ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения препарата

Утверждено МОЗ Украины от 2014-04-30 г. № 294. Г.п. № RU/13603/01/01,UA/13603/01/02,UA/13603/01/03

Состав

действующее вещество:нітизинон;

1 капсула содержит 2 мг, 5 мг или 10 мг нітизинону;

вспомогательные вещества: содержимое капсулы крахмал прежелатинизированный;

оболочка капсулы - желатин, титана диоксид (Е 171);

надпись на капсуле - оксид железа черный (Е 172), шеллак, пропиленгликоль, аммония гидроксид.

Лекарственная форма

Капсулы твердые.

Фармакотерапевтическая группа

Другие препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и нарушений обмена веществ.

Код ATC

A16A X04.

Клинические характеристики

Показания

Лечение больных с подтвержденным диагнозом наследственной тирозинемії типа 1 при условии соблюдения диеты с ограничением продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Способ применения и дозы

Препарат принимают внутрь.

Капсулу можно открыть и содержимое растворить в небольшом количестве воды или другой жидкости, которая отвечает специальной диете, непосредственно перед приемом.

Лечение нітизиноном должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с наследственной тирозинемією типа 1.

Лечения всех генотипов заболевания должно быть начато как можно раньше, чтобы увеличить общую выживаемость и избежать осложнений, таких как печеночная недостаточность, рак печени и почек. При лечении нітизиноном обязательной является диета с ограничением продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин, которая должна сопровождаться мониторингом аминокислот в плазме крови.

Дозу нітизинону следует подбирать индивидуально.

Рекомендуемая начальная доза для детей и взрослых — 1 мг/кг массы тела в сутки, разделенная на 2 приема.

В течение всего курса лечения необходимо следить за содержанием сукцинілацетону в моче, состоянием функции печени и концентрацией альфа-фетопротеина. Если через 1 месяц после начала приема нітизинону в моче все же оказывается сукцинілацетон, дозу нітизинону следует увеличить до 1,5 мг/кг массы тела в сутки за 2 приема. Дозу 2 мг/кг массы тела в сутки можно назначать после исследования всех биохимических показателей. Эту дозу следует рассматривать как максимальную для всех пациентов.

Если результаты биохимического анализа удовлетворительные, дозу следует откорректировать в соответствии с массы тела.

В течение всего курса лечения необходимо контролировать также все возможные биохимические показатели (содержание сукцинілацетону в плазме, 5-амінолевулінату в моче, активность эритроцитарной порфобіліногенсинтази тому подобное).

Особые популяции

Особых рекомендаций относительно дозирования препарата для пожилых больных или пациентов с почечной или печеночной недостаточностью нет.

Побочные реакции

Нижеперечисленные побочные реакции, которые могут быть связаны с лечением, распределены по классам систем органов и абсолютной частоте проявлений. Частота определена как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (> 1/1 000, < 1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1 000), очень редко (1/10 000), неизвестно (доступные данные не позволяют оценить частоту).

В пределах каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке уменьшения их тяжести.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Часто: тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения.

Нечасто: лейкоцитоз.

Со стороны органов зрения

Часто: конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, фотофобия, боль в глазах.

Нечасто: блефарит.

Со стороны кожных покровов и подкожных тканей

Редко: эксфолиативный дерматит, эритематозная сыпь, зуд.

Лечение нітизиноном связано с повышением уровня тирозина. Повышенные уровни тирозина приводят к помутнению роговицы и гиперкератоза. Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно уменьшить токсичность, связанную с данным типом тирозинемії.

Передозировка

О случаях передозировки не сообщалось. Случайный прием нітизинону лицами, которые не придерживаются специальной диеты с ограничением потребления тирозина и фенилаланина, приводит к повышению концентрации тирозина в организме. Повышенные уровни тирозина связаны с токсическим действием на органы зрения, кожу и нервную систему. Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно уменьшить токсический эффект, связанный с данным типом тирозинемії. Информация о специфическое лечение передозировки отсутствует.

Особенности применения

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Адекватные данные относительно применения нітизинону беременным женщинам отсутствуют. В исследованиях на животных был обнаружен токсическое влияние нітизинону на репродуктивную функцию. Потенциальный риск для человека неизвестен. Нітизинон не следует применять во время беременности, если нет крайней необходимости.

Лактация

Не известно, выделяется нітизинон в грудное молоко человека. В исследованиях на животных было выявлено неблагоприятное воздействие нітизинону на развитие потомства из-за выделения нітизинону в молоко самки. Поэтому матери, которые получают нітизинон, должны воздерживаться от кормления грудью, поскольку риск для ребенка нельзя исключить.

Дети.

Безопасность и эффективность применения нітизинону детям изучались в соответствующих исследованиях. Рекомендации относительно дозирования нітизинону в мг/кг массы тела одинаковы для детей и для взрослых.

 

Контроль уровней тирозина в плазме крови

Рекомендуется провести офтальмологическое исследование перед началом лечения нітизиноном. Пациенты, у которых появились нарушения зрения в процессе лечения нітизиноном, должны быть немедленно обследованы офтальмологом. Следует установить, соблюдает ли пациент специальной диеты и измерить концентрацию тирозина в плазме. Если концентрация тирозина в плазме составляет более чем

500 мкмоль/л, необходимо ограничить потребление тирозина и фенилаланина с пищей. Не рекомендуется снижать концентрацию тирозина в плазме за счет снижения дозы или прекращения применения нітизинону, поскольку нарушение метаболизма может привести к ухудшению клинического состояния пациента

Контроль состояния печени

Следует регулярно исследовать функцию печени. Также рекомендуется контролировать концентрацию альфа-фетопротеина в плазме крови. Повышение концентрации альфа-фетопротеина в плазме крови может быть признаком неадекватного лечения. При повышении концентрации альфа-фетопротеина или появлении узлов в печени необходимо проверить печень на наличие злокачественных новообразований.

Контроль тромбоцитов и лейкоцитов

Рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и лейкоцитов, поскольку в ходе клинического исследования было зафиксировано несколько случаев обратимой тромбоцитопении и лейкопении.

Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев; более короткие интервалы между визитами рекомендуются при развитии побочных реакций.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Исследования относительно влияния нітизинону на способность управлять автомобилем и работать с механиз-мами не проводились.

Если у пациента появляются побочные реакции со стороны органов зрения, следует рассмотреть вопрос о его способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Начало формы

Исследование взаимодействия нітизинону с другими лекарственными средствами не проводились.

Нітизинон метаболизируется in vitro с участием изофермента CYP3A4, и поэтому при совместном применении нітизинону с ингибиторами или индукторами этого изофермента может потребоваться коррекция дозы.

Исследование взаимодействия нітизинону с едой не проводились. Однако, в ходе исследования эффективности и безопасности препарата нітизинон принимали во время еды. Поэтому, если нітизинон в начале лечения принимался во время еды, рекомендуется придерживаться этого режима в течение всего курса лечения.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Нарушение обмена веществ при наследственной тирозинеміі 1-го типа проявляется в недостатке фумарилацетоацетат гидролазы, которая является конечным ферментом катаболізу тирозина. Нітизинон — конкурентный ингибитор 4-гідроксифенілпіруватдіоксигенази, фермент, который предшествует фумарилацетоацетат гідролазі в катаболізмі тирозина. Ингибируя нормальный катаболизм тирозина у пациентов с наследственной тирозинемією 1-го типа, нітизинон предотвращает накопление токсичных промежуточных продуктов метаболизма — малеілацетоацетату и фумарилацетоацетату. У пациентов с наследственной тирозинемією 1-го типа эти промежуточные метаболиты превращаются в токсичные метаболиты — сукцинілацетон и сукцинілацетоацетат. Сукцинілацетон подавляет синтез порфирина, что приводит к накоплению 5-амінолевулінату.

Лечение нітизиноном нормализует метаболизм порфирина и активность порфобіліногенсинтази эритроцитов и 5-ALA мочи, а также уменьшает выведение сукцинілацетону с мочой, увеличивает концентрацию тирозина в плазме и увеличивает выведение фенольных кислот с мочой. Данные клинического исследования продемонстрировали, что более чем у 90% пациентов уровень сукцинілацетону в моче нормализовалось в течение первой недели лечения. Если доза нітизинону подобрана правильно, то сукцинілацетон в моче или плазме крови не обнаруживается.

Влияние на общую выживаемость

По сравнению с данными исторического контроля лечения нітизиноном вместе с диетическим ограничением увеличивает вероятность выживания больных со всеми фенотипами наследственной тирозинеміі 1-го типа. Это видно из нижеследующей таблицы:

Возраст в начале лечения или продолжительность заболевания Вероятность выживания
Лечение нітизиноном Диетический контроль
5 лет 10 лет 5 лет 10 лет
< 2 месяцев 82 28
> 2-6 месяцев 95 95 51 34
> 6 месяцев 92 86 93 59

Было отмечено, что лечение нітизиноном снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (в 2,3–3,7 раза) по сравнению с накопленными статистическими данными по лечению только при помощи специальной диеты. Кроме того, было обнаружено, что лечение на ранних стадиях болезни приводило к дальнейшему снижению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (в 13,5 раза, если продолжительность заболевания не более 12 месяцев).

Фармакокинетика.

Исследования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения нітизинону не проводились. У 10 здоровых добровольцев-мужчин после приема разовой дозы нітизинону в виде капсул (1 мг/кг массы тела) конечный период полувыведения нітизинону в плазме составлял 54 час. Популяционный фармакокинетический анализ проводился в группе, в состав которой входило 207 пациентов с наследственной тирозинемією 1-го типа. Были измерены клиренс и период полувыведения, которые составляли 0,0956 л/кг массы тела в сутки и 52,1 ч, соответственно.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства:

Капсулы по 2 мг: матово-белые капсулы с надписью «NTBC 2 mg» с белым или почти белым порошком.

Капсулы по 5 мг: матово-белые капсулы с надписью «NTBC 5 mg» с белым или почти белым порошком.

Капсулы по 10 мг: матово-белые капсулы с надписью «NTBC 10 mg» с белым или почти белым порошком.

Срок годности

18 месяцев.

Течение срока годности препарат можно хранить один 2-х месячный период при температуре не выше 25 °C, после чего препарат следует уничтожить.

Условия хранения

Хранить в холодильнике при температуре 2 — 8 °С.

Упаковка

По 60 капсул в полиэтиленовом флаконе с крышкой с контролем открытия. 1 флакон в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Apotek Produktion & Laboratorier AB / Апотек Продакшн & Леборетріер АБ

Местонахождение

Prismavаgen 2, Kungens Kurva, 141 75 Sweden/ Прісмаяген 2, Кангенс Карве, 14175, Швеция

Владелец регистрационного удостоверения

Swedish Orphan Biovitrum International AB, Sweden /

Свідіш Орфан Біовітрум Интернэшнл АБ, Швеция