестно, окклюзия сосудов напрямую связана с применением препарата.

Часто регистрировались целом бессимптомные случаи спленомегалии. Зарегистрированы отдельные случаи разрыва селезенки, некоторые — с летальным исходом, у здоровых доноров (и пациентов) после введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Очень редко сообщалось о тяжелых аллергические реакции.

У здоровых доноров очень редко сообщалось о побочных реакциях (кровохарканье, легочные инфильтраты) при постмаркетинговом применении.

Сообщалось про отдельные случаи легочных инфильтратов, которые могут привести к остановке дыхания или респираторного дистресс-синдрома у взрослых, который может быть серьезным.

В исследованиях доноров периферических стволовых клеток крови сообщалось о головной боли, вероятно, вызванный применением філграстиму.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто: лейкоцитоз (41%), тромбоцитопения (35%); нечасто: нарушение функции селезенки.

Нарушения обмена веществ и питания: часто: повышение уровня щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы; редко: повышение уровня АСТ, гиперурикемия.

Неврологические расстройства: очень часто: головная боль (13%).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто: скелетно-мышечная боль (26%); нечасто: обострение ревматоидного артрита.

Со стороны иммунной системы: нечасто: тяжелые аллергические реакции.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

В клинических исследованиях единственной побочной реакцией, которая была связана с применением філграстиму, были боли в костях и мышцах, которые в основном были слабые или умеренные. Частота возникновения боли была подобна таковой у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Было сообщено, что спленомегалия связана с терапией препаратом Нейтромакс у <3% пациентов. Во всех случаях спленомегалия была небольшой или умеренной степени при физикальном обследовании с благоприятным клиническим течением. Не было отмечено случаев гиперспленизма. Спленэктомия не проводилась ни в коем случае. Спленомегалия довольно часто наблюдается у пациентов с ВИЧ-инфекцией, а также встречается у большинства пациентов со Спидом различной степени выраженности. В таких случаях причинно-следственная связь с применением препарата Нейтромакс не установлен.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто: нарушение функции селезенки.

Со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто: скелетно-мышечная боль (25%).

Побочные реакции, зарегистрированные в пострегистрационном периоде

Со стороны иммунной системы: редко сообщалось об аллергических реакциях, включая анафилаксию, кожные высыпания, крапивницу, которые могут развиваться в начале терапии или при следующем лечении філграстимом. В некоторых случаях возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов, что свидетельствует о наличии причинно-следственной связи.

При развитии серьезных аллергических реакций терапию філграстимом следует прекратить.

Со стороны крови и лимфатической системы: спленомегалия, нарушение функции селезенки, тромбоцитопения, лейкоцитоз, анемия, у пациентов с серповидноклітинною анемией описаны единичные случаи серповидно-клеточного кризиса, в некоторых случаях — с летальным исходом.

В редких случаях регистрировались случаи разрыва селезенки у здоровых доноров и у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые получали філграстим (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения метаболизма: усиление аппетита, гипергликемия, гиперурикемия.

Со стороны сосудов: гипотония, капиллярный синдром, синдром повышенной проницаемости капилляров.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение, кровохарканье, острый респираторный дистресссиндром, дыхательная недостаточность, отек легких, коллагеновая болезнь, легочная инфильтрация, легочная кровотечение, гипоксия.

Гепатобилиарные нарушения: гепатомегалия, увеличение АСТ крови.

Со стороны скелетно-мышечной системы: обострение ревматоидного артрита, остеопороз, артралгия, очень редко регистрировались явления псевдоподагри у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые получали філграстим.

Со стороны почек: дизурия, аномальная моча, протеінурія, гематурия.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, крапивница, отек Квинке, тяжелые аллергические реакции, одышка.

Общие расстройства: реакции в месте введения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко сообщалось о единичных случаях острого фебрильного дерматоза (синдром Свита) (с частотой ≥ 0,01% и < 0,1%).

Сообщалось о редкие случаи кожного васкулита (0,001%) у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые получали філграстим.

Лабораторные показатели: у пациентов, которые получали філграстим после цитотоксической химиотерапии, наблюдалось обратимое повышение уровня мочевой кислоты, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы без клинических проявлений (обычно слабые или умеренные).

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в местах, недоступных для детей, при температуре 2-8 °С. Не замораживать.

Упаковка

По 1 флакону в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Био Сидус С.A. /

Bio Sidus S. A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Конститусьон 4234, Буэнос-Айрес, Аргентина /

Constitucion 4234, Buenos Aires, Argentina.