ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства

Утверждено МОЗ Украины от 2016-03-16 г. № 195. Г.п. № RU/14939/01/01,UA/14939/01/02

Состав:

действующее вещество:

иматиниб;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой,

содержит 100 мг или 400 мг иматиниба (в виде иматиниба мезилата);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный

безводный, магния стеарат;

состав пленочной оболочки: опадрай

белый (содержит спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол 3000,

тальк), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

 

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые

пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки по 100 мг: круглые, слегка

двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки оранжево-коричневого цвета

с риской с одной стороны и со скошенными краями;

таблетки по 400 мг: продолговатые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой

таблетки оранжево-коричневого цвета.

 

Фармакотерапевтическая

группа.

Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб.

Код АТХ L01X E01.

 

Фармакологические

свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Иматиниб представляет собой небольшую молекулу белка-ингибитора тирозинкиназы, что

мощно ингибирует активность BCR-ABL тирозинкиназы (ТК), а также несколько рецепторов ТК: Kit рецептора фактора

стволовых клеток (SCF), кодированного cKit-протоонкогеном, рецепторы домена дискоїдину (DDR1 и DDR2),

колониестимулирующего фактора(CSF рецептор-1R) и тромбоцитарного фактора роста

альфа - и бета-рецепторов (PDGFR-альфа и PDGFR-бета). Иматиниб может также

ингибировать клеточную активность, опосредованную активацией этих рецепторных

киназ.

Фармакодинамические эффекты

Иматиниб является ингибитором протеин-тирозинкиназы, которая мощно подавляет BCR-ABL тирозинкиназы in vitro, на

клеточном уровне и in vivo. Действующая

вещество селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в BCR-ABL+ клеточных линиях, а также в только пораженных лейкозных клетках у пациентов

с ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой, а также острой лимфобластной

лейкемией (ОЛЛ).

In vivo действующее вещество

демонстрирует противоопухолевую активность как единственное средство на животных моделях с

использованием BCR-ABL+ опухолевых

клеток.

Иматиниб является ингибитором рецепторной тирозинкиназы тромбоцитарного для

фактора роста (PDGF), PDGF-R и фактора стволовых клеток (SCF), c-Kit, а также

ингибирует PDGF - и SCF-опосредованную клеточную активность. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в

клетках гастроинтестинальных

стромальных опухолей (ГІСП) с экспрессией активации Kit -мутации. Существенная

активация рецептора PDGF или BCR-ABL протеин-тирозинкиназы в результате слияния с различными белками-партнерами или

существенной продукции PDGF были вовлечены в патогенезе

миелодиспластических/мієлопроліферуючих опухолей (МДС/МПХ), гіпереозинофільного

синдрома/хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ) и випираючої

дерматофібросаркоми (ДФСВ). Иматиниб ингибирует передачу сигнала и пролиферацию

клеток, обусловленное нарушением регуляции PDGFR и активности ABL киназы.

Клинические исследования при хроническом

миелобластном лейкозе

Эффективность

иматиниба основана на общей гематологической и цитогенетичній ответы на

лечение и выживании без прогрессирования заболевания. За исключением впервые

установленного диагноза ХМЛ в хронической фазе, не существует контролируемых

исследований, демонстрирующих положительный клинический эффект в виде улучшения

симптомов, связанных с болезнью, или повышенного выживания.

Три масштабных международных открытых неконтролируемых исследованиях II фазы

были проведены с участием пациентов с ХМЛ с положительной филадельфийской

хромосомой (Ph+) в таких стадиях заболевания: поздний, бластного криза, фазе

акселерации, с другими Ph+ лейкеміями или с ХМЛ в хронической фазе, при условии

неэффективности терапии альфа-интерфероном (IFN). Одно масштабное открытое

многоцентровое международное рандомизированное исследование III фазы было проведено по

участием больных с впервые выявленным ХМЛ с Ph+. Кроме того, дети получали

лечения в двух исследованиях I фазы и одном исследовании II фазы.

Во всех клинических исследованиях 38-40% пациентов были в возрасте ≥ 60 лет, а

10-12% пациентов ≥ 70 лет.

Хроническая фаза,

впервые установленный диагноз. Это исследование

III фазы у взрослых пациентов порівнювало лечение с помощью монотерапии

іматинібом или комбинацией альфа-интерферона (IFN) плюс цитарабин (Ara-C).

Пациентам, имели недостаточный ответ (отсутствие полной гематологической ответы

на 6 месяце терапии, повышение уровня лейкоцитов, отсутствие полной

цитогенетичної ответы на 24 месяца), потеряли реакцию на терапию (потеря

полной гематологической ответа или полной цитогенетичної ответа) или

продемонстрировали тяжелую непереносимость лечения, было разрешено переходить к

альтернативных групп лечения. В группе иматиниба пациенты получали 400 мг

препарата ежедневно. В группе интерферона больных лечили, начиная с целевой дозы

интерферона 5 млн ЕД/м2/сут подкожно в сочетании с подкожным введением Ara-C

20 мг/м2/сутки в течение 10 дней в месяц.

В общем 1106 пациентов были рандомизированы по 553 человека в каждой группе.

Исходные данные были хорошо сбалансированы между двумя группами. Средний возраст составил

51 год (диапазон 18-70 лет), 21,9 % пациентов в возрасте ≥ 60 лет. 59 %

составляли мужчины и 41 % — женщины;

89,9% — представители европеоидной расы и 4,7% — негроидной расы. Через

семь лет после привлечения последнего пациента средняя продолжительность терапии первой

линии составила 82 и 8 месяцев для группы иматиниба и интерферона соответственно.

Средняя продолжительность лечения второй линии терапии іматинібом составила 64 месяца.

В целом у пациентов, которые получали терапию первой линии іматинібом, средняя

суточная доза составляла 406 ±76 мг. Первичной конечной точкой эффективности

исследования является выживаемость без прогрессирования заболевания. Прогрессирование было

определено как любое из следующих событий: прогрессирование в фазу акселерации или

бластного кризис, летальный исход, потеря полной гематологической ответы или

полной цитогенетичної ответа или увеличение уровня лейкоцитов у пациентов,

которые не достигли полной гематологической ответа, несмотря на адекватное

лечение.

Полная цитогенетическая ответ, гематологическая ответ, молекулярная

ответ (оценка минимальной остаточной болезни), время до фазы акселерации или

бластного криза, а также выживания являются основными вторичными конечными точками.

Данные относительно ответа на лечение приведены в таблице 1.

 

Таблица 1. Терапевтический эффект

исследуемого лечения у пациентов с впервые выявленным ХМЛ (хронический

миелобластный лейкоз) (данные за 84 месяца).

Высочайший терапевтический

эффект

Иматиниб

ИФН+Ara-C

n=553

n=553

Гематологическая ответ

ПГР (полная гематологическая реакция) показатель n (%)

534 (96,6%)*

313 (56,6%)*

[95% ДИ(доверительный интервал)]

[94,7%, 97,9%]

[52,4%, 60 %]

Цитогенетическая ответ

Главный показатель эффективности n (%)

490 (88,6%)*

129 (23,3%)*

[95% ДИ]

[85,7%, 91,1%]

[19,9%, 27,1%]

Полная ЦгР (цитогенетическая реакция) n (%)

456 (82,5%)*

64 (11,6%)*

Частичная ЦгР (ЧЦгР) n (%)

34 (6,1%)

65 (11,8%)

Молекулярная ответ**

Главный показатель эффективности за 12 месяцев (%)

153/305=50,2%

8/83=9,6%

Главный показатель эффективности за 24 месяца (%)

73/104=70,2%

3/12=25%

Главный показатель эффективности за 84 месяца (%)

102/116=87,9%

3/4=75%

* p<0,001, точный критерий Фишера.

** Процент молекулярных эффектов рассчитано на основе

доступных образцов.

Критерии гематологических реакций (все эффекты определены после ≥ 4 недель):

лейкоциты < 10 x 109/л, тромбоциты < 450 x 109/л, миелоциты +

метамиелоциты < 5% в крови, отсутствие в крови бластов и промиелоцитов,

базофилы < 20%, екстрамедулярний гемопоэз не наблюдается.

Критерии цитогенетических реакций: полный (0% Ph+ метафазы), частичный

(1-35%), меньший (36-65%) или минимальный (66-95%). Главный показатель

эффективности (0-35%) состоит из полной и частичной реакции.

Главный критерий молекулярной реакции: уменьшение в периферической крови

количества транскрипций Bcr-Abl на ≥ 3

логарифмы (определяется с помощью количественного анализа ПЦР с обратной

транскрипцией в реальном времени) от стандартизированного выходного уровня.

 

Определение

показателей полной гематологической реакции, главной и полной цитогенетичної

реакций на лекарственную терапию первой линии проводилось по методу

Каплана-Мейера, где субъекты не реагируют не лечение, выбывают из

исследования после последнего осмотра. На основе метода рассчитано, что суммарный

эффект лечения первой линии іматинібом

в период с 12 до 84 месяцев терапии должно улучшиться до таких показателей: ПГР с

96,4% до 98,4% и ПЦгР с 69,5% до 87,2% соответственно.

На протяжении

семилетних наблюдений в группах терапии іматинібом зафиксировано 93 (16,8%)

случаи прогрессирования болезни: 37 (6,7%) – развитие бластного криза и

фазы акселерации, 31 – потеря ГЦгР, 15

(2,7%) – потеря ПГР или рост количества лейкоцитов и 10 (1,8%) – смерть

пациента, не связанная с ХМЛ. Тогда как в группах лечения ИФН+Ara-C зафиксировано

165 (29,8%) случаев прогрессирования болезни, из которых 130 наблюдались в течение

медикаментозной терапии ИФН+Ara-C первой линии.

Предполагаемый

процент пациентов, у которых не наблюдалась фаза акселерации или бластний кризисов

на 84 месяца терапии, в группах иматиниба был значительно выше по сравнению с группой

ИФН (92,5% против 85,1%, р<0,001). Годовой показатель прогрессирования фазы

акселерации или бластного криза уменьшался пропорционально времени медикаментозной

терапии и составлял менее 1% на четвертый и пятый год лечения. Ожидаемый

показатель выживаемости без прогрессирования болезни на 84 месяца составил 81,2% в

группе иматиниба и 60% в контрольной группе (р<0,001). Ежегодный уровень

любого вида прогрессирования ХМЛ также в динамике уменьшался.

Общая

смертность пациентов в группе иматиниба и ИФН+Ara-C составляла 71 (12,8%) и 85

(15,4%), соответственно. Общий предполагаемый процент выживания на 84 месяца

должен составлять 86,4%(83, 90) против 83,3% (80, 87) в рандомизированных группах

иматиниба и ИФН+Ara-C соответственно (р=0,073, логарифмический ранговый критерий).

На данный конечный результат значительное влияние оказывает высокий переходный показатель от

ИФН+Ara-C иматиниба. В дальнейшем эффект терапии іматинібом относительно выживания в

хронической фазе впервые диагностированного ХМЛ определялся путем ретроспективного

анализа вышеупомянутых данных относительно иматиниба с первичными данными другого

исследования в аналогичном режиме в фазе III с использованием ИФН+Ara-C

(n=325). В результате анализа

наблюдалась преимущество иматиниба над ИФН+Ara-C в общих показателях

выживание (р<0,001); в течение 42 месяцев умерло 47 (8,5%) больных в группах

иматиниба и 63 (19,4%) — ИФН+Ara-C.

На

долгосрочный конечный результат у пациентов группы иматиниба значительно влиял

уровень цитогенетических и молекулярных данных ответа на лечение. Принимая во

внимание ожидаемый процент 96% (93%) пациентов с ПЦгР (ЧЦгР) на 12 месяцев, в

которых не наблюдалось развитие болезни в виде фазы акселерации или бластного

кризис на 84 месяца, только у 81% больных без ГЦгР на 12 месяцев не зафиксировано

прогрессирование ХМЛ в поздней стадии на 84 месяца (р<0,001 вообще, р=0,25

между ПЦгР и ЧЦгР). У пациентов с уменьшением транскрипции Bcr-Abl на 12 месяца

хотя бы на 3 логарифмы вероятность перехода из стадии ремиссии в фазе акселерации/бластного

кризис составляет 99% на 84 месяца. Подобные результаты также были получены под

время поэтапного 18-месячного анализа.

В данном

исследовании разрешалось проводить повышение дозы с 400 мг до 600 мг

на сутки, далее с 600 мг до 800 мг в сутки. После 42 месяцев наблюдения у 11

пациентов наблюдалось уменьшение (в течение 4 недель) цитогенетичної реакции

на лечение. Из 11 пациентов четырем

повысили дозу до 800 мг в сутки, в 2 из 4 возобновилась цитогенетическая

ответ (1 частичная и 1 полная, у последнего также получено молекулярную

ответ). Из 7 пациентов, которым дозу не повышали, только у одного

наблюдалась восстановлена полная цитогенетическая ответ. Процент некоторых

побочных реакций был больше у больных с повышенной дозировкой 800 мг в сутки

по сравнению с популяцией пациентов к повышению доз (n=551). Наиболее

распространенными побочными явлениями были кровотечения желудочно-кишечного тракта,

конъюнктивит и рост показателей

трансаминазы или билирубина. Частота возникновения других побочных эффектов

аналогичной или ниже.

Хроническая фаза, неудачная терапия

интерфероном. Медикаментозную терапию 532 взрослых пациентов

проводили с начальной дозой 400 мг. Пациенты были распределены на три основные

категории: отсутствие гематологической ответы (29%), отсутствие

цитогенетичної ответы (35%) или толерантность к интерферону (36%). Больные

находились в поздней хронической фазе ХМЛ и получали среднестатистическую от

предыдущего 14-месячного лечения ИФН терапию в дозировке ≥ 25×106 мкМЕ/неделю;

среднее время от момента установления диагноза – 32 месяца. Основная переменная

эффективность исследования заключалась в уровне цитогенетичної ответа на лечение

(полная и частичная ответ, 0-35% Ph+ метафаз в костном мозге).

В данном

исследовании 65% пациентов получили главную цитогенетичну ответ, что была

полной в 53% (подтверждено 43%) больных (таблица 2). Полная гематологическая

ответ достигнута у 95% пациентов.

Фаза акселерации. До испытания

привлечено 235 взрослых пациентов в фазе акселерации. Первые 77 больных получали

начальную дозу препарата 400 мг, в дальнейшем по протоколу было разрешено

повысить дозу. Последние 158 пациентов начали лечение с дозы 600 мг.

Основная переменная

эффективность исследования базировалась на показателе гематологической реакции, что также

звітувалась как полная гематологическая ответ, отсутствии случаев лейкемии

(то есть отсутствие бластов в костном мозге и крови, но без полного

восстановление показателей периферической крови как при полном ответе), или переход

в хроническую стадию ХМЛ. Подтверждена гематологическая ответ наблюдалась в

71,5% пациентов (таблица 2). Важно, что 27,7% больных также получили главную

цитогенетичну реакцию. Полной ответ был в 20,4% (подтверждено 16%)

пациентов. На этот момент у субъектов, получавших дозу 600 мг, средний срок

выживание в ремиссии и общее выживание оценивается на уровне 22,9 и 42,5

месяца, соответственно.

Миелоидная бластна кризис. До испытания

привлечено 260 пациентов с миелоидной бластною кризисом. В прошлом 95 (37%)

получали химиотерапию для лечения фазы акселерации или бластного криза (уже

пролеченные пациенты) и 165 (63%) не лечились. Первые 37 больных получали

начальную дозу 400 мг, в дальнейшем по протоколу было разрешено повысить

дозу. Последние 223 пациенты начали лечение с дозы 600 мг.

Основной

переменной эффективности был показатель гематологической ответа, что также

звітувалась как полная гематологическая ответ, отсутствии признаков лейкоза или

возвращение к хронической фазы ХМЛ с подобными фазы акселерации критериям. В

данном исследовании 31% пациентов получил гематологическую ответ (36% ранее не

леченых пациентов и 22% в прошлом уже леченных). Также уровень реакций на

терапию был выше у больных, получавших дозу 600 мг (33%) по сравнению с теми,

кто получал 400 мг (16%, р=0.0220). На данный момент средний срок выживания пациентов, ранее

не лечились, и тех, кто получал медикаментозную терапию, оценивается на

уровне 22,9 и 42,5 месяца соответственно.

Лимфоидная бластна кризис. До фазы И

исследования привлечено ограниченное количество таких пациентов (n=10). Гематологическая

ответ в течение 2-3 месяцев наблюдалась на уровне 70%.

 

Таблица 2.

Ответ на медикаментозную терапию у взрослых, больных ХМЛ

Исследования

0110.

Данные по 37

месяцев.

Хроническая

фаза, неудачная терапия интерфероном

(n=532)

Исследования

0109.

Данные по 40,5

месяца.

Фаза

акселерации

(n=235)

Исследования

0102.

Данные по 38

месяцев.

Миелоидная

бластна кризис

(n=260)

Гематологическая ответ1

% пациентов

(ДИ95%)

95%

(92,3-96,3)

71%

(65,3-77,2)

31%

(25,2-36,8)

Полная

гематологическая реакция (ПГР)

95%

42%

8%

Отсутствие

признаков лейкоза (ВЛ)

Не

применялось

12%

5%

Возвращение к

хронической стадии (ПХГ)

Не

применялось

17%

18%

Главная

цитогенетическая реакция2

65%

(61,2-69,5)

28% (22,0-33,9)

15%

(11,2–20,4)

Вообще

53%

20.4%

7%

(Подтверждено3)

[95% ДИ]

(43%)

[38,6-47,2]

(16%)

[11,3-21,0]

(2%)

[0,6-4,4]

Частично

12%

7%

8%

1 Критерий

гематологической ответа (все ответы подтверждаются в период ≥ 4 недели)

ПГР:

исследования 0110 [лейкоциты <10×109/л, тромбоциты <450×109/л,

миелоциты+метамиелоциты <5% в крови, отсутствуют в крови бласты и

промієлоцити, базофилы <20%, не вовлечен екстрамедулярний гемопоэз] и

исследования 0102 и 0109 [АЧН (абсолютное число нейтрофилов) ≥1,5×109/л,

тромбоциты ≥100×109/л, отсутствуют бласты, бласты костного мозга

< 5% и отсутствие екстрамедулярної патологии]

ВЛ: критерии

такие же, как и для ПГР, но АЧН ≥1×109/л и тромбоцитов ≥20×109

(только для 0102 и 0109);

ПХГ: <15% бластов костного мозга (КМ) и

периферической крови (ПК), <30% бласты+о миелоциты в КМ и ПП, <20%

базофилов в ПК, отсутствие екстрамедулярної патологии, кроме болезней печени

и селезенки (только для 0102 и 0109).

2 Критерии

цитогенетичної ответы

Главная

ответ состоит из полной и частичной реакций: полная (0% Ph+ метафаз),

частичная (1-35%)

3 Полная цитогенетическая ответ подтверждается путем проведения

повторного цитогенетического анализа костного мозга минимум через один месяц

после первичного исследования КМ.

 

Дети. К И фазы

клинического исследования с повышенной дозировкой препарата привлечено 26 детей в возрасте <18 лет с ХМЛ в

хронической фазе (n=11), во время бластного криза или с Ph+ острым лейкозом

(n=15). Данная популяция больных в прошлом получала интенсивную терапию: в 46% в

анамнезе трансплантация костного мозга (ТКМ) и в 73% — комбинированная

химиотерапия. Пациентам была назначена дозировка иматиниба 260 мг/м2/день

(n=5), 340 мг/м2/день (n=9), 440 мг/м2/день (n=7) и 570

мг/м2/день (n=5). Из общего количества были доступны для анализа

всего 9 пациентов с хронической стадией ХМЛ и цитогенетическими данными; 4 (44%)

и 3 (33%) получили соответственно полную и частичную цитогенетичну реакцию,

значение ГЦгР – 77%.

Всего до фазы

II открытого мультицентрового неконтролируемого исследования привлечено 51 ребенка

с впервые диагностированным ХМЛ в хронической стадии. Пациентам назначено 340 мг/м2/день

иматиниба без перерыва в связи с отсутствием дозолімітуючої токсичности

препарата. После 8 недель терапии у детей с впервые диагностированным ХМЛ было

получен быстрый ответ на лечение: ПГР – 78%. Повышенный показатель ПГР

сопровождался развитием полной цитогенетичної реакции (ПЦгР) в 65%, что

подобный полученного результата у взрослых пациентов. Также дополнительно

частичная цитогенетическая реакция (ЧЦгР) наблюдалась у 16% тех, кто имел ГЦгР

81%. У большинства больных, получивших ПЦгР между 3 и 10 месяцем лечения, среднее время появления реакции оценен на уровне

5,6 месяца (на основе метода Каплана-Мейера).

Клинические

исследование Ph+ОЛЛ (Ph-хромосомопозитивний острый лимфобластный лейкоз)

Впервые диагностированным Ph+ОЛЛ. В ходе контролируемого исследования

(ADE 10) эффективности иматиниба по сравнению с индукционной химиотерапией 55 впервые

диагностированным пациентам в возрасте от 55 лет применяли монотерапию

іматинібом. В результате достигнуто значительно высшего уровня полной гематологической

ответы по сравнению с химиотерапией (96,3% против 50%; р=0,0001). В случаях,

когда консервативная терапия іматинібом была назначена пациентам, что плохо

реагировали или не реагировали вообще на химиотерапию, 9 (81,8%) из 11 больных

получили полную гематологическую ответ. Клинический эффект связывается со значительным

уменьшением транскрипции bcr-abl в группе иматиниба по сравнению с группой

химиотерапии через 2 недели лечения (р=0,02). После индукции все пациенты

получали иматиниб и консолидирующую химиотерапию (см. таблицу 3), уровень

транскрипции bcr-abl в обеих группах через 8 недель был одинаковым. Как и

ожидалось в начале дизайна исследования, не было зафиксировано разницы в

продолжительности ремиссии, выживании при полном выздоровлении или общем показателе

выживание. Также пациенты с полным молекулярным ответом и минимальными

остатками болезни имели лучший результат лечения в показателях продолжительности

ремиссии (р=0,01) и выживание после полного выздоровления.

Во время

четырех неконтролируемых клинических исследований (AAU02, ADE04, AJP01 и AUS01)

популяции из 211 впервые диагностированных Ph+ОЛЛ пациентов получили результаты,

аналогичные вышеприведенным. Терапия іматинібом в комбинации с индукционной

химиотерапией (см. таблицу 3) привела к уровню гематологической ответа у 93%

(147 из 158 исследованных пациента) и

уровня главной цитогенетичної ответы в 90% (19 из 21 исследованного пациента).

Полная молекулярная реакция достигла 48% (49 из 102 исследованных больных). Показатели

выживание после полного выздоровления (ВПО) и общей выживаемости (ЗВ) в двух

исследованиях (AJP01 и AUS01) превысили 1 год, что является большим данные

исторического мониторинга (ВПО p<0,001; Н p<0,0001).

 

Таблица 3.

Схема лечения химиотерапией в комбинации с іматинібом

Исследования ADE10

 

Префаза

ДЕКС 10 мг/м2

внутрь, дни 1-5; ЦФ 200 мг/м2 в/в, дни 3, 4, 5; МТС 12 мг

спінально, день 1

Индукция

ремиссии

ДЕКС 10 мг/м2

перорально, дни 6-7, 13-16; ВКС 1 мг в/в, дни 7, 14; ИДА 8 мг/м2

в/в (0,5 ч), дни 7, 8, 14, 15; ЦФ 500 мг/м2 в/в (1 ч) день 1;

Ara-C 60 мг/м2 в/в, дни 22-25, 29-32

Консолідаційна

терапия I, III, V

МТС 500 мг/м2

в/в (24 час), дни 1, 15; 6-МП 25 мг/м2 перорально, дни 1-20

Консолідаційна

терапия II, IV

Ara-C 75 мг/м2

в/в (1 ч), дни 1-5; VM26 60 мг/м2 в/в (1 ч), дни 1-5

Исследования AAU02

Индукционная

терапия (впервые діагн. Ph+ОЛЛ)

Данорубіцин

30 мг/м2 в/в, дни 1-3, 15-16; ВКС 2 мг общая доза в/в, дни 1,

8, 15, 22; ЦФ 750 мг/м2 в/в, дни 1, 8; преднизон 60 мг/м2

внутрь, дни 1-7, 15-21; ИДА 9 мг/м2 перорально, дни 1-28; МТС

15 мг спінально, дни 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 мг спінально, дни 1, 8, 15, 22; метилпреднизолон

40 мг спінально, дни 1, 8, 15, 22

Консолідаційна

терапия (впервые діагн. Ph+ОЛЛ)

Ara-C 1,000

мг/м2/12 ч в/в (3 ч), дни 1-4; митоксантрон 10 мг/м2

в/в, дни 3-5; МТС 15 мг спінально, день 1; метилпреднизолон 40 мг спінально,

день 1

Исследования ADE04

Префаза

ДЕКС 10 мг/м2

внутрь, дни 1-5; ЦФ 200 мг/м2 в/в, дни 3-5; МТС 15 мг

спінально, день 1

Индукционная

терапия I

ДЕКС 10 мг/м2

внутрь, дни 1-5; ВКС 2 мг в/в, дни 6, 13, 20; данорубіцин 45 мг/м2 в/в,

дни 6-7, 13-14

Индукционная

терапия II

ЦФ 1 г/м2 в/в

(1 ч), дни 26, 46; Ara-C 75 мг/м2 в/в (1 ч), дни 28-31, 35-38,

42-45; 6-МП 60 мг/м2 перорально, дни 26-46

Консолідаційна

терапия

ДЕКС 10 мг/м2

внутрь, дни 1-5; віндезин 3 мг/м2 в/в, день 1; МТС 1,5 г/м2 в/в

(24 ч), день 1; этопозид 250 мг/м2 в/в (1 ч) дня 4-5; Ara-C 2x

2 г/м2 в/в (3 ч, 12 ч), день 5

Исследования AJP01

Индукционная

терапия

ЦФ 1,2 г/м2 в/в

(3 ч), день 1; данорубіцин 60 мг/м2 в/в (1 ч), дни 1-3;

винкристин 1,3 мг/м2 в/в, дни 1, 8, 15, 21; преднизолон 60 мг/м2/день

перорально

Консолідаційна

терапия

Курс

альтернативной химиотерапии: высокая доза химиотерапии с МТС 1 г/м2 в/в

(24 ч), день 1 и Ara-C 2 г/м2 в/в (12 часов), дня 2-3, 4

циклы

Поддерживающее

лечение

ВКР 1,3 г/м2 в/в,

1 день; преднизолон 60 мг/м2 перорально, дни 1-5

Исследования AUS01

Индукционно-консолідаційна

терапия

Схема

гипер-CVAD: ЦФ 300 мг/м2 в/в (3 ч, 12 ч), дни 1-3; винкристин

2 мг в/в, дни 4, 11; доксорубицин 50 мг/м2 в/в (24 ч), день 4;

ДЕКС 40 мг/день в дни 1-4 и 11-14, альтернативно с МТС 1 г/м2 в/в

(24 ч), день 1, Ara-C 1 г/м2 в/в (2 ч, 12 ч), дни 2-3 (всего 8 курсов)

Поддерживающее

лечение

ВКР 2 мг в/в

в месяц в течение 13 месяцев; преднизолон 200 мг перорально, 5 дней в месяц

в течение 13 месяцев.

Все схемы

лечения включают назначение стероидов для профилактики заболеваний ЦНС.

Ara-C –

цитозину арабінозид; ЦФ – циклофосфамид; ДЕКС – дексаметазон; МТС –

метотрексат; 6-МП – 6-меркаптопурин; VM26 – теніпозид; ВКР – винкристин; ИДА

– идарубицина; в/в – внутривенно.

 

Обострение/резистентность

Ph+ОЛЛ. При применении монотерапии іматинібом пациентам с обострением или

резистентностью к лечению Ph+ОЛЛ ответ на медикаментозную терапию

зафиксировано у 53 из 411 больных, главную цитогенетичну реакцию – в 23%,

гематологическую реакцию – у 30% (9% — полная). Примечание: 353 из 411 пациентов

лечились в программах с расширенным доступом, где не было собрано данных о главную

ответ на проведенную терапию. Среднее время прогрессирования всей популяции (411

больных с обострением или резистентностью к лечению Ph+ОЛЛ составил 2,6-3,1

месяца, а средний показатель общего выживания – от 4,9 до 9 месяцев.

Аналогичные данные были получены при повторном анализе с включением только

пациентов старше 55 лет.

Клинические

исследование МДС/МПС

(мієлодиспластичного/мієлопроліферуючого синдрома)

Клинический

опыт применения иматиниба при данной патологии ограничен и базируется на

показателях гематологической и цитогенетичної ответы. Отсутствуют любые

клинические исследования, демонстрировали значительный клинический эффект

медикаментозной терапии или роста уровня выживаемости больных. Во время фазы II

открытого мультицентрового клинического исследования (В2225) проводилось

тестирование иматиниба в различных популяциях пациентов с заболеваниями, которые

угрожают жизни и связанные с Abl, Kit или PDGFR протеин-тирозинкиназы. В испытании

принимали участие 7 больных МДС/МПС, которые получали 400 мг иматиниба в день. В

трех из них наблюдалась полная гематологическая реакция (ПГР) и у одного –

частичная (ЧГР). Во время исследования три из четырех пациентов с выявленной

перестройкой гена PDGFR получили гематологическую ответ (2 ПГР и 1 ЧГР). Возраст

больных составлял от 20 до 72 лет. Также в дальнейшем в 13 изданиях

опубликованы отчеты о 24 пациентов с МДС/МПС. 21 больной получал 400 мг

иматиниба в сутки, остальным было назначено меньшие дозировки. Перестройка гена PDGFR

выявлена у 11 пациентов, 9 из них получили ПГР и 1 – ЧГР. Возраст больных составлял

от 2 до 79 лет. В последних публикациях появилась обновленная информация о 6 с

11 пациентов, все они находятся в цитогенетичній ремиссии (период 32-38

месяцев). В подобной публикации приведены данные долговременных наблюдений за 12

пациентами с МДС/МПС и перестройкой гена PDGFR (5 больных из исследования В2225).

Эти больные получали иматиниб в среднем в течение 47 месяцев (от 24 дней до

60 месяцев). Наблюдения по 6 из них длится уже в течение 4 лет. У 11 больных

зафиксирована быстрая ПГР; в 10 – полная нормализация цитогенетических показателей и

уменьшение или полное исчезновение количества транскрипций. Гематологическая и

цитогенетическая ответы возникали в среднем

в течение 49 месяцев (от 19 до 60) и 47 месяцев (от 16 до 59) соответственно.

Уровень общей выживаемости с момента установления диагноза составил 65 месяцев

(от 25 до 234). Назначение иматиниба пациентам без генетических транслокаций не

приводило к значительным клинических результатов.

Отсутствуют

любые клинические исследования детей с МДС/МПС. Информация о 5 пациентов с

МДС/МПС, связанных с перестройкой гена PDGFR, была опубликована в 4 изданиях.

Возраст больных был от 3 месяцев до 4 лет, иматиниб назначали в дозировке 50 мг

или от 92,5 до 340 мг/м2 в сутки. У всех пациентов зафиксировано

полную гематологическую ответ, цитогенетичну и/или клиническую ответ.

Клинические

исследования с участием пациентов с ГЭС (гіпереозинофільним синдромом)/ХЭЛ

(хроническим еозинофільним лейкозом)

В ходе одного

открытого мультицентрового клинического исследования фазы II (исследование

препарата B2225) проводилось испытания иматиниба в различных популяциях

пациентов с угрожающими жизни заболеваниями, связанными с Abl, Kit или

протеин-тирозинкіназою рецептора ТФР. В ходе этого исследования 14 пациентов с

ГЭС/ХЭЛ проходили лечение іматинібом в дозе от 100 мг до 1000 мг в сутки.

Кроме того, как сообщалось в 35 опубликованных описаниях случаев и исследованиях

серии случаев, 162 пациента с ГЭС/ХЭЛ получали иматиниб в дозах от 75 мг до

800 мг в сутки. Цитогенетические нарушения оценивались в 117 пациентов с общей

численности популяции 176 пациентов. В 61 из 117 пациентов было выявлено

гибридную киназу FIP1L1-PDGFRα. В других 3 опубликованных описаниях случаев еще в

четырех пациентов с ГЭС была выявлена положительная реакция на FIP1L1-PDGFRα. Все

65 пациентов с положительной реакцией на гибридную киназу FIP1L1-PDGFRα достигли

стойкой гематологической ответа в течение месяца (диапазон от 1+ до 44+ месяцев,

которые были цензурированные на момент сообщения). Как сообщалось в недавней

публикации, 21 из 65 этих пациентов также достигли полной молекулярной ремиссии с

средним периодом последующего наблюдения 28 месяцев (диапазон 13-67 месяцев).

Возраст этих пациентов колебался от 25 до 72 лет. Кроме того, в других описаниях

случаев исследователи сообщали об улучшения в симптоматике и нарушениях

функций других органов. Улучшения отмечались со стороны сердца, нервной системы,

кожи/подкожных тканей, органов дыхательной системы/грудной клетки/средостения,

опорно-двигательного аппарата/соединительной ткани/сосудов, желудочно-кишечному тракту.

Контролируемые

исследования с участием детей с ГЭС/ХЭЛ не проводились. В 3 публикациях о трех

(3) пациентов с ГЭС и ХЭЛ, связанных с рецептором ТФР, были зарегистрированы

перестройки генов. Возраст этих пациентов колебался от 2 до 16 лет, и иматиниб

вводили в дозе 300 мг/м2 в сутки или в диапазоне доз 200-400 мг

сутки. Все пациенты достигли полной гематологической ответа, полной

цитогенетичної ответа и/или полного молекулярного ответа.

Клинические

исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГІСП

Одно открытое

рандомизированное неконтролируемое международное исследование фазы II проводилось по

участием пациентов с неоперабельными или метастатическими злокачественными

гастроинтестинальные стромальними опухолями (ГІСП). В это исследование были

включены и рандомизированы 147 пациентов для приема препарата в дозе 400 мг или

600 мг перорально один раз в сутки на срок до 36 месяцев. Эти пациенты были в возрасте

от 18 до 83 лет и имели морфологический диагноз Kit-позитивной злокачественной ГІСП,

которая была неоперабельной и/или метастатической. Регулярно проводились

иммуногистохимические анализы с Kit-антителами (А-4502, кроличьи поликлональные

антисыворотка, 1:100; ДАКО корпорация, Карпінтерія, Калифорния) в соответствии с

анализа методом применения комплекса авідин-биотин-пероксидаза после

демаскування антигена.

Начальные

доказательства эффективности базировались на объективной частоте ответа. Опухоли имели

быть измеримыми хотя бы в одном месте заболевание и характеристики ответы

базировались на критериях Юго-западной онкологической группы (SWOG). Результаты

приведены в таблице 4.

 

Таблица 4. Лучший ответ опухоли в исследовании

STIB2222 (ГИСТ)

Лучшая

ответ

Все дозы (n=147)

400 мг (n=73)

600 мг (n=74)

n (%)

Полный ответ

1 (0,7)

Частичный ответ

98 (66,7)

Стабилизация заболевания

23 (15,6)

Прогрессирование заболевания

18 (12,2)

Не поддается оценке

5 (3,4)

Неизвестно

2 (1,4)

 

Различий в

частоте ответов между двумя группами лечения не было. Значительное количество

пациентов, у которых был стабильный ход заболевания на момент промежуточного

анализа, достигли частичной ремиссии при более длительном лечении (средний

период последующего наблюдения составил 31 месяц). Среднее время до получения

ответы составлял 13 недель (95 % ДИ 12-23). Среднее время до установления

неэффективности лечения у пациентов составил 122 недели (95 % ДИ 106-147), тогда

как в общей популяции исследования он составил 84 недели (95 % ДИ 71-109).

Среднего показателя общего выживания не достигнуто. Оценка по методу

Каплана-Мейера для установления выживания после 36-месячного периода последующего

наблюдения составляла 68 %.

В двух

клинических исследованиях (исследование B2222 и межгрупповое исследование S0033)

суточная доза иматиниба была увеличена до 800 мг для пациентов с прогрессированием

при более низких суточных дозах 400 мг или 600 мг. Для общего клинического

эффекта на уровне 26 % суточную дозу была увеличена до 800 мг в целом в 103

пациентов; 6 пациентов достигли частичной ремиссии и 21 – стабилизации

заболевания после эскалации дозы. Как показали доступные данные по безопасности,

повышение дозы до 800 мг в сутки у пациентов с прогрессированием при более

низких дозах 400 мг или 600 мг в сутки не влияет на профиль безопасности

иматиниба.

Клинические

исследования с участием пациентов с ГІСП при проведении а'дювантної терапии

В ходе

мультицентрового двойного слепого долгосрочного плацебо-контролируемого

исследования фазы III (Z9001) с участием 773 пациентов иматиниб исследовался как

адъювантная терапия. Возраст этих пациентов колебался от 18 до 91 года. В

исследование были включены пациенты с гистологическим диагнозом первичной ГІСП,

которые експресували Kit-белок по результатам иммунохимического исследования и имели

размер опухоли ≥ 3 см в максимальном измерении с полной резекцией первичной ГІСП

в течение 14-70 дней до регистрации. После резекции первичной ГІСП пациенты были

рандомизированы в одну из двух групп исследования: иматиниб в дозе 400 мг/сутки или плацебо

в течение одного года.

Первичной

конечной точкой исследования было безрецидивне выживаемость (БРВ), которое определяется

как время от даты рандомизации до даты рецидива или смерти вследствие любой

причины.

Иматиниб значительно

увеличивал БРВ, у 75% пациентов было зарегистрировано безрецидивне выживание на 38

месяца приема иматиниба по сравнению с 20 месяцами в группе приема плацебо (95%

ДИ, [30 – без оценки]; [14 – без оценки] соответственно); (относительный риск

– 0,398 [0,259-0,610], р <0,0001). В течение года общее БРВ значительно

улучшилось в группе приема иматиниба (97,7%) по сравнению с плацебо (82,3%) (р

<0,0001). Риск рецидива, таким образом, уменьшился примерно на 89% по сравнению

с плацебо (отношение рисков – 0,113 [0,049-0,264]).

Риск рецидива

у пациентов после операции по удалению первичной ГІСП оценивали методом

ретроспективного анализа на основе таких прогностических факторов: размер

опухоли, митотический индекс, локализация опухоли. Данные митотического индекса были

доступные для 556 с 713 пациентов, начавших лечение. Результаты анализа

подгруппы согласно классификации риска Национального института охраны

здоровья США и Института патологии вооруженных сил США приведены в таблице 5. В

группах с низким и очень низким степенью риска преимуществ не отмечено. Не было

преимуществ и в показателе общего выживания.

Таблица 5. Резюме анализа БРВ в ходе исследования Z9001 согласно

классификации риска Национального института здравоохранения США и Института

патологии вооруженных сил США.

Критерии

риска

Уровень риска

% пациентов

Количество

случаев / количество пациентов

Общее

отношение рисков (95%ДИ)*

Показатель БРВ

(%)

12 месяцев

24 месяца

иматиниб

по сравнению с плацебо

иматиниб

по сравнению с плацебо

иматиниб

по сравнению с плацебо

Национальный

институт здравоохранения США

Низкий

29,5

0/86

по сравнению с 2/90

Не определен

100 по сравнению

с 98,7

100 по сравнению

с 95,5

Средний

25,7

4/75

по сравнению с 6/78

0,59 (0,17;

2,10)

100 по сравнению

с 94,8

97,8

по сравнению с 89,5

Высокий

44,8

21/140

по сравнению с 51/127

0,29 (0,18;

0,49)

94,8

по сравнению с 64,0

80,7

по сравнению с 46,6

Институт

патологии Вооруженных Сил США

Очень низкий

20,7

0/52

по сравнению с 2/63

Не определялся

100 по сравнению

с 98,1

100 по сравнению

с 93,0

Низкий

25,0

2/70

по сравнению с 0/69

Не определялся

100 по сравнению

из 100

97,8

по сравнению с 100

Умеренный

24,6

2/70

по сравнению с 11/67

0,16 (0,03;

0,70)

97,9

по сравнению с 90,8

97,9

по сравнению с 73,3

Высокий

29,7

16/84

по сравнению с 39/81

0,27 (0,15;

0,48)

98,7

по сравнению с 56,1

79,9

по сравнению с 41,5

* Полный период

дальнейшего наблюдения; не определен

 

В ходе второго

мультицентрового открытого исследования фазы III (SSG XVIII/AIO) сравнивалось

лечение іматинібом в дозе 400 мг/сутки в течение 12 месяцев с 36-месячным

периодом лечения пациентов после хирургической резекции ГІСП и одним из таких

параметров: диаметр опухоли > 5 см и митотический индекс > 5/50 в поле зрения

или диаметр опухоли > 10 см и любой митотический индекс или опухоль

любого размера с мітотичним индексом > 10/50 в поле зрения или опухолями с

прорывом в брюшную полость. В общем 397 пациентов согласились на участие в

исследовании и были рандомизированы (199 пациентов в группу лечения в течение 12

месяцев и 198 пациентов в группу лечения в течение 36 месяцев), средний возраст

составлял 61 год (диапазон от 22 до 84 лет). Средний период последующего

наблюдения составила 54 месяца (от даты рандомизации до даты закрытия данных)

с общим периодом между первым рандомізованим пациентом и до даты закрытия

данных в 83 месяца.

Первичной

конечной точкой исследования было безрецидивне выживаемость (БРВ), которое определяется

как время от даты рандомизации до даты рецидива или смерти вследствие любой

причины.

При лечении

іматинібом в течение тридцати шести (36) месяцев БРВ был значительно длиннее по сравнению

с 12 месяцами лечения іматинібом (с общим отношением рисков (ор) =

0,46 [0,32, 0,65], р <0,0001) (таблица 6).

Кроме того, при

лечении іматинібом в течение тридцати шести (36) месяцев значительно длиннее было

общее выживания (ЗВ) по сравнению с 12 месяцами лечения іматинібом (ВР = 0,45

[0,22, 0,89], р <0,0187) (таблица 6).

Большая

продолжительность лечения (> 36 месяцев) может задержать начало дальнейших

рецидивов, однако влияние этого открытия на общее выживание остается

неизвестным.

Общая

количество смертей составляла 25 в группе лечения в течение 12 месяцев и 12 в

группе лечения в течение 36 месяцев.

Во время анализа

пациентов, начавших проходить лечение, то есть в том числе всей

исследуемой популяции, лечение іматинібом течение 36 месяцев показало

лучшие результаты, чем в группе лечения в течение 12 месяцев. В плановом

анализе подгрупп по типу мутаций, ВР для БРВ в группе лечения в течение 36

месяцев для пациентов с мутациями экзона 11 составляло 0,35 [95% ДИ: 0,22,

0,56]. Нельзя было сделать выводов относительно других подгрупп с менее распространенными

мутациями в связи с малым количеством наблюдаемых событий.

 

Таблица 6. Лечение іматинібом в течение 12 месяцев и 36 месяцев (исследования SSGXVIII /

AIO)

БРВ

Группа лечения в течение 12

месяцев

Группа лечения в течение 36

месяцев

% (ДИ)

% (ДИ)

12 месяцев

93,7 (89,2

-96,4)

95,9 (91,9

-97,9)

24 месяца

75,4 (68,6

-81,0)

90,7 (85,6

-94,0)

36 месяцев

60,1 (52,5

-66,9)

86,6 (80,8

-90,8)

48 месяцев

52,3 (44,0

-59,8)

78,3 (70,8

-84,1)

60 месяцев

47,9 (39,0

-56,3)

65,6 (56,1

-73,4)

Выживание

36 месяцев

94,0 (89,5

-96,7)

96,3 (92,4

-98,2)

48 месяцев

87,9 (81,1

-92,3)

95,6 (91,2

-97,8)

60 месяцев

81,7 (73,0

-87,8)

92,0 (85,3

-95,7)

 

Контролируемые

исследования с участием детей с c-Kit положительными ГІСП не проводились. В 7

публикациях сообщалось о семнадцать (17) пациентов с ГІСП (с Kit и ТФРР

мутациями или без них). Возраст этих пациентов колебался от 8 до 18 лет, и

иматиниб вводили как адъювантную или метастатическую терапии или в диапазоне доз от

300 до 400 мг в сутки. У большинства детей, которые проходили лечение ГІСП, не

хватало данных, подтверждающих c-Кit или ТФРР мутации, которые могли бы привести

в смешанных клинических результатов.

Клинические

исследования с участием пациентов с дерматофібросаркомою випираючою (ДФСВ)

Одно открытое

многоцентровое клиническое исследование фазы II (исследование B2225) проводилось по

участием 12 пациентов с ДФСВ, которые получали лечение іматинібом в дозе 800 мг

на сутки. Возраст пациентов с ДФСВ колебался от 23 до 75 лет; ДФСВ были

метастатическими, с локальным рецидивом после первичной резекции и не поддавались

дальнейшей резекции на момент включения в исследование. Первоначальные доказательства

эффективности базировались на объективной частоте ответа. Из 12 пациентов,

включенных в исследование, у 9 наблюдалась ответ на лечение, у одного –

полная и у 8 – частичная. У трех пациентов с частичным ответом впоследствии были

отсутствуют признаки заболевания после хирургического лечения. Медиана продолжительности

терапии в исследовании B2225 составила 6,2 месяца с максимальной продолжительностью 24,3

месяца. В 5 опубликованных описаниях случаев сообщалось еще о 6 пациентов с

ДФСВ, которые проходили лечение іматинібом, их возраст колебался от 18 месяцев до 49

лет. Взрослые пациенты, о которых сообщалось в публикациях, проходили

лечение іматинібом в дозе 400 мг (4 случая) или в дозе 800 мг (1 случай) на

сутки. У 5 пациентов наблюдался ответ на лечение, у 3 – полная и у 2 –

частичная. Медиана продолжительности терапии в публикациях колебалась от 4 недель до

более 20 месяцев. Транслокация t(17:22)[(q22:q13)], или продукт его гена, были

присутствуют почти у всех пациентов, у которых наблюдалась ответ на лечение

іматинібом.

Контролируемые

исследования с участием детей с ДФСВ не проводились. В 3 публикациях в пяти (5)

пациентов были зарегистрированы перестройки генов, связанные ДФСВ и рецептором

ТФР. Возраст этих пациентов колебался от новорожденных до 14 лет, и иматиниб

вводили в дозе 50 мг в сутки или в диапазоне доз от 400 до 520 мг/м2

на сутки. Все пациенты достигли частичного и/или полного ответа на лечение.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика

иматиниба

Оценка

фармакокинетики иматиниба проводилась при введении в диапазоне доз от 25 до

1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в 1 день, а также на 7 день

или на 28 день, когда было достигнуто равновесной концентрации иматиниба в плазме

крови.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность иматиниба составляет в среднем 98%. Коэффициент

вариации для AUC иматиниба в плазме крови имеет различные уровни среди пациентов при

пероральном приеме препарата. При назначении препарата с пищей, которая имеет

высокое содержание жиров по сравнению с приемом натощак, отмечается незначительное

снижение степени всасывания (уменьшение Cmax иматиниба на 11% и

удлинение tmax на 1,5 часа) с незначительным уменьшением AUC (7,4%)

по сравнению с приемом натощак. Влияние предварительного хіругрічного вмешательства на

желудочно-кишечном тракте на абсорбцию лекарственного средства не исследовалась.

Распределение

По данным исследований in vitro,

при клинически значимых концентрациях примерно 95% иматиниба связывается с

белками плазмы крови (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеином,

в незначительной степени с ліпопротеїном).

Биотрансформация

Главным метаболитом иматиниба, который циркулирует в кровяном русле, является

N-деметилированное піперазинове производное, которое in

vitro обладает фармакологической активностью, подобную неизмененного препарата. Было

установлено, что плазменные значение AUC для данного метаболита составляют лишь 16%

AUC для иматиниба. Связывание N-деметильованого метаболита с белками плазмы

крови вроде неизмененного препарата.

Иматиниб и N-деметильований метаболит вместе составляют около 65%

циркулирующей радіоактивністі (AUC(0-48)). Остальные циркулирующей

радиоактивности состоит из ряда незначительных метаболитов.

Результаты исследований in vitro показали,

что CYP3A4 является основным ферментом P450 человека, который катализирует биотрансформацию

иматиниба. Из группы потенциальных препаратов для совместного лечения

(ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин,

флуконазол, оксисечовина, норфлоксацин, пенициллин V) только эритромицин (IC50

50 мкм) и флуконазол (IC50 118 мкМ) показали ингибирующее действие на

метаболизм иматиниба, которая может иметь клиническое значение.

Иматиниб, по данным исследований in

vitro, показал, что может быть конкурентным ингибитором маркера субстратов

CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение Ki в микросомах печени человека

было 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная концентрация иматиниба в

плазме крови больных составляла 2-4 мкмоль/л, следовательно, торможение CYP2D6 и/или

CYP3A4/5-метаболизма препаратов в сыворотке крови возможно. Иматиниб не

вмешивается в биотрансформацию 5-фторурацила, но тормозится метаболизм

паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP2C8 (Ki =

34,7 мкМ). Это значение Кi гораздо выше ожидаемый уровень в

плазме крови больных, которые применяют иматиниб, следовательно, при одновременном

применении с 5-фторурацилом или лечении паклитакселом и іматинібом

лекарственное взаимодействие не ожидается.

Вывод

После перорального введения 14C-меченого иматиниба примерно

81% его выводится за 7 суток с калом (68% введенной дозы) и с мочой (13% дозы).

В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — с калом и 5% – с

мочой). Остальная часть препарата выводится в виде метаболитов.

Фармакокинетика в плазме крови

Период полувыведения t ½ после перорального приема у здоровых

добровольцев составляет приблизительно 18 часов, что подтверждает, что назначение дозы

1 раз в сутки является приемлемым. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг наблюдается

прямая линейная зависимость AUC от величины дозы.

При введении повторных доз фармакокинетика иматиниба не изменяется,

кумуляция препарата при постоянном приеме дозы в 1,5-2,5 раза превышала

начальное значение.

Фармакокинетика

у пациентов с ГІСП

У пациентов с ГІСП экспозиция была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ

при применении в той же дозе (400

мг в сутки). На основании предварительного анализа фармакокинетики в популяции в

пациентов с ГИСТ было установлено три переменных (альбумин, количество лейкоцитов и

билирубин), что имели статистическое отношение к фармакокинетики иматиниба.

Снижение значения альбумина вызвало уменьшение клиренса (CL/F), а также более

высокий уровень лейкоцитов, что привело к сокращению CL/F. Однако эти показатели

не есть достаточно значимые, чтобы корректировать дозы. В этой популяции пациентов

наличие метастазов в печени потенциально может привести к печеночной

недостаточности и снижение метаболизма.

Популяция для анализа фармакокинетики

На основе фармакокинетических данных популяции у пациентов с ХМЛ был небольшой

влияние возраста на объем распределения (12% увеличения в пациентов > 65 лет). Эта

изменение не считается клинически значимой. Было отмечено небольшое влияние массы

тела на величину клиренса иматиниба: для пациентов с массой тела 50 кг средний

клиренс составляет 8,5 л/час, а для пациентов с массой тела 100 кг средний

клиренс вырастет до 11,8 л/час. Эти изменения не являются достаточным основанием для

коррекции дозы с учетом массы тела. Фармакокинетика иматиниба не зависит и

от пола и возраста.

Фармакокинетика

у детей

Как и у взрослых пациентов, иматиниб у детей быстро всасывается после

приема внутрь в обеих фазах исследований. Способ применения детям – 260 и

340 мг/м2/сутки, что имеет такое же клиническое значение, как дозы 400 мг и

600 мг для взрослых пациентов. Сравнение AUC(0-24) на 8-й день и в 1-й день на

равные дозы 340 мг/м2/сутки выявило кумуляции в 1,7 раза после

повторного применения.

Пациенты с нарушением функции огранов

Иматиниб и его метаболиты незначительно выводятся почками. Поскольку

почечный клиренс иматиниба небольшой, у пациентов с почечной недостаточностью

снижение общего клиренса незначительное. Рост составляет примерно 1,5-2

раза, что соответствует 1,5-кратном росту уровня альфа-1 кислого гликопротеина

в плазме крови, с которым прочно связывается иматиниб. Клиренс иматиниба, не

связанного с белками плазмы крови, вероятно, похож у пациентов с почечной

недостаточностью и пациентов с нормальной функцией почек, поскольку почечная

экскреция представляет лишь незначительный путь выведения для иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетических

исследований показали, что существуют значительные вариации влияния, средний влияние

иматиниба не увеличивался у пациентов с различной степенью печеночной дисфункции

по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

 

Клинические характеристики.

Показания.

Неопакс® показан для лечения

· взрослых и детей с впервые диагностированным хроническим

миелолейкозом (ХМЛ) с положительной (Ph+) филадельфийской хромосомы (BCR-ABL),

для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия

лечение;

· взрослых и детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе после

неудачи в терапии альфа-интерфероном или в фазе акселерации или бластного криза;

· взрослых пациентов с впервые диагностированной острой

лимфобластной лейкемией (Ph+ ОЛЛ), с положительной филадельфийской хромосомой, в

составе химиотерапии;

· взрослых пациентов с рецидивирующей или резистентной Ph+

ОЛЛ, как монотерапия;

· взрослых пациентов с

мієлодиспластичними/мієлопроліферуючими заболеваниями (МДС/МПХ) связанными с

перегруппировкой генов рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР).

· взрослых пациентов с синдромом гіпереозинофільним

(ГЭС) и/или хронической еозинофільною лейкемией (ХЭЛ) с перегруппировкой генов

FIP1L1-PDGFRα.

 

Влияния Неопаксу® на результат

трансплантации костного мозга выявлено не было.

 

Неопакс® показан для:

  • лечение взрослых

    пациентов с Kit (CD 117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими

    злокачественными гастроинтестинальные стромальними опухолями (ГІСП);

  • ад'ювантного лечения

    взрослых пациентов у которых отмечается значительный риск рецидива Kit (CD

    117)-положительных злокачественных ГІСП после резекции. Пациенты, которые имеют

    низкий или очень низкий риск рецидива, не должны получать адъювантную

    терапию;

  • лечение взрослых

    пациентов с неоперабельной випираючою дерматофібросаркомою (ВДФС) и

    взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической ВДФС, которые не

    подвергаются хирургическому удалению.

 

Эффективность препарата обусловлена общей скоростью гематологической и

цитогенетичної ответа у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ), острый

лимфобластный лейкоз (Рһ+ ОЛЛ), MDS/MPD, DFSP и объективной скоростью

ответа у пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта.

Эффективность иматиниба базируется на обычных гематологических и

цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без

прогрессирования болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических

данных уровня ответа при Ph+ ОЛЛ, MDS/MPD и на объективных ответах при

GIST и DFSP.

 

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных

веществ.

 

Взаимодействие с другими лекарственными

средствами и другие виды взаимодействий.

Активные

вещества, которые могут увеличивать концентрацию иматиниба в плазме

Взаимодействие с

веществами, которые ингибируют активность ізофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (с

ингибиторами протеазы, такими как индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир,

саквинавир, телапревір, нелфинавир, боцепревір; антимікотиками группы азолов,

включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, а также некоторыми

макролидами, такими как эритромицин, кларитромицин и телитромицин), может

привести к снижению метаболизма и увеличению концентрации иматиниба.

Наблюдалось значительное увеличение эффекта иматиниба (среднее значение Cmax

и AUC иматиниба выросли на 26% и 40% соответственно) у здоровых добровольцев, когда

его назначали одновременно с одноразовой дозой кетоконазола (ингибитора CYP3A4).

Нужно быть осторожным при назначении иматиниба с ингибиторами CYP3A4.

Активные вещества,

которые могут снижать

концентрацию иматиниба в плазме

Вещества, которые являются

индукторами активности CYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин,

рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или препараты зверобоя

обычного), могут значительно снизить эффект иматиниба, потенциально увеличивая риск

терапевтической неудачи. Премедикация несколькими дозами рифампицина 600 мг с

последующим введением разовой дозы 400 мг иматиниба приводила к снижению Cmax

и AUC (0 — ∞) по крайней мере на 54% и 74% от соответствующих значений без применения

рифампицина. Аналогичные результаты были получены у пациентов со злокачественными

глиомами, получавших иматиниб, принимая при этом ферментіндукуючі

антиконвульсанты (ФИАК), такие как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин.

По сравнению с пациентами, которые не принимали ФИАК, значение AUC в плазме для

иматиниба снизилось на 73%. Следует избегать одновременного применения рифампицина

или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Активные вещества, концентрация которых в плазме может изменяться под

воздействием иматиниба

Иматиниб

повышает средние значения Cmax и AUC симвастатина (субстрат СУР3А4)

в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование іматинібом CYP3A4. Поэтому

рекомендуется с осторожностью назначать иматиниб с субстратами CYP3A4 с

узким терапевтическим окном (например с циклоспорином, пимозидом,

такролимусом, сиролімусом, эрготамином, діерготаміном, фентанилом,

альфентанілом, терфенадином, бортезомібом, доцетакселом и хинидином). Иматиниб

может увеличить концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся

CYP3A4 (таких как триазолобензодіазепіни, дигідропіридинові блокаторы кальциевых

каналов, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, то есть статины и др.).

Через известный

повышенный риск кровотечения, который ассоциируется с применением иматиниба

(например геморрагии), пациенты, которым необходима антикоагулянтная терапия,

должны получать антикоагулянты с низкой молекулярной массой или стандартный

гепарин вместо производных кумарина, таких как варфарин.

In vitro иматиниб

ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в концентрациях, подобных

до тех, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг дважды в

день ингибирует CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола, при этом Cmax

и AUC метопролола увеличиваются примерно на 23% (90% ДИ [1,16-1,30]). При

назначении иматиниба совместно с субстратами CYP2D6 корректировки дозы не является

необходимым, однако осторожность рекомендуется при его назначении с

субстратами CYP2D6 с узким терапевтическим окном, такими как метопролол. Для

пациентов, получающих метопролол, нужно рассмотреть возможность клинического

мониторинга.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронідацію парацетамола со значением Ki 58,5

мкмоль/л. Это ингибирование не наблюдалось in vivo после введения 400 мг

иматиниба и 1000 мг парацетамола. Влияние высоких доз иматиниба и парацетамола не

изучался.

Поэтому следует

соблюдать осторожность при одновременном применении высоких доз иматиниба и

парацетамола.

У пациентов

после тиреоидэктомии, получающих левотироксин, экспозиция левотироксина в

плазме может быть уменьшена при одновременном назначении иматиниба, на что следует

обратить внимание. Однако механизм взаимодействия препаратов на сегодня остается

неизвестным.

Существует клинический опыт

одновременного назначения иматиниба вместе с химиотерапией Ph + ОЛЛ пациентам, но лекарственное взаимодействие между іматинібом и химиопрепаратами

является не очень положительной. Может расти частота нежелательных явлений, ассоциированных с

іматинібом, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и другие. Было

сообщено, что применение иматиниба вместе с L-аспарагиназой может быть

связано с повышением гепатотоксичности. Таким образом, применение иматиниба

в комбинации с другими лекарственными средствами требует особой осторожности.

 

Особенности применения.

Одновременное

назначение иматиниба вместе с другими лекарственными средствами может привести к их

взаимодействия. С осторожностью следует принимать иматиниб с ингибиторами протеаз,

азольными антимікотиками, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими

лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3A4 с

узким терапевтическим окном (такими как циклоспорин, пимозид, такролимус,

сиролімус, эрготамин, діерготамін, фентанил, альфентаніл, терфенадин,

бортезоміб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

Одновременное

применение иматиниба и лекарственных средств, индуцирующих CYP3A4 (например

дексаметазона, фенитоина, карбамазепина, рифампицина, фенобарбитала или

препаратов зверобоя продырявленного), может

значительно ослабить действие иматиниба, потенциально увеличивая риск терапевтической

неудачи. Поэтому следует избегать одновременного применения сильных индукторов

CYP3A4 и иматиниба.

Гипотиреоз

У пациентов

после тиреоидэктомии, которые находились на заместительной терапии левотироксином во время

лечение іматинібом, были зарегистрированы клинические случаи гипотиреоза. В таких

больных следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм

иматиниба происходит в основном в печени, и только 13% препарата

экскретируется почками. У пациентов с нарушением функции печени (легкой,

средней или тяжелой степени) следует тщательно контролировать показатели

периферической крови и уровень печеночных ферментов. Следует отметить, что в

пациентов с ГІСП возможны печеночные метастазы, что может привести к нарушению

функции печени.

При применении

иматиниба были случаи поражения печени, в том числе печеночной недостаточности

и некроза печени. Когда иматиниб применялся в сочетании с високодозовою

химиотерапией, было зафиксировано увеличения частоты серьезных печеночных

реакций. Функцию печени следует тщательно контролировать в случаях, когда иматиниб

применяется вместе с химиотерапевтическими препаратами, которые приводят к

нарушение функции печени.

Задержка жидкости

Тяжелые проявления

задержки жидкости (плеврит, отеки, отек легких, асцит, поверхностный отек)

были зарегистрированы приблизительно у 2,5% больных с впервые диагностированным ХМЛ, которые

принимали иматиниб. Поэтому настоятельно рекомендуется регулярно контролировать массу

тела пациента. Причины неожиданного быстрого увеличения массы должны быть

тщательно изучены и при необходимости следует принять соответствующие поддерживающих и

терапевтических мероприятий. В ходе клинических испытаний было зафиксировано увеличение

числа этих событий у пожилых пациентов и пациентов с заболеваниями сердца в

анамнезе. Поэтому при применении иматиниба больным с сердечной дисфункцией следует

проявлять осторожность.

Пациенты с

заболеваниями сердца

Следует

обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца, факторами

риска развития сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов

с симптомами сердечной или почечной недостаточности следует обследовать и лечить.

У пациентов с

гіпереозинофільним синдромом (ГЭС) при инфильтрации ГЭС-клеток в миокард в

скрытой форме в начале терапии іматинібом были зафиксированы единичные случаи

кардиогенного шока/дисфункции левого желудочка, связанные с дегрануляцією

ГЭС-клеток. Это состояние, как сообщается, является обратимым при назначении системных

стероидов, проведении мероприятий поддержки кровообращения и временной отмене иматиниба.

Зарегистрированные кардиологические нежелательные явления при терапии іматинібом есть

нечастыми, до начала лечения в популяции ГЭС/ХЭЛ следует тщательно оценить соотношение

пользы/риска от такой терапии.

Мієлодиспластичні/мієлопроліферуючі

заболевания с генными перестройками PDGFR и системный мастоцитоз могут

ассоциироваться с высоким уровнем эозинофилов. Поэтому до назначения иматиниба

необходима консультация кардиолога, проведение эхокардиографии и определения

сывороточного тропоніну у пациентов с ГЭС/ХЭЛ и у пациентов с МДС/МПЗ или СМ, которые

ассоциируются с высоким уровнем эозинофилов. При любых подозрительных симптомах

при инициировании терапии іматинібом следует учитывать возможность надзора в

кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1-2 мг/кг)

в течение одной-двух недель.

Желудочно-кишечные

кровотечения

В ходе

исследования пациентов с неоперабельным и/или метастатическим ГІСП сообщалось

о возникновении кровоизлияний как в желудочно-кишечном тракте, так и внутрь

опухоли. На основании имеющихся данных не было выявлено факторов (таких как,

например, размер и локализация опухоли, нарушения коагуляции), которые бы

увеличивали риск возникновения кровотечения любого типа у пациентов с ГІСП.

Поскольку увеличение степени васкуляризации и повышение склонности к кровотечениям

являются элементами процесса возникновения и клинического течения ГІСП, следует применять

стандартные методы и процедуры для мониторинга и терапии кровотечений у всех

пациентов.

Синдром лизиса

опухоли

Через возможно

возникновения синдрома лизиса опухоли (СЛП) перед введением иматиниба

рекомендуется коррекция клинически значимого обезвоживания и лечения по поводу

высоких уровней мочевой кислоты.

Лабораторные

исследования

Во время терапии

іматинібом следует регулярно проводить общий анализ крови. Терапия іматинібом

больных ХМЛ связана с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако

появление этих цитопений, вероятно, связана со стадией заболевания, на которой

происходит лечение, и они были более частыми у пациентов с острой фазой

ХМЛ или бластным кризом сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение

іматинібом можна прекратить или дозу можно уменьшить.

У пациентов,

получающих иматиниб, следует регулярно контролировать функцию печени (уровни

трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы).

У пациентов с

нарушениями функции почек содержание иматиниба в плазме преимущественно выше, чем в

пациентов с нормальной функцией почек. Это, вероятно, связано с повышенным

уровнем в плазме этих больных альфа-1-кислого гликопротеина (АГП), белка, который

связывается с іматинібом. Лечение пациентов с нарушением функции почек следует начинать

с минимальной начальной дозы. Больные с тяжелой почечной недостаточностью требуют

осторожного лечения. При непереносимости препарата дозу можно снизить.

Педиатрическая

популяция

Были

сообщения о случаях задержки роста у детей, получавших иматиниб.

Долгосрочные эффекты длительного лечения іматинібом на развитие детей неизвестны.

Таким образом, во время лечения іматинібом рекомендуется тщательный мониторинг

развития детей.

Неопакс® в своем

составе содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными состояниями

непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной

мальабсорбции не должны принимать этот препарат.

 

Применение

в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные о

применение иматиниба беременным женщинам ограничены. Однако исследования на животных

показали, что репродуктивная токсичность и потенциальный риск для плода неизвестны.

Иматиниб не следует применять во время беременности без крайней необходимости. Если

препарат применяют во время беременности, пациентке следует сообщить о

потенциальный риск для плода.

Женщины

репродуктивного возраста во время лечения должны использовать эффективные методы

контрацепции.

Грудное

вскармливание

Информация о концентрации

иматиниба в грудном молоке ограничена. Исследования, проведенные с участием двух

женщин, которые кормят грудью, показали, что иматиниб и его активный метаболит

могут попадать в грудное молоко. Соотношение уровней в грудном молоке и в

плазме, что изучалось у одной пациентки, составило 0,5 для иматиниба и 0,9 для

метаболита, что позволяет предположить наличие значительного количества метаболита в

грудном молоке. С учетом сочетания концентраций иматиниба и метаболита и

максимальным ежедневным потреблением молока грудными детьми, общий ожидаемый

влияние был низким (~10% терапевтической дозы). Однако через неизвестные последствия

влияния малых доз иматиниба на младенцев женщины, принимающих иматиниб, не должны

кормить грудью.

 

Способность влиять на скорость реакции при

управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов следует предупредить, что во время лечения

іматинібом они могут испытывать нежелательные эффекты, такие как головокружение,

нечеткость зрения или сонливость. Поэтому следует быть внимательными при управлении

транспортными средствами или работе с другими механизмами.

 

Способ

применение и дозы.

Терапию должен проводить врач, который имеет опыт в

лечении пациентов с гематологическими злокачественными опухолями и злокачественными

саркомами в зависимости от показаний.

Для доз 400 мг и выше (см. рекомендации по

дозировка ниже) доступны таблетки по 400 мг (неделимые).

Для доз, остальных по 400 и 800 мг (см. рекомендации

по дозированию ниже), доступны таблетки по 100 мг, что делятся.

Назначенную дозу следует принимать перорально во время еды с

большим количеством воды для предотвращения желудочно-кишечным расстройствам. Дозы по 400

и 600 мг принимать один раз в сутки, тогда как дозу 800 мг требуется разделить на

два приема в день по 400 мг, утром и вечером.

Для пациентов, которые не способны глотать таблетки, покрытые

пленочной оболочкой, эти таблетки можно растворить в стакане минеральной воды или

яблочного сока. Требуемое количество таблеток растворить в соответствующем объеме

напитка (примерно 50 мл для таблеток 100 мг и 200 мл для таблеток 400 мг).

Суспензию нужно принять сразу после полного растворения таблетки (таблеток).

Дозировка для взрослых пациентов при хроническом

миелолейкозе (ХМЛ)

Рекомендуемая доза Неопаксу® составляет 400

мг/день для взрослых больных ХМЛ в хронической фазе. Хроническая фаза ХМЛ

определяется при наличии следующих критериев: <15% бластов в крови и костном

мозга, базофилов в периферической крови <20%, тромбоцитов >100 * 109/л.

Для взрослых пациентов в фазе акселерации

рекомендуемая доза Неопаксу® составляет 600 мг в сутки.

Фаза акселерации определяется наличием любых из

таких бластов: бласты ≥15% но <30% в крови или костном мозге бласты и

промієлоцити 30% в крови или костном

мозга (при условии, что бластов < 30%), базофилы в периферической крови ≥20%,

тромбоциты 100*109/л, которые не связанные с терапией.

Рекомендуемая доза Неопаксу® при бластному

кризе – 600 мг в сутки. Бластний кризисов определяется при количестве бластов

≥30% в крови или костном мозге или при екстрамедулярній болезни, кроме

гепатоспленомегалії.

Продолжительность лечения. Во время клинических исследований лечения Неопаксом®

продолжалось до тех пор, пока наблюдались признаки прогрессирования болезни. Эффект

при прекращении лечения после достижения полной цитогенетичної ответа не

был исследован.

Вопрос о повышении дозы от 400 мг до

600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания и от 600 мг до максимальной 800 мг (назначают по

400 мг дважды в день) для пациентов в фазе акселерации, или в фазе

бластного кризис можно рассматривать при отсутствии выраженных побочных реакций и

выраженных нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с лейкемией, при таких

обстоятельств: прогрессирование заболевания (в любой период); отсутствие

достижение удовлетворительного эффекта со стороны системы крови после как минимум 3 месяцев

лечение; потеря предварительно достигнутой цитогенетичної ответа после 12

месяцев лечения или потеря предварительно достигнутой гематологической или

цитогенетичної ответы.

Пациенты должны подлежать пристальному контролю после

повышение дозы, поскольку частота возникновения побочных эффектов при повышенных

дозах растет.

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у детей

При дозировке для детей необходимо учитывать площадь

поверхности тела (мг/м2). Доза 340 мг/м2 в сутки

рекомендована для детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации (не

превышать общую дозу 800 мг). Прием препарата возможен один раз на

день или суточную дозу можно разделить на два приема – утром и вечером.

Рекомендуемые дозы в настоящее время базируются на опыте лечения небольшого количества

педиатрических пациентов. Опыт лечения детей младше 2 лет отсутствует.

Увеличение дозы с 340 мг/м2 до 570 мг/м2

на сутки (не превышать общую дозу 800 мг) возможно для детей при отсутствии

выраженных побочных действий и выраженных нейтропении и тромбоцитопении, кроме

связанных с лейкемией, при следующих обстоятельствах: прогрессирование заболевания (в

любой период); отсутствие достижения удовлетворительного эффекта со стороны системы

крови после как минимум 3 месяцев лечения; утрата предварительно достигнутой

цитогенетичної ответа после 12 месяцев лечения или потеря предварительно

достигнутой гематологической или цитогенетичної ответы.

Пациенты должны подлежать пристальному контролю после

повышение дозы, поскольку частота возникновения побочных эффектов при повышенных

дозах растет.

Дозировка при Ph-положительной (Ph+) острой лімфобластомній лейкемии (ОЛЛ)

Рекомендуемая доза Неопаксу® для взрослых

пациентов с Ph+ ОЛЛ составляет 600 мг в сутки.

Гематологи при лечении этой болезни должны

контролировать терапию на всех этапах ухода.

Учитывая существующие данные, иматиниб показал

эффективность и безопасность при приеме по 600 мг в сутки в комбинации с химиотерапией

в фазе индукции, объединения и содержание фаз химиотерапии для взрослых

пациентов с впервые диагностированным Ph+ ОЛЛ. Триваність терапии Неопаксом®

может варьироваться в соответствии с выбранной программы лечения, но в целом длиннее

прием иматиниба показал лучшие результаты терапии.

Для взрослых пациентов с рецидивирующим или резистентным

Ph+ ОЛЛ дозировка в количестве 600 мг в сутки в качестве монотерапии является безопасным,

эффективным и может быть назначенным до тех пор, пока наблюдаются признаки

прогрессирования заболевания.

Дозировка при миелодиспластических/мієлопроліферуючих

заболеваниях (МДС/МПХ)

Рекомендуемая доза Неопаксу® для взрослых

пациентов с МДС/МПХ составляет 400 мг в сутки.

Во время единственного на сегодняшний день клинического исследования,

лечение іматинібом продолжалось до тех пор, пока наблюдались признаки

прогрессирования заболевания. На момент анализа средняя продолжительность лечения была

47 месяцев (24 дня — 60 месяцев).

Дозировка при гіпереозинофільному синдроме (ГЭС)

и/или хронической еозинофільній лейкемии (ХЕЛ)

Рекомендуемая доза Неопаксу® для пациентов

с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг/день.

Повышение дозы 100 мг/день до 400 мг/день

возможно в случае отсутствия побочных реакций или недостаточной эффективности

лечение.

Лечение должно продолжаться до тех пор, пока пациент

продолжает получать его преимущества.

Дозировка при метастатических злокачественных

гастроинтестинальных стромальных опухолях (ГІСП)

Рекомендуемая доза Неопаксу® для пациентов

с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГІСП составляет 400 мг/день.

Существует ограниченное количество данных о повышении дозы с

400 мг/день до 600 или 800 мг/день для пациентов с прогрессированием при

меньших дозах.

Во время клинических испытаний с участием пациентов с

ГІСП лечение іматинібом продолжалось до тех пор, пока наблюдалось

прогрессирования заболевания. На время анализа средняя продолжительность лечения

составляла 7 месяцев (7 дней-13 месяцев). Эффект от прекращения лечения после

достижения ответа не был исследован.

Рекомендуемая доза Неопаксу® при ад'ювантному

лечении взрослых пациентов с

последующей резекцией ГІСП составляет 400 мг/день. Оптимальная продолжительность лечения

пока что не определена. Продолжительность лечения во время клинического испытания по

этими показаниями, было 36 месяцев.

Дозировка при неоперабельной випираючій

дерматофібросаркомі (ВДФС)

Рекомендуемая доза Неопаксу® для пациентов

с ВДФС составляет 800 мг/день.

Коррекция дозировки при побочных реакциях

Негематологічні побочные реакции

При возникновении тяжелых негематологических побочных

реакций при приеме Неопаксу® лечение необходимо отложить до

улучшения состояния. После этого лечение можно продолжить по мере необходимости

в зависимости от тяжести предыдущего состояния.

Если возникает повышение количества билирубина больше

чем в 3 раза от установленной верхней границы нормы (ULN) или печеночных

трансмиттеров более чем в 5 раз ULN, то лечение следует іматинібом

отложить, пока количество билирубина не вернется до количества, меньшего в 1,5

раза от ULN, и количество печеночных трансмиттеров до количества, меньшего в 2,5

раза от ULN. Лечение іматинібом можно продолжить дальше при условии уменьшения

суточной дозы. Для взрослых дозу следует уменьшить с 400 до 300 мг или с 600 до 400

мг, или с 800 до 600 мг в сутки и для детей – с 340 до 260 мг/м2 на

сутки.

Гематологические побочные реакции

При развитии выраженной нейтропении или тромбоцитопении рекомендуется

снизить дозу или прекратить лечение, как указано в таблице ниже.

 

Таблица 7.

Корректировки дозы при нейтропении и тромбоцитопении

Показания к лечению

Показатели формулы крови

Меры

ГЭС/ХЭЛ

(начальная доза 100 мг) и СМ, связан с эозинофилией

АЧН <1,0×109

и/или

уровень тромбоцитов

<50×109

1. Прекратить введение

иматиниба, пока не будет достигнуто абс. число нейтрофилов (АЧН) ≥ 1,5×109

/л и уровень тромбоцитов ≥75×109 /л.

2. Возобновить терапию іматинібом

в предыдущей дозе (которая была до развития тяжелой нежелательной реакции).

Хроническая

фаза ХМЛ, СМ

МДС/МПЗ и

ГІСП (начальная доза 400 мг)

ГЭС/ХЭЛ

(доза 400

г)

АЧН <1,0×109

и/или

уровень тромбоцитов

<50×109

1. Прекратить введение

иматиниба, пока не будет достигнуто АЧН ≥1,5×109/л и уровень

тромбоцитов ≥75×109/л.

2. Возобновить терапию іматинібом

в предыдущей дозе (которая была до развития тяжелой нежелательной реакции).

3. В случае рецидива при АЧН

<1,0×109/л и/или уровне тромбоцитов <50×109

повторить шаг 1 и возобновить терапию іматинібом в пониженной дозе 300 мг.

Хроническая фаза ХМЛ у детей

(доза 340 мг / м2)

АЧН <1,0×109

и/или

уровень тромбоцитов

<50×109

1.

Прекратить введение иматиниба

пока не будет достигнуто АЧН ≥1,5×109

и уровень тромбоцитов ≥75×109/л.

2.

Возобновить терапию в іматинібом

предыдущий дозе (которая была до развития тяжелой нежелательной реакции).

3.

В случае рецидива при АЧН

<1,0×109/л и/или уровне тромбоцитов <50×109

повторить шаг 1 и возобновить терапию іматинібом в пониженной дозе 260 мг/м2.

Острая фаза ХМЛ и

бластний кризисов и Ph + ОЛЛ

(Начальная доза 600 мг)

аАЧН

<0,5×109/л и/или уровень тромбоцитов <10×109

1.

Проверить, является ли цитопения действительно

связана с лейкозом (аспирация костного мозга или биопсия).

2.

Если цитопения не связана с

лейкозом, уменьшить дозу иматиниба до 400 мг.

3.

Если цитопения продолжается в течение

2 недель, уменьшить дозу дальше до 300 мг.

4.

Если цитопения сохраняется

в течение 4 недель и не связана с лейкемией, приостановить терапию іматинібом,

пока не будет достигнуто АЧН ≥ 1×109/л и уровень тромбоцитов ≥ 20×109/л,

а затем возобновить терапию в дозе 300 мг.

Острая фаза ХМЛ и бластний кризисов

у детей (начальная доза 340 мг/м2)

аАЧН

<0,5×109

и/или

тромбоциты

<10×109

1.

Проверить, является ли цитопения действительно

связана с лейкозом (аспирация костного мозга или биопсия).

2.

Если цитопения не связана с

лейкозом, уменьшить дозу иматиниба до 260 мг/м2.

3.

Если цитопения продолжается в течение

2 недель, уменьшить дозу далее до 200 мг/м2.

4.

Если цитопения сохраняется

в течение 4 недель и не связана с лейкемией, приостановить терапию іматинібом,

пока не будет достигнуто АЧН ≥ 1×109/л и уровень тромбоцитов ≥ 20×109/л,

а затем возобновить терапию в дозе 200 мг/м2

ВДФС

(доза 800 мг)

АЧН <1,0×109/ л

и/или

тромбоциты

<50 х 109/ л

1. Прекратить введение иматиниба

пока не будет достигнуто АЧН ≥1,5×109/л и уровень тромбоцитов ≥75×109/

л.

2. Возобновить терапию іматинібом

в дозе 600 мг.

3. В случае рецидива, когда АЧН

<1,0×109/л и/или уровень тромбоцитов <50×109 /л,

повторить шаг 1 и возобновить терапию іматинібом в сниженной дозе 400 мг.

АЧН = абсолютное число нейтрофилов

а наблюдается после не меньше

1 месяца лечения

 

 

Особые группы

больных

Применение в

педиатрии. Опыт применения детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет отсутствует.

Опыт

применение детям с Ph+ ОЛЛ

ограничен, опыт применения детям с МДС/МПЗ, DFSP, ГІСП и ГЭС/ХЭЛ очень

ограничен.

Безопасность и

эффективность иматиниба для детей с МДС/МПЗ, DFSP, ГІСП и ГЭС/ХЭЛ (в возрасте до 18

лет) не были проверены в клинических испытаниях. Имеющиеся опубликованные данные,

но разработать рекомендации относительно дозирования нет возможности.

Печеночная

недостаточность. Иматиниб в основном метаболизируется печенью.

Пациентам с легкой, средней или тяжелой дисфункцией печени следует принимать

минимальную рекомендуемую дозу 400 мг/день. При плохой переносимости дозу можно

снизить.

Таблица 8.

Классификация печеночной дисфункции

Дисфункция печени

Функциональные пробы печени

Легкая

Общий билирубин: 1,5 ВГН;

АСТ > ВГН (значение может

быть нормальным или <ВГН, если общий билирубин >ВГН)

Средняя

Общий билирубин >1,5-3,0

ВГН;

АСТ – любые значения

Тяжелая

Общий билирубин > 3-10

ВГН;

АСТ – любые значения

ВГН – верхняя граница нормы

АСТ – аспартатаминотрансфераза

 

Почечная

недостаточность. Пациентам с почечной дисфункцией или тем, что

находятся на диализе, начальную дозу следует назначать на уровне минимальной

рекомендованной дозы — 400 мг в день. Однако терапевтические мероприятия у этих пациентов

рекомендуется проводить с осторожностью. В случае непереносимости дозу препарата

можно снизить. Если препарат переносится хорошо, в случае недостаточной

эффективности дозу можно увеличить.

Пациенты

пожилого возраста. Фармакокинетика иматиниба в пожилых людей

специально не изучалась. Среди взрослых пациентов — участников клинических

испытаний, которые включали 20% пациентов в возрасте от 65 лет, никаких

существенных возрастных различий в фармакокинетике не наблюдалось. Для

пациентов пожилого возраста специальные рекомендации относительно дозирования отсутствуют.

 

Дети.

Опыт

применение детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет отсутствует.

Опыт

применение детям с Ph+ ОЛЛ

ограничен, опыт применения детям с МДС/МПЗ, DFSP, ГІСП и ГЭС/ХЭЛ очень

ограничен.

Безопасность и

эффективность иматиниба для детей с МДС / МПЗ, DFSP, ГІСП и ГЭС/ХЭЛ (в возрасте до 18

лет) не была проверена в клинических испытаниях.

 

Передозировка.

Опыт назначения более высоких доз, чем рекомендованная терапевтическая доза, есть

ограниченным. Единичные сообщения о передозировке иматиниба поступали

спонтанно или были опубликованы. В случае передозировки следует наблюдать за

пациентом, а также проводить соответствующее симптоматическое лечение. В общем о

последствия подобных случаев было сообщено как «улучшение» или «выздоровления».

Взрослые

1200-1600 мг (продолжительностью от 1 до 10 суток): тошнота, рвота, диарея,

сыпь, эритема, отек, припухлость, усталость, мышечные спазмы, тромбоцитопения,

панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

1800-3200 мг (3200мг ежедневно в течение 6 дней): слабость, миалгия,

повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня билирубина,

желудочно-кишечный боль.

6400 мг (однократная доза): один случай, когда пациент имел тошноту,

рвота, боль в брюшной полости, повышение температуры тела, отек

лица, снижение количества нейтрофилов, повышение уровня трансаминаз.

8 до10 г (однократная доза): зарегистрированные рвота и боль по ходу

желудочно-кишечного тракта.

Дети

У одного 3-летнего мальчика после однократного приема 400 мг наблюдались

рвота, диарея и анорексия, а у другого 3-летнего мальчика после однократного

приема 980 мг наблюдались снижение числа лейкоцитов и диарея.

В случае

передозировки следует наблюдать за пациентом, а также проводить соответствующее

поддерживающее лечение.

 

Побочные реакции.

Побочные реакции, о которых сообщалось чаще, чем в единичных случаях, указанные ниже по системно-органными классами и частотой. Категории частоты определяются по следующей шкале: очень распространенные (≥1/10), распространенные (≥1/100 до <1/10), нераспространенные (≥1/1000 до <1/100), редкие (≥1/10000 <1/1000), очень редкие (<1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

В каждой категории по частоте побочные реакции представлены в порядке

частоты возникновения, в первую очередь – очень распространены.

Побочные реакции и их частота, представленные в таблице 9, базируются на

основных исследованиях с регистрации.

 

Таблица 9. Побочные реакции в клинических исследованиях

Частота

Побочные реакции

Инфекции и инвазии

Не распространены

Опоясывающий лишай, простой герпес, назофарингит, пневмония1,

синусит, флегмона, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции

мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис

Жидкие

Грибковые инфекции

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кистами и

полипами)

Жидкие

Синдром лизиса опухоли

Нарушения кроветворной и лимфатической систем

Очень распространены

Нейтропения, тромбоцитопения, анемия

Распространены

Панцитопения, фебрильная нейтропения

Не распространены

Тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костного мозга, эозинофилия,

увеличение лимфатических узлов

Жидкие

Гемолитическая анемия

Нарушения метаболизма и усвоения питательных веществ

Распространены

Анорексия

Не распространены

Гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита,

обезвоживание, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия,

гипонатриемия

Жидкие

Гиперкалиемия, гипомагниемия

Психиатрические расстройства

Частые

Бессонница

Нечастые

Депрессия, снижение либидо, беспокойство

Жидкие

Состояние спутанной сознания

Нарушения со стороны нервной системы

Очень частые

Головная боль2

Частые

Головокружение, парестезии, нарушение вкуса, снижение чувствительности

Нечастые

Мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, ухудшение

памяти, люмбосакральний радикулит, синдром Екбома (измученных ног), тремор,

кровоизлияния в мозг

Жидкие

Повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва

Офтальмологические расстройства

Частые

Отек век, повышенное слезотечение, конъюнктивальные кровотечения,

конъюнктивит, сухость глаз, нечеткость зрения

Нечастые

Раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровотечения из склеры,

кровоизлияния в сетчатку, блефарит, отек макулы

Жидкие

Катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва

Нарушения со стороны органов слуха и равновесия

Нечастые

Головокружение, шум в ушах, потеря слуха

Расстройства со стороны сердца

Нечастые

Сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность3,

отек легких

Жидкие

Аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда,

стенокардия, перикардит

Сосудистые нарушения4

 

Частые

Эритема, кровотечения

 

Нечастые

Гипертония, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей,

гипотензия, феномен Рейно

 

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и

средостения

 

Распространены

Одышка, носовое кровотечение, кашель

 

Не распространены

Плевральный выпот5, боль в горле и гортани, фарингит

 

Жидкие

Плевритичний боль, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное

кровотечение

 

Желудочно-кишечные нарушения

 

Очень распространены

Тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе6

 

Распространены

Метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во

рту, гастрит

 

Не распространены

Стоматит, язвы в ротовой полости, желудочно-кишечные кровотечения7,

отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит,

дисфагия, панкреатит

 

Жидкие

Колит, непроходимость кишечника, воспалительные заболевания кишечника

 

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

 

Распространены

Повышение уровня печеночных ферментов

 

Не распространены

Гипербилирубинемии, гепатит, желтуха

 

Жидкие

Печеночная недостаточность8, некроз печени

 

Кожные нарушения и нарушения подкожной клетчатки

 

Очень распространены

Периорбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь

 

Распространены

Зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная

потливость, реакции светочувствительности

 

Не распространены

Гнійничковий сыпь, ушиб, повышение потливости, крапивница, экхимозы,

повышенная склонность к ушибов, гіпотрихоз, гипопигментация кожи,

эксфолиативный дерматит, онихорексис, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура,

гиперпигментация кожи, буллезная сыпь

 

Жидкие

Острый фебрильний нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), обесцвечивание

ногтей, отек Квинке, везикулярный сыпь, мультиформная эритема,

лейкоцитокластичний васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острый

генерализованный экзантематозный пустулез (ГГЕП)

 

Расстройства со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

 

Очень распространены

Мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетная боль, в том числе миалгия,

артралгия, костный боль9

 

Распространены

Отек суставов

 

Не распространены

Скованность суставов и мышц

 

Жидкие

Мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия

 

Почечные нарушения и расстройства мочевыделительной системы

 

Не распространены

Боль в области почек, гематурия, острая почечная недостаточность, увеличение

частоты мочеиспускания

 

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

 

Не распространены

Гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нерегулярные менструации,

сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение груди, отек мошонки

 

Жидкие

Желтое тело с геморрагическим содержимым/геморрагическая киста яичника

 

Общие расстройства

 

Очень распространены

Задержка жидкости и отеки, усталость

 

Распространены

Слабость, гипертермия, анасарка, озноб, скованность

 

Не распространены

Боль в груди, недомогание

 

Исследования

 

Очень распространены

Увеличение массы тела

 

Распространены

Уменьшение массы тела

 

Не распространены

Повышение уровня креатинина крови, повышение уровня креатинфосфокиназы

крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы, повышение уровня щелочной

фосфатазы крови

 

Жидкие

Повышение уровня амилазы крови

 

 

1 Пневмонии зачастую зарегистрированные в

пациентов с трансформированными ХМЛ и у пациентов с ГІСП.

2 Головная боль наиболее распространенным

среди больных с ГІСП.

3 По данным анализа пациент-год, сердечные

явления, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще наблюдались в

пациентов с трансформированными ХМЛ, чем у пациентов с хронической ХМЛ.

4Эритема была наиболее распространенной в

больных с ГІСП, а кровотечения (гематомы, кровоизлияния) были наиболее распространенными в

пациентов с ГІСП и трансформированными ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-BC).

5Плевральный выпот наблюдался чаще

у пациентов с ГІСП и трансформированными ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-BC), чем у пациентов с хронической ХМЛ.

6, 7 Боль в животе и желудочно-кишечные

кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с ГІСП.

8 Было зарегистрировано несколько летальных

случаев печеночной недостаточности и некроза печени.

9 Мышечно-скелетная боль и связанные

события чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с ГІСП.

 

Нижеприведенные типы реакций были зарегистрированы преимущественно на основе с

постмаркетингового опыта применения иматиниба, что включает спонтанные

сообщения о клинических случаях, а также серьезные нежелательные явления с текущих

исследований, расширенных программ доступа, клинической фармакологии и поисковых

исследований для неодобренных показаний. Поскольку такие реакции регистрируют в

популяции неопределенного масштаба, не всегда можно достоверно оценить их частоту

или установить причинно-следственную связь с воздействием иматиниба.

 

Таблица 10. Побочные реакции по данным постмаркетинговых отчетов

Частота

Побочные реакции

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли

(включительно с кистами и полипами)

Неизвестно

Кровотечение из опухоли / некроз опухоли

Иммунологические нарушения

Неизвестно

 Анафилактический шок

Нарушения со стороны нервной системы

Неизвестно

 Отек мозга

Офтальмологические нарушения

Неизвестно

Кровоизлияние в склисте тело

Сердечные нарушения

Неизвестно

Перикардит, тампонада сердца

Сосудистые нарушения

Неизвестно

Тромбоз/эмболия

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной

клетки и средостения

Неизвестно

Острая дыхательная недостатнітсь1,

інтерстиційні заболевания легких

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

Неизвестно

Тонко/товстокишкова непроходимость, перфорация

желудочно-кишечного тракта, дивертикулит

Кожные нарушения и нарушения подкожной клетчатки

Неизвестно

Ладонно-подошвенная еритродизестезія

Неизвестно

Лихеноидный кератоз, красный плоский лишай

Неизвестно

Токсический эпидермальный некролиз

Расстройства со стороны скелетно-мышечной системы и

соединительной ткани

Неизвестно

Асептический некроз/некроз бедренной кости

Неизвестно

Задержка роста у детей

 

1 Летальные случаи были

зарегистрированы у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями,

тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

 

Изменения в

лабораторных показателях

Гематология

При ХМЛ во всех исследованиях постоянно

отмечались цитопении, особенно нейтропения и тромбоцитопения, с предположением,

что более высокая частота наблюдается при высоких дозах ≥ 750 мг (фаза И

исследований). Однако появление цитопении также четко зависит от стадии заболевания,

частота 3 и 4 степени нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 х

109/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 50 х 109/л)

примерно в 4-6 раз выше в фазе бластного криза и фазе акселерации (59-64% и

44-63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с пациентами с

впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе (16,7 % нейтропения и 8,9%

тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения 4

класса (абсолютное количество нейтрофилов < 0,5 х 109/л) и тромбоцитопения

(количество тромбоцитов < 10 х 109/л) наблюдались в 3,6% и

<1 % пациентов соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и

тромбоцитопении обычно колеблется от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель

соответственно. Подобные реакции можно контролировать обычно путем снижения дозы

или временного прекращения лечения іматинібом, но лишь в единичных случаях

может возникнуть необходимость постоянного прекращения лечения. У детей, больных

ХМЛ, наиболее частыми проявлениями токсичности были цитопении 3 или 4 степени,

включительно с нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Они преимущественно

наблюдаются в течение первых нескольких месяцев терапии.

В ходе исследования у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГІСП

анемии 3 и 4 степени были зарегистрированы в 5,4% и 0,7% пациентов соответственно, что

может быть связано с желудочно-кишечными или собственно опухолевыми кровотечениями,

по крайней мере в некоторых из этих пациентов. 3 и 4 классы нейтропении были зарегистрированы

в 7,5% и 2,7% пациентов соответственно, а тромбоцитопения 3 степени – в 0,7%

больных. Ни один пациент не имел 4 класса тромбоцитопении. Уменьшение количества

лейкоцитов и нейтрофилов происходило преимущественно в течение первых шести недель

терапии с относительно стабильными значениями после этого.

Значительное

повышение уровня трансаминаз (<5%) или билирубина (<1%) отмечалось в

больных ХМЛ и обычно подвергалось коррекции путем уменьшения дозы или

прерывание терапии (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около

недели). Лечение было окончательно прекращено вследствие нарушения лабораторных

печеночных показателей менее чем у 1% больных ХМЛ. У пациентов с ГІСП

(исследования B2222) наблюдалось повышение уровня АЛТ

(аланинаминотрансферазы) 3 и 4 степени (6,8%)

и уровня АСТ (аспартатаминотрансферазы) 3 и 4 степени (4,8%). Повышение

уровня билирубина наблюдалось менее чем в 3% случаев.

Зарегистрированы

случаи цитолітичного и холестатического гепатита, а также печеночной

недостаточности, иногда с летальным исходом, в том числе у одного пациента на

высоких дозах парацетамола.

У пациентов с поздними стадиями злокачественных новообразований возможны многочисленные

сопутствующие патологические состояния, что затрудняет установление причинно-следственной

связи побочных реакций через разнообразие симптомов, связанных с основным

заболевания, его прогрессированием, а также параллельным назначением многочисленных

лекарственных средств.

Во время клинических исследований ХМЛ прекращения приема лекарственного средства

через связанные с ним побочные реакции наблюдалось у 2,4% больных с впервые

установленным диагнозом, 4% пациентов в поздней хронической фазе после

неэффективной терапии интерфероном, 4% пациентов в фазе акселерации после

неэффективной терапии интерфероном и 5% пациентов в период бластного криза после

неэффективной терапии интерфероном. В случае ГІСП применения исследуемого

препарата было прекращено за нежелательные реакции, связанные с его приемом, в

4% пациентов.

Побочные реакции были сходными практически для всех показаний, за исключением

двух. У больных ХМЛ наблюдалась большая частота миелосупрессии сравнению с

больными ГІСП, что, вероятно, связано с основным заболеванием. В

исследовании у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГІСП 7 (5%) пациентов имели желудочно-кишечные

кровотечения 3/4 по шкале критериев токсичности (3 больных), внутрішньопухлинні

кровотечения (3 больных) или и то и другое (у 1 пациента). Желудочно-кишечные

локализации опухолей могли быть источником желудочно-кишечных кровотечений.

Желудочно-кишечные и опухолевые кровотечения могут быть опасными для жизни, а

иногда и иметь летальный исход. Наиболее распространенными (≥ 10%) побочными

реакциями, связанными с приемом лекарственного средства, в обоих случаях были

легкая тошнота, рвота, диарея, боли в животе, усталость, миалгия, мышечные судороги и

сыпь. Поверхностные отеки часто отмечались во всех исследованиях и были описаны

преимущественно как периорбитальный отек или отеки нижних конечностей. Однако эти

отеки редко были тяжелыми и корректировались мочегонными средствами, другими

поддерживающими средствами, или путем уменьшения дозы иматиниба.

При сочетании иматиниба с высокими дозами химиотерапии в Ph+ ОЛЛ

пациентов наблюдалась транзиторная печеночная токсичность в виде повышения

уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.

Различные побочные реакции, такие как плеврит, асцит, отек легких и быстрое

увеличение веса с поверхностными отеками или без них, могут быть в общем

определены как «задержка жидкости». Подобные реакции обычно можно

контролировать с помощью диуретиков и временного прекращения приема иматиниба

и других соответствующих мероприятий поддерживающей терапии. Однако некоторые из этих реакций

могут быть серьезными или опасными для жизни и некоторые из пациентов с

бластными кризами и сложным клиническим анамнезом плеврального выпота,

застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности умерли. В

педиатрических клинических испытаниях не сделано отдельных выводов относительно

безопасности.

 

 

Срок годности.

3 года.

 

Условия

хранения.

Этот лекарственный

средство не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для

детей месте.

 

Упаковка.

Для дозировки 100 мг:

По 10 таблеток

в блистере; по 1, 6 или 12 блистеров в картонной коробке.

Для дозирования по 400 мг:

По 10 таблеток

в блистере; по 1, 3 или 6 блистеров в картонной коробке.

 

Категория отпуска.

По рецепту.

 

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения.

 

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Шмар'єшка цеста

6, 8501 Ново место, Словения.