ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения препарата

Утверждено МОЗ Украины от 2015-05-19 г. № 291. Г.п. № RU/3185/01/01

Состав

действующее вещество:рибавирин;

1 капсула содержит рибавирина 200 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят тип А (натрия карбоксиметилкрохмаль, тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Лекарственная форма

Капсулы.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозиды и нуклеотиды.

Код АТС J05A B04.

Клинические характеристики

Показания

Лечение хронического гепатита С в стадии компенсации в комбинации с интерфероном α-2а или интерфероном α-2b или пегинтерфероном α-2а или пегинтерфероном α-2b.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к рибавирину и другим компонентам препарата, пациентам с хронической сердечной недостаточностью II-III степени, больным инфарктом миокарда, пациентам с хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 50 мл/мин), при гемоглобинопатии (талассемии, серповидно-клеточной анемии), тяжелых нарушениях функции печени (в том числе при декомпенсированном циррозе), аутоиммунных заболеваниях (в том числе при аутоиммунном гепатите), при заболеваниях щитовидной железы, не поддающиеся лечению, эпилепсии и других нарушениях функции центральной нервной системы, в периоды беременности и кормления грудью. Безопасность применения препарата детям не установлены, поэтому его применение пациентами в возрасте до 18 лет не рекомендуется.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения больных гепатитом С.

Рибарин не следует применять как единственное терапевтическое средство лечения, поскольку рибавирин неэффективен в качестве монотерапии гепатита С.

Рибарин принимают внутрь, во время еды, не разжевывая и запивая водой, ежедневно в два приема (утром и вечером).

Доза Рибарина зависит от массы тела пациента (табл. 1 и 2).

Рибарин можно применять как в комбинации с интерфероном α -2a или α -2b, так и в комбинации с пегинтерфероном α -2a или α -2b.

Выбор режима комбинированной терапии проводится индивидуально, с учетом ожидаемой эффективности и безопасности избранной комбинации. При назначении комбинированной терапии следует руководствоваться также инструкцией для медицинского применения препаратов интерферонов α и пегінтерферонів α.

Таблица 1

Применение Рибарина в комбинации с интерфероном α-2a или α-2b

Дозы Рибарина (в комбинации с интерфероном α-2а или α-2b)
Масса тела пациента, кг Суточная доза Рибарина, мг Количество капсул по 200 мг
≤ 75 1 000 5 (2 утром, 3 вечером)
> 75 1 200 6 (3 утром, 3 вечером)

Продолжительность лечения: рекомендуемая длительность лечения составляет как минимум 6 месяцев. У пациентов, не достигших вирусологического ответа после 6 месяцев терапии (HCV-РНК ниже уровня определения), вероятность развития стойкого вирусологического ответа (HCV-РНК ниже уровня определения через 6 месяцев после окончания курса терапии) очень низкая.

  • Генотип 1: лечение продолжают в течение следующих 6 месяцев (в целом 1 год) у тех больных, у которых в конце первых 6 месяцев лечения произошла элиминация РНК вируса гепатита С (HCV-РНК) из сыворотки крови.
  • Генотипы не-1: решение о продолжении терапии до 1 года у пациентов с отрицательным HCV-РНК после 6 месяцев лечение должно базироваться на других прогностических факторах (например, возраст пациента > 40 лет, мужской пол, наличие фиброза).

Таблица 2

Применение Рибарина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2a или альфа-2b

Дозы Рибарина (в комбинации с пегинтерфероном α-2а или α-2b)
Масса тела пациента, кг Суточная доза Рибарина, мг Количество капсул по 200 мг
< 65 800 4 (2 утром, 2 вечером)
65-85 1 000 5 (2 утром, 3 вечером)
86-105 1 200 6 (3 утром, 3 вечером)
> 105 1 400 7 (3 утром, 4 вечером)

Продолжительность лечения — пациенты, которые не получали терапию.

Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1 и не достигших вирусологического ответа на 12-й неделе лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответа очень низкая.

Генотип 1: пациентам, которые продемонстрировали вирусологический ответ на 12 неделе лечения, терапию следует продолжать последующие 9 мес (в целом 48 недель). Среди пациентов с HCV 1-го генотипа и низкой вирусной нагрузкой (< 2 млн копий/мл), у которых результат анализа на HCV-РНК становится отрицательным на 4 неделе лечения и остается отрицательным до 24 недели, лечение может быть или прекращено после этого 24-недельного курса, или проведено еще в течение дополнительных 24 нед (продолжительность лечения в целом 48 недель). Однако 24-недельный курс лечения может быть связан с более высоким риском рецидива, чем 48-недельный курс.

Генотип 2 или 3: рекомендованная продолжительность лечения всех пациентов составляет 24 недели.

Генотип 4: считается, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4, тяжелее поддаются лечению; однако ограниченные клинические данные выявили сходство в лечении этих пациентов и пациентов с генотипом 1 — рекомендуемая продолжительность лечения таких пациентов составляет 48 недель.

Модификации дозы для всех пациентов (табл. 3).

При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время терапии Рибарином и пегинтерфероном α -2a, α -2b или интерфероном α -2a, α -2b следует откорректировать дозу каждого препарата до исчезновения нежелательных явлений. Если переносимость препаратов не улучшится после коррекции дозы, применение данных лекарственных средств может быть прекращено. Предлагаемая схема модификации дозирования для комбинированной терапии.

Таблица 3

Рекомендации относительно коррекции дозы

Лабораторные показатели Снижение дозы только Рибарина до 600 мг/сутки для взрослых, если Снижение дозы только интерферона α-2а или α -2b и пегинтерферона α -2а или α -2b до половины терапевтической дозы для взрослых, если Прекращение комбинированной терапии, если
Содержание гемоглобина <10 г/дл <8,5 г/дл
Содержание гемоглобина у пациентов с заболе-даниями сердца в анамнезе при стабильном течении Содержание гемоглобина снизился на => 2 г/дл в течение каких-нибудь 4 недель во время лечения

(постоянное применение сниженной дозы)

<12 г/дл через 4 недели после снижения дозы
Количество лейкоцитов <1,5 × 109 <1 × 109
Количество нейтрофилов <0,75 × 109 <0,5 × 109
Количество тромбоцитов <50 × 109 <25 × 109
Содержание прямого билирубина 2,5 × ВГН**
Содержание непрямого билирубина >5 мг/дл >4 мг/дл (в течение > 4 недель)
Содержание креатинина >2 мг/дл
АЛТ/АСТ 2 х значения начального уровня и

>10 × ВГН**

*Пациентам, которым снизили дозу Рибарина до 600 мг в сутки, следует принимать 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером.

**ВГН — верхняя граница нормы.

Побочные реакции

Побочные реакции, которые наблюдаются при комбинированной терапии рибавирина с пегинтерфероном α -2a, α -2b или интерфероном α -2a, α -2b.

Инфекционные заболевания: герпес простой, инфекции мочеполовой системы, кандидоз ротовой полости.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: уменьшение содержания гемоглобина вследствие гемолиза; возможно появление слабовыраженной анемии; очень редко — апластическая анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, лимфопения, лимфаденопатия, нейтропения.

Со стороны эндокринной системы: возможны нарушения функции щитовидной железы (изменение содержания тиреотропного гормона) гіпертиреоїдизм, гипотиреоидизм, редко ― сахарный диабет.

Со стороны нервной системы и психические расстройства: ухудшение памяти, нарушение вкуса, парестезия, гипестезия, гиперестезия, тремор, изменение настроения, спутанность сознания, апатия, ажитация, нервозность, психоз, кошмарные сновидения, агрессия, снижение либидо, головная боль, мигрень, сонливость, бессонница, потеря сознания, атаксия, ишемия, церебральная геморрагия, энцефалопатия. Депрессия, галлюцинации, суицидальные мысли и суицидальные намерения могут наблюдаться у некоторых пациентов при комбинированной терапии рибавирина с пегинтерфероном альфа или интерфероном альфа.

Со стороны органа зрения: ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах, затуманивание зрения.

Со стороны органа слуха: вертиго, боль/шум в ушах, нарушение/потеря слуха, средний отит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: пальпитация, периферические отеки, тахикардия, гиперемия, артериальная гипотензия/гипертензия, аритмия, кардиомиопатия.

Со стороны системы дыхания: боль в грудной клетке, ринит, заложенность носа, назофарингит, ринорея, синусит, боль в горле, одышка при напряжении, носовые кровотечения, пневмония, бронхит, непродуктивный кашель.

Со стороны пищеварительного тракта: сухость во рту, язвы в ротовой полости, кровоточивость десен, стоматит, гингивит, пародонтоз, поражение зубов, хейлит, дисфагия, глоссит, тошнота, рвота, диспепсия, метеоризм, понос, запор, абдоминальная боль, колит, панкреатит (редко), гепатомегалия, гипербилирубинемия, гепатотоксикоз.

Со стороны кожи: зуд, дерматит, акне, алопеция, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь, покраснение, экзема, псориаз, крапивница, реакции фоточувствительности, повышенная потливость, ночная потливость. Мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз могут возникать при применении комбинированной терапии с пегинтерфероном.

Со стороны опорно-двигательной системы: боль в костях и мышцах, судороги мышц, артрит, миозит, боль в спине и шее.

Со стороны репродуктивной системы: меноррагия, менструальные нарушения, аменорея, дисменорея, простатит, нарушение эрекции, неспецифические сексуальные нарушения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, васкулит, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия, саркоидоз, системная красная волчанка, ревматоидный артрит.

Нарушения обмена веществ/метаболических процессов: гиперлактацидемия, молочный ацидоз, повышение уровня мочевой кислоты, приобретенная липодистрофия и хроматурия, гипергликемия, полиурия, обезвоживание, гіпокальцемія, повышение аппетита, уменьшение массы тела, анорексия.

Прочие: гриппоподобные симптомы, общая слабость, лихорадка, ощущение жажды, нарушение структуры волос, астения, новообразования.

Тератогенный риск (см. раздел «Применение в период беременности»).

При применении комбинированной терапии следует учитывать также информацию о побочных реакциях препаратов пегінтерферонів α-2a, α -2b и интерферона α -2a, α -2b.

Передозировка

Известный максимальный уровень передозировки рибавирином составляет 10 г (50 капсул по 200 мг) и 39 млн МЕ интерферона α -2b в виде раствора для инъекций (13 подкожных инъекций по 3 млн МЕ). Никаких нежелательных изменений, связанных с передозировкой, отмечено не было.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия в случае необходимости. Гемодиализ не эффективен для выведения препарата.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Во время беременности и в период кормления грудью применение Рибарина противопоказано.

Лечение Рибарином не следует начинать пока не будут получены данные об отрицательном результате теста на беременность. Больным пациентам репродуктивного возраста, которые принимают Рибарин, и их половым партнерам следует пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время применения препарата и в течение 6 месяцев после окончания лечения (период, равный 15 периодам выведение рибавирина). Ежемесячно в течение всего периода лечения и 6 месяцев после завершения лечения необходимо проводить тесты на беременность женщинам, которые получают лечение, и женщинам — половым партнерам мужчин, которые получают лечение Рибарином. Если беременность наступает во время лечения или в течение 6 месяцев после лечения, пациентку следует проинформировать о значительном риске тератогенного воздействия на плод. Больным мужчинам и их партнерам — женщинам репродуктивного возраста необходимо пользоваться надежными методами контрацепции. Рибавирин накапливается внутриклеточно и выводится из организма очень медленно. Для исключения возможного тератогенного действия каждый из партнеров должен использовать эффективное контрацептивное средство во время лечения Рибарином, а также по крайней мере в течение 7 месяцев после прекращения лечения.

Неизвестно, рибавирин проникает в грудное молоко. Поскольку существует высокий риск неблагоприятного влияния Рибарина на ребенка, грудное вскармливание следует прекратить до начала применения препарата.

В экспериментальных исследованиях на животных показано, что рибавирин обладает эмбриотоксическое и тератогенное действие в дозах, значительно более низких, чем рекомендуемые для клинического применения. У животных рибавирин вызывает изменение спермы в дозах ниже терапевтических. Неизвестно, может рибавирин, накопленный в сперме, проявить присущие ему тератогенное или генотоксичну действие на человеческий эмбрион/плод.

Дети.

Безопасность применения препарата при лечении детей не установлена, поэтому его применение пациентами в возрасте до 18 лет не рекомендуется.

Особенности применения

В связи с тем, что рибавирин часто вызывает гемолиз, больным анемией лечение следует проводить с осторожностью под лабораторным контролем показателей гемоглобина.

Лабораторные исследования (клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой и количеством тромбоцитов, анализ электролитов, определение содержания креатинина, функциональных проб печени) необходимо проводить перед началом терапии и во время лечения (на 2, 4 недели, а затем регулярно, в случае необходимости, но не реже 1 раза в месяц).

До начала комбинированной терапии приемлемыми являются такие значения показателей крови:

— гемоглобин ≥120 г/л (у женщин) и ≥130 г/л (у мужчин);

— тромбоциты ≥100 × 109/л;

— нейтрофилы ≥1,5 × 109/л;

— тиреотропный гормон в пределах нормы.

В случае возникновения серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время применения препарата следует откорректировать дозу или прекратить применение препарата.

В процессе лечения рибавирином максимальное снижение содержания гемоглобина в большинстве случаев отмечается после 4-8 недель от начала лечения. Снижение уровня гемоглобина менее 110 г/л требует уменьшения дозы до 600 мг/сутки. Отсутствие коррекции дозы или уровень гемоглобина менее 85 г/л требует отмены препарата.

С осторожностью, после соответствующего обследования и только под контролем кардиолога, необходимо назначать Рибарин пациентам с заболеваниями сердца, поскольку анемия, которая может возникнуть на фоне приема препарата, может вызвать ухудшение сердечной недостаточности и/или обострение симптомов заболевания.

При появлении любых симптомов ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы лечение следует прекратить.

Вследствие гемолиза может повышаться уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Поэтому, учитывая риск развития подагры, необходимо тщательно наблюдать за склонными к этому заболеванию пациентами.

Рибарин следует назначать с осторожностью после соответствующего обследования пациентам с тяжелыми заболеваниями легких (в частности с хроническими обструктивными заболеваниями легких), больным сахарным диабетом с явлениями кетоацидоза, при нарушениях свертываемости крови (в том числе при тромбофлебите, эмболии легочной артерии), выраженной миелодепрессии.

В связи с выраженным снижением клиренса креатинина у пациентов с почечной дисфункцией фармакокинетика у таких пациентов нарушается. Перед применением Рибарина пациентам с почечной дисфункцией рекомендуется исследовать функцию почек у всех больных, желательно оценивать по клиренсу креатинина. Пациентам с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин не следует применять Рибарин.

Перед применением препарата необходимо определение функции почек, в частности клиренса креатинина, также у пожилых пациентов в связи с возможным снижением функции почек с возрастом и, учитывая возможность развития анемии.

Фармакокинетического влияния рибавирина на функцию печени не выявлено, поэтому корректировать дозу Рибарина для пациентов с нарушениями функции печени нет необходимости. Гепатотоксичность, в том числе фатальная, наблюдается редко и при применении интерферона α -2b. Все пациенты, которые в течение лечения выявляют признаки значительного ухудшения функции печени, должны находиться под тщательным наблюдением. Терапию следует прекратить в случае прогрессирования признаков и симптомов нарушения функции печени. Рибарин в комбинации с пегинтерфероном α -2a, α -2b или интерфероном α -2a, α -2b противопоказан при тяжелой дисфункции печени или при некомпенсированному заболевании печени.

При развитии острых аллергических реакций (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) препарат следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Транзиторные кожные высыпания не являются основанием для отмены препарата.

У взрослых пациентов с клиническими или анамнестическими данными о тяжелые психические расстройства следует начинать комбинированную терапию только после проведения соответствующей индивидуальной диагностики и на фоне терапевтического ведения психического состояния.

При появлении психических нарушений или изменений со стороны ЦНС, в том числе при клинике депрессии, за больными рекомендуется постоянный надзор. При сохранении или росте симптомов, или при выявлении агрессивного поведения рекомендуется прекратить лечение и оказать пациенту соответствующую психиатрическую помощь.

При применении долговременной комплексной терапии у пациентов возможно развитие дентальных и периодонтальных нарушений, поэтому пациентам следует регулярно проходить стоматологическое обследование.

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с наследственной непереносимостью галактозы применять Рибарин не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Пациентам при появлении утомляемости, сонливости или спутанности сознания на фоне терапии Рибарином рекомендуется избегать управления автотранспортом и работы с механизмами, требующими повышенного внимания и скорости психомоторных реакций.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антациды, которые содержат алюминий, магний или симетикон, снижают биодоступность препарата. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения.

По данным фармакокинетических исследований, при однократном совместном применении рибавирина и интерферона α-2а или 2b пегинтерферона α-2а, 2b наблюдается синергизм.

Клинические испытания не выявили фармакокинетического и фармакодинамичної взаимодействия между рибавирином и теофиллином.

Не рекомендуется одновременное применение рибавирина и диданозина. Под действием рибавирина повышается уровень диданозина или его активных метаболитов. Совместное применение этих препаратов может привести к печеночной недостаточности с летальным исходом, периферической нейропатии, панкреатита, симптоматической гиперлактатемии или ацидоза.

Рибарин in vitro ингибирует фосфорилирование зидовудина и ставудину. Применение Рибарина во время лечения зидовудином и/или ставудином ВИЧ-инфекции может привести к ВИЧ-виремии и потребовать изменения схемы лечения.

Доказательств о взаимодействии Рибарина с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеаз нет. Поэтому возможно комбинированное применение Рибарина и указанных препаратов для лечения больных ВИЧ-инфекцией и гепатитом С.

Возможность лекарственного или иного взаимодействия с Рибарином может сохраняться до 2 месяцев после прекращения его применения в связи с медленным выведением.

Изоферменты системы цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме рибавирина. Рибавирин не является ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450. Токсикологические исследования не дают оснований считать, что рибавирин стимулирует ферментную активность печени. Таким образом, взаимодействие, связанное с участием ферментов системы цитохрома Р450, маловероятно.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Рибарин — противовирусный препарат, синтетический аналог нуклеозидов. Активен in vitro в отношении некоторых вирусов, содержащих РНК и ДНК. Рибавирин и его внутриклеточные нуклеотидные метаболиты в физиологических концентрациях не проявляли ингибирующего действия на ферменты, специфичные для вируса гепатита С, и не подавляли репликацию вируса гепатита С.

Данные клинических исследований показали, что применение монотерапии рибавирином при гепатите С, в том числе при его хронической форме, неэффективно. Вместе с тем комбинированная терапия рибавирином и интерфероном α-2а или интерфероном α-2b или пегинтерфероном α-2а или пегинтерфероном α-2b у больных гепатитом С при клинических испытаниях привела к значительному повышению уровня ответа на лечение в сравнении с монотерапией интерферонами α-2a, α -2b, пегінтерферонами α-2a, α-2b. Механизм, посредством которого рибавирин в комбинации с интерферонами α-2a, α-2b, пегінтерферонами α-2a, α-2b влияет на вирус гепатита С, неизвестен.

Фармакокинетика.

После приема внутрь рибавирин легко всасывается из пищеварительного тракта. При приеме в разовой дозе время достижения максимальной концентрации (Cmax) рибавирина в плазме крови составляет 1,5 часа. Абсолютная биодоступность — 45-65%, что, возможно, связано с метаболизмом при «первом прохождении» через печень. Между дозой и площадью под фармакокинетической кривой (AUC) существует линейная зависимость.

После достижения Cmax рибавирин быстро распределяется в организме. Объем распределения — примерно 5 000 л. Распределение зависит от нуклеозида, который содержит натрий, который присутствует во всех типах клеток. Это предопределяет накопление рибавирина в эритроцитах, яйцеклетках и сперматозоидах. Такой вид транспорта предопределяет высокий объем распределения рибавирина.

Рибавирин не связывается с белками плазмы.

После приема внутрь однократной дозы препарата (600 мг) вместе с пищей с высоким содержанием жиров биодоступность рибавирина повышалась (показатели Cmax и AUC увеличивались на 70%), что, возможно, обусловлено замедлением транспорта рибавирина и изменением рН желудочного содержимого.

При приеме внутрь в дозе 600 мг 2 раза в сутки стационарная концентрация рибавирина в плазме крови достигалась в конце 4 недели лечения. При курсовом (многократном) введении рибавирин накапливается в плазме крови в 6 раз быстрее, чем при однократном введении.

Метаболизм рибавирина осуществляется путем обратимого фосфорилирования и путем расщепления — дерибозилирование и амидного гидролиза с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Система фермента цитохрома Р450 не участвует в метаболизме рибавирина.

Выведение рибавирина из организма медленное. После однократного приема внутрь период полувыведения составляет 79 часов. При многократном приеме после прекращения лечения период полувыведения рибавирина составляет около 298 часов, что может свидетельствовать о его медленном выведении из других тканей организма, кроме плазмы крови.

Рибавирин и его метаболиты — триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота — выводятся из организма с мочой. Примерно 10% дозы выводится с калом.

У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика рибавирина при однократном приеме внутрь изменяется: увеличивается максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой по сравнению с контролем (клиренс креатинина более 90 мл/мин). Концентрация рибавирина в плазме крови при гемодиализе существенно не меняется. Применение рибавирина больными с тяжелой почечной недостаточностью требует специального наблюдения и исследований, поэтому необходимо проводить постоянный мониторинг концентрации рибавирина в плазме крови для определения адекватной дозы.

Фармакокинетика рибавирина при однократном введении не изменяется у больных с печеночной недостаточностью, независимо от ее вираженності (типы А, В или С по классификации Чайлд-Пью).

У больных старше 65 лет не отмечалось значительного изменения фармакокинетики рибавирина в зависимости от возраста, почечная функция является определяющим фактором.

Фармацевтические характеристики

основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы с белой непрозрачной крышечкой и белым непрозрачным корпусом, содержимое капсул — смесь порошка и гранул белого цвета.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС.

Упаковка

По 10 капсул в блистере; по 1, 3, 4 или 10 блистеров в пачке картонной.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ООО «Фарма Старт», Украина.

Местонахождение

Украина, 03124, г. Киев, б-р І. Лепсе, 8.