ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл концентрата содержит 6 мг паклитаксела;

вспомогательные вещества: масло касторовое поліетоксильована, кислота лимонная безводная, этанол безводный.

Лекарственная форма.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный желтоватый вязкий раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Таксани. Код АТХ L01C D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Паклитаксел является антимітогеном, что стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки путем угнетения деполимеризации. Эта стабильность вызывает торможение нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, которые являются важными для клеточного цикла на этапе митоза и интерфазы. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или пучков микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных астросфер из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.

Фармакокинетику паклитаксела изучали при внутривенном введении препарата в течение 3 и 24 часов в дозах 135 мг/м2 и 175 мг/м2 поверхности тела. Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляет от 3 до 52,7 часа, а средний общий клиренс из организма — от 11,6 до 24,0 л/ч·м2. Вероятно, общий клиренс паклитаксела из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял от 198 до 688 л/м2, что свидетельствует о широком екстраваскулярний распределение и/или связывание с тканями. При инфузиях продолжительностью 3 ч фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При увеличении дозы на 30% (от 135 мг/м2 до 175 мг/м2 поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови Сmax и площадь под фармакокинетической кривой AUC→∞ увеличились на 75% и 81% соответственно.

После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий средний показатель Cmax у 19 больных с саркомой Капоши составлял 1530 нг/мл (диапазон 761-2860 нг/мл), средняя площадь под фармакокинетической кривой — 5619 нг·ч/мл (диапазон 2609-9428 нг·ч/мл), клиренс — 20,6 л/ч·м2 (диапазон 11-38 л/ч·м2), объем распределения — 291 л/м2 (диапазон 121-638 л/м2), а период полувыведения в терминальной фазе — 23,7 ч (диапазон 12-33 ч).

Інтрасуб'єктна вариабельность показателей системной экспозиции паклитаксела была минимальной. Признаков кумуляции паклитаксела при нескольких курсах лечения выявлено не было.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что 89-98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела в организме человека окончательно не исследован. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3% до 12,6% введенной дозы, что свидетельствует об интенсивном непочечный клиренс. Вероятно, паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени при участии изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится через желчь. После введения паклитаксела, помеченного радиоактивным изотопом, в среднем 26%, 2% и 6% радиоактивности было екскретовано с калом соответственно в виде 6α-гідроксипаклітакселу, 3'-р-гідроксипаклітакселу и 6α-3'-г-дигідроксипаклітакселу. Образование этих гидроксильных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и вместе CYP2C8+CYP3A4. Влияние нарушений функций почек и печени на фармакокинетику паклитаксела при трехчасовых инфузиях формально не изучался. Фармакокинетические показатели у одного пациента, который нуждался в гемодиализе и лечился паклитакселом в дозе 135 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых инфузий, не отличались от показателей у больных без нарушений функции почек.

При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина было отмечено увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела сразу после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30% выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак яичников:

  • как препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространенной форме рака яичника или при остаточных опухолях размером более 1 см после лапаротомии;
  • как препарат второй линии для лечения метастазирующего рака яичника, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

Рак молочной железы:

  • как адъювантное лечение пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамідами;
  • первичное лечение місцевопрогресуючого или метастатического рака молочной железы в качестве монотерапии или в комбинации с антрациклинами или трастузумабом, в случае выявленной иммуногистохимическим методом надексперсії онкопротеїну HER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;
  • монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.

Прогрессирующий немелкоклеточный рак легких:

  • комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши (СК) у больных СПИДОМ:

  • в случае неэффективности предыдущей терапии ліпосомальними антрациклинами.

Противопоказания.

  • Гиперчувствительность к паклитаксела или к другим компонентам препарата (особенно к масла касторового поліетоксильованої).
  • Нейтропения (начальное количество нейтрофилов 9/л в случае саркомы Капоши у больных СПИДОМ — количество нейтрофилов 9/л), тромбоцитопения (9/л).
  • Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши.
  • Тяжелые нарушения функции печени.
  • Период беременности и кормления грудью.

Особые меры безопасности.

При работе с этим лекарственным средством, как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами, необходимо быть осторожными. Готовить растворы следует специально подготовленному персоналу в специально предназначенном для этого помещении с соблюдением асептических условий. Необходимо пользоваться соответствующими защитными перчатками и избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. В случае попадания на кожу место поражения нужно промыть водой с мылом. После местного контакта наблюдались ощущение покалывания, жжение и покраснение.

В случае попадания раствора препарата Паклитаксел Амакса на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой. После вдыхания препарата наблюдались одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

При хранении запечатанных флаконов охлажденными может выпадать осадок, который растворяется при легком взбалтывании или при достижении комнатной температуры. Это не влияет на качество лекарственного средства. Если раствор остается мутным или наблюдается нерастворимый преципитат, флакон следует забраковать и не использовать.

Не рекомендуется использовать дозаторы или иглы типа Chemo, потому что они могут повредить резиновую пробку флакона, что приведет к потери стерильности.

Подготовка раствора для инфузии.

Перед инфузией Паклитаксел Амакса следует развести в асептических условиях. Паклитаксел разводят 0,9% изотоническим раствором натрия хлорида, 5% раствором глюкозы или 5% раствором глюкозы/0,9% раствором натрия хлорида или в растворе Рингера плюс 5% раствор глюкозы в концентрации от 0,3 до 1,2 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность раствора после разведения 0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором глюкозы, 5% раствором глюкозы с 0,9% раствором хлорида натрия (1:1) или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера (1:1) была продемонстрирована в течение 72 часов при температуре не выше 25 °C. С микробиологической точки зрения препарат подлежит немедленному использованию. Если раствор не был введен сразу же после приготовления, то ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его ввода несет пользователь. Разбавленные растворы не следует хранить в холодильнике.

После приготовления раствор может быть мутным. Это обусловлено наличием растворителя в концентрате. Не следует применять фильтрацию для устранения мутности. Инфузию препаратом Паклитаксел Амакса следует проводить через линейный фильтр с микропористой мембраной с диаметром пор не более 0,22 мкм.

Редко сообщалось о осаждения во время 24-часовой инфузии. Хотя причина осаждения не известна, это может происходить из-за перенасыщения раствора. Чтобы уменьшить риск осаждения, Паклитаксел Амакса следует применить как можно быстрее после разведения и избегать чрезмерного взбалтывания. Линию для инфузии перед использованием следует тщательно промыть. Во время инфузии следует регулярно контролировать вид раствора и прекратить инфузию, если возник осадок.

Чтобы минимизировать риск воздействия на пациента ДЕГФ (ди(2-етилгексил)фталату), который может вилуговуватися из ПВХ пакетов, линий или других медицинских инструментов, разбавленные растворы паклитаксела следует хранить только во флаконах (стеклянных, полипропиленовых) или в пластиковых контейнерах (полипропилен, полиолефин), которые не содержат поливинилхлорид, и применять через линии для инфузий на полиэтиленовой основе. Использование фильтров (например, Іvex-2R®), которые имеют короткий выходной или входной ПВХ впуск или выпуск, не привело к значительному выщелачиванию ДЕГФ.

Утилизация.

Неиспользованный препарат и все предметы, которые были задействованы в подготовке и применении растворов для инфузии или иным образом контактировали с паклитакселом, следует утилизировать согласно национальных/местных установок по утилизации химиотерапевтических агентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

На клиренс паклитаксела не влияет предварительное лечение циметидином.

Рекомендуется вводить паклитаксел перед введением цисплатина при терапии паклитакселом в первой линии карциномы яичников. Если паклитаксел вводят перед введением цисплатина, профиль безопасности паклитаксела согласуется с профилем безопасности при монотерапии. Если паклитаксел вводят после введения цисплатина, у пациентов наблюдается более тяжелая миелосупрессия и снижение клиренса паклитаксела примерно на 20%. У пациента, который получает лечение паклитакселом и цисплатином, увеличивается риск поражения почек, как это наблюдалось при монотерапии цисплатином в онкогинекологии.

Элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может уменьшаться, если паклитаксел и доксорубицин вводят через короткий интервал времени — таким образом, паклитаксел для начального лечения карциномы молочной железы с метастазами необходимо вводить через 24 часа после введения доксорубицина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Метаболизм паклитаксела катализируется, в частности, изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 цитохрома Р450. Таким образом, при отсутствии фармакокинетического исследования взаимодействия следует соблюдать осторожность при введении паклитаксела паралельно с известными пригнічувачами CYP2C8 или CYP3A4 (например, кетоконазолом и другими производными имидазола, эритромицином, флуоксетином, гемфиброзилом, клопидогрелем, циметидином, ритонавиром, саквинавиром, індинавіром и нелфинавиром), поскольку токсичность паклитаксела может расти из-за увеличения экспозиции. Применение паклитаксела одновременно с известными индукторами CYP2C8 или CYP3A4 (например, рифампицином, карбамазепином, фенитоином, ефавірензом, невірапіном) не рекомендуется из-за снижения эффективности паклитаксела в результате применения меньших количеств паклитаксела.

Исследования применения паклитаксела у больных саркомой Капоши (СК), которые получали многочисленные сопутствующие препараты, свидетельствуют о том, что системный клиренс паклитаксела был значительно ниже в присутствии нельфинавиру и ритонавира, но не индинавира. Нет достаточной информации относительно взаимодействия с другими ингибиторами протеазы. Таким образом, паклитаксел необходимо вводить с осторожностью пациентам, которые получают ингибиторы протеазы как сопутствующее лечение.

Особенности применения.

Паклитаксел следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов; из-за возможности возникновения серьезных реакций гиперчувствительности должно быть в наличии соответствующее оборудование для неотложной терапии.

Перед применением паклитаксела больным должна проводиться премедикация кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если паклитаксел применяют в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить паклитаксел, а затем цисплатин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тяжелые реакции гиперчувствительности.

После соответствующей премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой и гипотензией, требующих лечения, а также ангионевротический отек и генерализованная крапивница наблюдаются менее чем у 1% пациентов. Вероятно, что эти реакции опосредованы гистамином. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел не следует назначать.

Угнетение функции костного мозга.

Угнетение функции костного мозга (главным образом нейтропения) является токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения препаратом необходимо часто определять содержание форменных элементов крови. Больным не следует вновь назначать препарат до восстановления содержания нейтрофилов до уровня ≥1,5×109/л (≥1×109/л для пациентов с саркомой Капоши), а содержание тромбоцитов ≥100×109/л (≥75×109/л для пациентов с саркомой Капоши). В клиническом исследовании саркомы Капоши большинство пациентов получали гранулоцитарный колоніє-стимулирующий фактор (ГКСФ).

Тяжелые нарушения проводимости сердца.

Тяжелые нарушения проводимости сердца при монотерапии паклитакселом наблюдались редко. В случае значительных нарушений проводимости назначается соответствующее лечение, а во время следующих введений паклитаксела проводится непрерывный мониторинг работы сердечной системы. У всех других пациентов рекомендуется часто контролировать основные показатели состояния организма, особенно в первый час введения паклитаксела. Во время введения паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии/гипертензии и брадикардии, которые обычно являются бессимптомными и не требуют принятия терапевтических мер. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДОМ.

В случае применения паклитаксела вместе с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больным, которым показана такая комбинированная терапия, перед началом лечения следует проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и Эхокг-исследования, а также MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. Принимая решение о частоте контроля функции желудочков, необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклінів (в мг/м2 поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимому. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1-2 курсы).

Периферическая нейропатия.

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, ее тяжелые формы наблюдаются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижать на 20% все последующие дозы паклитаксела (больным саркомой Капоши — на 25%).

У больных на немелкоклеточный рак легких применение паклитаксела в комбинации с цисплатином приводило к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности, в сравнении с монотерапией паклитакселом. У пациентов первой линии с раком яичников применение паклитаксела в виде 3-часовой инфузии в сочетании с цисплатином приводило к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности, в сравнении с комбинацией циклофосфамида и цисплатина.

Тяжелые нарушения функции печени.

Паклитаксел не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку повышается риск токсического влияния препарата, в частности, миелосупрессии III–IV степени.

При введении паклитаксела путем трехчасовых инфузий не наблюдается усиление токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. За пациентом следует тщательно наблюдать с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На сегодня недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозирования для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует.

Этанол.

Поскольку паклитаксел содержит этанол (50,17% спирта по объему), следует учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты. Применение препарата может быть вредным для пациентов, больных алкоголизмом. Эту информацию необходимо учитывать при применении лекарственного средства детям и пациентам с повышенным риском, например пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией. Имеющееся количество алкоголя в этом лекарственном средстве может изменить действие других препаратов.

Внутриартериальное применение.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутрішньоартеріальному введению паклитаксела, поскольку эксперименты на животных обнаружили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата.

Псевдомембранозный колит.

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечились антибиотиками.

Возможность развития псевдомембранозного колита, в частности у больных, которые не получали сопутствующей терапии антибиотиками, необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистувальної диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

Тяжелый мукозит.

У больных с саркомой Капоши тяжелые воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. В случае тяжелых реакций дозы паклитаксела необходимо уменьшить на 25%.

Интерстициальный пневмонит.

Как сообщалось, интерстициальный пневмонит наблюдается у пациентов, которые параллельно проходят курс лучевой терапии и лечения паклитакселом (независимо от порядка лечения).

Комбинированное применение с другими антинеопластическими препаратами.

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Фертильность

Установлено, что паклитаксел снижает фертильность у крыс. Пациентам мужского пола необходимо посоветовать замораживания спермы до начала лечения паклитакселом через риск бесплодия.

Беременность

Показано, что паклитаксел оказывает эмбриотоксичность в экспериментах на кроликах и уменьшает фертильность крыс.

На сегодняшний день не зарегистрировано сообщений о применении паклитаксела беременным женщинам. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, паклитаксел представляет потенциальный риск для плода. Поэтому паклитаксел противопоказан во время беременности за исключением крайней необходимости. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется не планировать беременность в ходе лечения паклитакселом и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста и их партнеры должны пользоваться средствами контрацепции в течение минимум 6 месяцев после применения паклитаксела.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко человека. Паклитаксел противопоказан женщинам, которые кормят грудью. Следует прекратить кормление грудью на период лечения паклитакселом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Паклитаксел содержит спирт, поэтому способность управлять автотранспортом или другими механизмами может быть снижена из-за содержание алкоголя в лекарственном средстве.

Способ применения и дозы.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует развести перед применением и вводить внутривенно. До начала лечения паклитакселом все пациенты должны получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов, например по схеме, приведенной в таблице 1.

Таблица 1

Препарат Доза Время приема паклитаксела
Дексаметазон 20 мг перорально или внутривенно (8-20 мг для пациентов с саркомой Капоши) При пероральном применении: примерно по 6 и 12 часов до введения паклитаксела.

При внутривенном применении: за 30-60 минут до введения паклитаксела.

Дифенгидрамин (или эквивалентный антигистаминный препарат) 50 мг внутривенно За 30-60 минут до введения паклитаксела.
Циметидин или ранитидин 300 мг внутривенно 50 мг внутривенно За 30-60 минут до введения паклитаксела.

Паклитаксел Амакса следует применять через линейный фильтр с микропористой мембраной £0,22 мкм (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Рак яичников.

Как препарат первой линии. Рекомендуется комбинированная схема лечения.

Согласно продолжительности инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела:

  • паклитаксел в дозе 175 мг/м2 вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа, потом вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2. Интервал между курсами лечения — 3 недели;
  • паклитаксел в дозе 135 мг/м2 вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2. Интервал между курсами лечения — 3 нед (см. раздел «Фармакодинамика»).

Как препарат второй линии. Рекомендуемую дозу паклитаксела 175 мг/м2 вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа. Всего рекомендуется 4 курса с интервалом между курсами 3 недели.

Рак молочной железы.

Адъювантная химиотерапия при раке молочной железы.

Рекомендуемую дозу паклитаксела — 175 мг/м2 — вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа. Проводить 4 курса лечения, интервал между курсами — 3 недели. Проводить после терапии антрациклинами или циклофосфамідами.

Как препарат первой линии. При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2) паклитаксел вводить через 24 часа после доксорубицина. Рекомендуемую дозу паклитаксела — 220 мг/м2 — вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами — 3 недели (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

При применении в комбинации с трастузумабом рекомендуемую дозу паклитаксела — 175 мг/м2 — вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами — 3 недели. Инфузию паклитаксела можно начинать через сутки после введения первой дозы трастузумабу или сразу после введения последующих доз трастузумабу, если предыдущая доза трастузумабу переносилась хорошо.

Как препарат второй линии. Рекомендуемую дозу паклитаксела — 175 мг/м2 — вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами — 3 недели.

Лечение немелкоклеточного рака легких.

Рекомендуемую дозу паклитаксела — 175 мг/м2 — вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа, потом вводить цисплатин в дозе 80 мг/м2. Интервал между курсами — 3 недели.

Лечение саркомы Капоши у больных СПИДОМ.

Рекомендуемую дозу паклитаксела — 100 мг/м2 — вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа через каждые 2 недели.

Последующие дозы паклитаксела следует корректировать в соответствии с индивидуальной переносимости пациента.

Повторные введения возможны лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×109/л (3 1×109/л для больных саркомой Капоши), а тромбоцитов — до уровня ≥ 100×109/л (3 75×109/л для больных саркомой Капоши). Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов ниже 0,5×109/л в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20% (для больных саркомой Капоши — на 25%).

Лечение пациентов с нарушениями функции печени.

Недостаточно данных относительно коррекции дозирования для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек.

Недостаточно данных относительно коррекции дозирования для больных с нарушениями функции почек.

Дети.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела детям не установлены. Не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Передозировка.

Симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: в случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Побочные реакции.

Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичников, раком молочной железы и немелкоклеточным раком легкого существенно не отличаются. Возраст не влиял ни на один из наблюдаемых видов токсичности.

Самым распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга. Тяжелая нейтропения (9/л) наблюдалась у 28% пациентов, но случаев лихорадки не зарегистрировано. Только у 1% пациентов наблюдалась тяжелая нейтропения течение ≥ 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась у 11% пациентов. У 3% пациентов уровень количества тромбоцитов составлял 9/л как минимум один раз на протяжении данного исследования. Анемия наблюдалась у 64% пациентов, но она была тяжелой (Hb

Сообщали о синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), часто — в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Нейротоксичность, в основном периферическая нейропатия, вероятно, возникает часто и является более тяжким побочным эффектом, который развивается при инфузии 175 мг/м2 паклитаксела в течение 3 часов (в 85% случаев — нейротоксичность, в 15% случаев — тяжелая), чем при инфузии 135 мг/м2 паклитаксела в течение 24 часов (в 25% случаев — периферическая нейропатия, в 3% — тяжелая) в комбинации паклитаксела с цисплатином. Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Имеющаяся нейропатия, которая возникла в результате предыдущей терапии, не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, которые могут иметь летальный исход (гипотензия, требующая терапевтического вмешательства, ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующие применения бронходилататорів, генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (

Артралгия или миалгию наблюдали у 60% пациентов, и у 13% пациентов она была тяжелой.

В местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная екстравазація может вызвать целлюлит. Имеются единичные сообщения о шелушение и/или отслаивание кожи, связанные с екстравазацією. Также может изменяться цвет кожи. Зарегистрированы отдельные сообщения о кожных реакциях, так называемые местные воспалительные реакции в участке предварительной екстравазацієї после введения паклитаксела в другом месте. До сих пор не существует специфического лечения реакций экстравазации.

Ниже приведен перечень побочных реакций, которые возникали у пациентов при монотерапии паклитакселом путем трехчасовых инфузий (286 пациентов, которых лечили паклитакселом, и 812 пациентов, которых лечили в других клинических исследованиях), и побочных реакций, о которых сообщалось в постмаркетинговом исследовании (обозначены*)).

Частота побочных явлений определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до

Инфекции и инвазии.

Очень часто: инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в единичных случаях — с летальным исходом.

Часто: простуда.

Нечасто: тяжелые инфекции, септический шок.

Редко: пневмония*, перитонит*, сепсис*.

Расстройства со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто: миелосупрессия, тяжелая нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тяжелая лейкопения, кровотечения.

Часто: нейтропенічна горячка.

Нечасто: тяжелая анемия.

Редко: фебрильная нейтропения*.

Очень редко: острый миелоидный лейкоз*, миелодиспластический синдром*.

Частота неизвестна: диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром).

Расстройства со стороны иммунной системы.

Очень часто: незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь).

Нечасто: реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующие терапевтических мероприятий (в частности артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, профузное потоотделение и артериальная гипертензия).

Редко: анафилактические реакции*.

Очень редко: анафилактический шок* (включая реакции гиперчувствительности с летальным исходом).

Расстройства со стороны обмена веществ, метаболизма.

Очень редко: анорексия*.

Нечасто: потеря и увеличение веса.

Частота неизвестна: синдром лизиса опухоли*.

Психиатрические расстройства.

Очень редко: состояние спутанности сознания*.

Расстройства со стороны нервной системы.

Очень часто: нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), парестезии, сонливость.

Часто: депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, извращение вкуса.

Редко: моторная нейропатия (что проявляется в умеренно выраженной слабости дистальных мышц)*.

Очень редко: вегетативная нейропатия (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии)*, большие эпилептические припадки*, судороги*, энцефалопатия*, головокружение*, головная боль*, атаксия*.

Расстройства со стороны органов зрения.

Нечасто: сухость глаз, ослабление зрения, дефект поля зрения.

Очень редко: поражение зрительного нерва и/или нарушения зрения (мерцательная скотома)*, особенно у пациентов, которые получали дозы выше рекомендованных.

Частота неизвестна: макулярный отек*, фотопсия*, плавающее помутнение стекловидного тела*.

Расстройства со стороны органов слуха и лабиринта.

Очень редко: ототоксические поражения* потеря слуха* шум в ушах*, вертиго*.

Расстройства со стороны сердечной системы.

Часто: брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обморок.

Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бігемінією, аритмия, экстрасистолия.

Редко: сердечная недостаточность.

Очень редко: фибрилляция предсердий*, надшлуночкова тахикардия*.

Расстройства со стороны сосудистой системы.

Очень часто: артериальная гипотензия.

Часто: вазодилатация (приливы);

Нечасто: тромбоз, артериальная гипертензия, тромбофлебит.

Очень редко: шок*.

Частота неизвестна: флебиты.

Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто: диспноэ, носовое кровотечение.

Редко: дыхательная недостаточность*, эмболия легочной артерии*, фиброз легких*, интерстициальный пневмонит*, одышка, плевральный выпот*.

Очень редко: кашель*, легочная гипертензия*.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе.

Часто: сухость во рту, язвы во рту, мелена, диспепсия.

Редко: обструкция кишечника*, перфорация кишечника*, ишемический колит*, панкреатит*.

Очень редко: мезентериальный тромбоз* псевдомембранозный колит*, нейтропенічний колит*, асцити*, эзофагит*, запор*, гіпогідратація*.

Расстройства со стороны гепатобилиарной системы.

Очень редко: некроз печени*, печеночная энцефалопатия* (отмечались случаи с летальным исходом).

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: алопеция.

Часто: транзиторные и незначительные изменения ногтей и кожи, сухость кожи, акне.

Нечасто: изменения цвета кожи.

Редко: зуд*, сыпь*, эритема*, отек*.

Очень редко: синдром Стивенса–Джонсона*, эпидермальный некролиз*, мультиформная эритема*, эксфолиативный дерматит*, крапивница*, оніхолізис* (пациентам, которые получают паклитаксел, необходимо носить одежду с длинными рукавами и длинные брюки для защиты от солнца рук и ног), фолликулит*.

Частота неизвестна: склеродерма*.

Расстройства со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани.

Очень часто: артралгия, миалгия.

Часто: боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине.

Частота неизвестна: системная красная волчанка*.

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы.

Часто: дизурия.

Редко: почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения.

Очень часто: астения, боль, отек, включая периферическое и отек лица.

Часто: реакции в месте инъекций (включая локализованный отек, боль, эритему, індурацію, слабость, обесцвечивание и отек кожи; случайная екстравазація может вызвать целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи).

Редко: повышение температуры тела*, дегидратация*, астения*, отеки*, недомогание*.

Лабораторные показатели.

Часто: значительное повышение уровней ферментов печени (аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланин аминотрансфераза (АЛТ) и щелочной фосфатазы).

Нечасто: значительное повышение уровня билирубина.

Редко: повышение уровня креатинина крови*.

У пациентов с раком молочной железы, которые получали паклитаксел для адъювантной терапии после лечения АЦ, наблюдались нейротоксичность, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекция, лихорадка, тошнота/рвота и диарея чаще по сравнению с пациентами, которые получали только АЦ. Частота этих побочных реакций согласовывалась с монотерапией паклитакселом, как сообщалось выше.

Комбинированная терапия.

У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, которая получала паклитаксел путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, которая получала циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий через 24 часа после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м2 поверхности тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м2), доксорубицином (50 мг/м2) и циклофосфамидом (500 мг/м2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м2) и доксорубицином (50 мг/м2) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это можно объяснить применением кортикостероидов.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота указанных ниже нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатический рак молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность (8% против 1%), инфекция (46% против 27%), озноб (42% против 4%), лихорадка (47% против 23%), кашель (42% против 22%), сыпь (39% против 18%), артралгия (37% против 21%), тахикардия (12% против 4%), диарея (45% против 30%), артериальная гипертензия (11% против 3%), носовое кровотечение (18% против 4%), акне (11% против 3%), простой герпес (12% против 3%), случайная травма (13% против 3%), бессонница (25% против 13%), ринит (22% против 5%), синусит (21% против 7%) и реакции в месте инъекции (7% против 1%). Некоторые из указанных различий частоты могут быть отнесены к большего количества и продолжительности курсов лечения комбинацией паклитаксел/трастузумаб по сравнению с монотерапией паклитакселом. Зарегистрированы сообщения о тяжелые побочные эффекты при применении подобных схем лечения паклитакселом/трастузумабом и при монотерапии паклитакселом.

Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20%) наблюдались у 15% больных метастатический рак молочной железы, которые получали доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10% больных, которые получали стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла

Связанная со Спидом саркома Капоши.

За исключением гематологических и печеночных побочных эффектов, частота и тяжесть побочных эффектов в целом подобные у больных саркомой Капоши и пациентов, которые получали монотерапию паклитакселом для лечения других солидных опухолей.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы.

Угнетение функции костного мозга было главным токсическим эффектом, ограничивающим дозу. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. Во время первого курса терапии тяжелая нейтропения (9/л) наблюдалась у 20% пациентов. За весь период лечения тяжелая нейтропения наблюдалась у 39% больных. Продолжительность нейтропении составляла > 7 суток у 41% больных и 30-35 суток у 8% больных. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, нейтропения исчезала в течение 35 суток. Частота нейтропении IV степени тяжести продолжительностью ≥ 7 суток составляла 22%.

Нейтропенічна лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14% пациентов и во время 1,3% курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено 3 случая развития сепсиса (2,8%), связанные с лекарственным средством, которые имели летальный исход. Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (9/л) — в 9% случаев. Только у 14% больных минимум 1 раз в процессе лечения количество тромбоцитов снижалась ниже уровня 75×109/л. Эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3% пациентов, но кровотечения были локализованы.

Анемия (Hb

Выявлено 128 случаев диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), 31 из которых связаны со временем. Кроме того, было сообщено о 47 случаев с летальным исходом через диссеминированное внутрисосудистое свертывание.

Гепатобилиарные нарушения.

Среди пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины из этих пациентов получали ингибиторы протеазы) было отмечено повышение уровней билирубина в 28%, щелочной фосфатазы в 43% и АСТ (СГОТ — глутамат-оксалоацетат-трансаміназа сыворотки крови) в 44%. Значительное повышение каждого из указанных показателей наблюдались в 1% случаев.

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани.

Алопеция, которая начиналась внезапно, наблюдалась у 87% пациентов. Выраженная потеря ≥ 50% волос ожидается для большинства пациентов, у которых уже была алопеция.

Препарат содержит масло касторовое поліетоксильовану, которая может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Срок годности.

3 года.

После открытия флакона: с микробиологической, химической и физической точки зрения, этот продукт может храниться в течение 28 дней при температуре не выше 25 °C. Покупатель несет ответственность за длительность хранения и условия хранения препарата после открытия флакона.

После разведения: показано, что разбавленный раствор для инфузий химически и физически стабилен в течение 72 часов при температуре не выше 25 °C.

Не следует хранить разбавленные растворы в холодильнике.

С микробиологической точки зрения, разбавленный раствор следует использовать немедленно.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 ºС.

Упаковка.

По 5 мл, 16,7 мл или 50 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АкВіда ГмбХ/AqVida GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Кайзер-Вильгельм-Штр. 89, 20355 Гамбург, Германия/Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.

Заявитель.

Амакса Фарма ЛТД/Amaxa Pharma LTD.

Местонахождение заявителя.

72 Хаммерсмит Роад, Лондон, W14 8TH, Великобритания/72 Hammersmith Road, London, W14 8TH, United Kingdom.