ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства

Утверждено МОЗ Украины от 2016-11-24 г. № 1275. Г.п. № RU/15580/01/01

Состав

действующее вещество: ритуксимаб;

1 флакон содержит 100 мг/10 мл или 500 мг/50 мл ритуксимабу;

вспомогательные вещества: натрия цитрат дигидрат; полисорбат 80; натрия хлорид; вода для инъекций; кислота хлористоводородная или натрия гидроксид до рН 6,5.

Лекарственная форма.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной до опалесціюючої, окраска от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ L01X С02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ритуксимаб — это генно-инженерные химеричні моноклональные антитела мыши/человека, которые являются глікозильованим иммуноглобулином с последовательностями из постоянного домена IgG1 человека и легких и тяжелых цепей переменных доменов мыши. Антитела вырабатываются культурой суспензии клеток млекопитающих (яичниками китайского хомяка) и очищаются с помощью аффинной хроматографии и ионообмена с применением особых процедур инактивации и удаления вирусов. Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, неглікозильованим фосфопротеїном, расположенным на пре-В-лимфоцитах и зрелых лимфоцитах. Этот антиген экспрессируется более чем в 95% всех В-клеток неходжкинских лимфом.

CD20 расположен на нормальных и злокачественных В-клетках, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. После связывания с антителом CD20 не інтерналізується и не удаляется из клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Fab-домен ритуксимабу связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, а Fс-домен инициирует иммунологические реакции, которые вызывают лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементозалежну цитотоксичность (КЗЦ) вследствие связывания C1q и антитілозалежну клеточную цитотоксичность (АЗКЦТ), опосредованную одним или несколькими рецепторами Fcy на поверхности гранулоцитов, макрофагов и НК-клеток. Также было продемонстрировано, что связывание ритуксимабу с антигеном CD20 на В-лимфоцитах индуцирует гибель клеток вследствие апоптоза.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня

ниже нормы. У пациентов, которых лечили по поводу злокачественных заболеваний крови, через 6 месяцев количество В-клеток начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме в течение 12 месяцев после завершения терапии, однако в некоторых пациентов продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть длиннее (до 23 месяцев после индукционной терапии). У пациентов с ревматоидным артритом внезапное истощение В-клеточной популяции в периферической крови наблюдалось после двух инфузий 1000 мг ритуксимабу, разделенных 14-дневным интервалом. Количество В-клеток в периферической крови начинала расти с 24-й недели, а признаки возобновления популяции наблюдались у большинства пациентов до 40-й недели независимо от того, применялся ритуксимаб в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом. У небольшого числа пациентов наблюдалось удлинение продолжительности уменьшение числа периферических В-клеток до 2 лет или более после введения последней дозы ритуксимабу. У пациентов с гранулематозом с поліангіїтом или микроскопическим поліангіїтом число периферических В-клеток в крови уменьшилось до <10 клеток/мкл после двух инфузий ритуксимабу в дозе 375 мг/м2 с частотой введения один раз в неделю и оставалось на этом уровне у большинства пациентов до 6 месяцев. У большинства пациентов (81%) наблюдались признаки восстановления числа В-клеток, при этом до 12-го месяца — число В-клеток >10 клеток/мкл, до 18-го месяца — до 87%.

Фармакокинетика.

Неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа, у 298 пациентов с неходжкінською лимфомой при однократном или многократном введении ритуксимабу в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме лечения СНОР, которая включает циклофосфамид, гідроксидаунорубіцин, онковін винкристин и преднізонпреднізолон в комбинации с ритуксимабом (дозы ритуксимабу составляли от 100 до 500 мг/м2) неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2) (вероятно, связанные с В-клетками или опухолевым нагрузкой) и центральный объем распределения (V1) составляли 0,14 л/день, 0,59 л/сутки и 2,71 л соответственно. Медиана терминального периода полувыведения ритуксимабу составляла 22 дня (от 6,1 до 52 дней). Исходный уровень CD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияют на CL2 ритуксимабу в дозе 375 мг/м2 внутривенно один раз в неделю в течение 4 недель (по данным по 161 пациента). Показатель CL2 был выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Однако индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела (1,53 — 2,32 м2) и от химиотерапии по схеме СНОР. Такая вариабельность V1 (27,1% и 19,0%) за счет колебания площади поверхности тела (1,53 — 2,32 м2) и одновременной терапии по схеме лечения СНОР соответственно была относительно незначительной. Влияния возраста, пола и общего состояния по ВОЗ на фармакокинетику ритуксимабу не отмечалось. Нет оснований ожидать существенного уменьшения фармакокинетических показателей ритуксимабу в результате коррекции его дозы с учетом любой из исследованных коваріат.

Рутиксимаб, который вводили в виде внутривенной инфузии в дозе 375 мг/м2 с недельными интервалами (всего до 4 доз) 203 пациентам с неходжкінською лимфомой, ранее не получавших ритуксимаб, предопределял среднее Cmax после четвертой инфузии, составляла 486 мкг/мл (диапазон от 77,5 до 996,6 мкг/мл). Ритуксимаб был обнаружен в сыворотке крови пациентов через 3 — 6 месяцев после завершения последнего курса лечения.

При введении ритуксимабу в дозе 375 мг/м2 в виде внутривенной инфузии с недельными интервалами (до 8 доз) 37 пациентам с неходжкінською лимфомой средняя Cmax росла с каждой последующей инфузией, изменяясь из среднего значения 243 мкг/мл (диапазон от 16 до 582 мкг/мл) после первой инфузии до 550 мкг/мл (диапазон от 171 до 1177 мкг/мл) после восьмой инфузии.

Фармакокинетический профиль ритуксимабу (6 инфузий по 375 мг/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии СНОР был практически таким же, как и при монотерапии.

Хронический лимфолейкоз

Ритуксимаб применяли при хроническом лимфолейкозе в виде внутривенной инфузии: первая доза цикла 375 мг/м2 была повышена до 500 мг/м2 каждого цикла по 5 доз в комбинации с флударабіном и циклофосфамидом. Средняя максимальная концентрация (Cmax) (N = 15) после пятой инфузии ритуксимабу в дозе 500 мг/м2 составила 408 мкг/мл (диапазон 97 — 764 мкг/мл, средний терминальный период полувыведения — 32 дня (от 14 до 62 дней).

Ревматоидный артрит

После двух внутривенных инфузий ритуксимабом в дозе 1000 мг с двухнедельным перерывом средний терминальный период полувыведения составлял 20,8 дня (от 8,58 до 35,9 дней), средний системный клиренс — 0,23 л/сутки (от 0,091 до 0,67 л/сут), а средний равновесный объем распределения 4,61 л (от 1,7 до 7,51 л). По данным популяционного фармакокинетического анализа системный клиренс и период полувыведения составили 0,26 л/сутки и 20,4 дня соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа площадь поверхности тела и пол были наиболее значимыми коваріатами, что объясняли индивидуальную вариабельность фармакокинетических показателей. После коррекции по площади поверхности тела пациенты мужского пола имели больший объем распределения и быстрый клиренс, чем пациенты женского пола. Связанные с полом различия в фармакокинетических показателях не имели клинического значения, поэтому коррекция дозы не нужна. Фармакокинетические показатели отсутствуют для пациентов с поражением функции печени или почек.

Фармакокинетика ритуксимабу оценивалась после двух внутривенных введений по 500 мг и 1000 мг в 1-й и на 15-й день в четырех исследованиях. Фармакокинетика ритуксимабу была дозопропорційною в пределах исследуемого ограниченного диапазона дозирования. Среднее значение Cmax ритуксимабу в сыворотке крови после первой инфузии колебалось от 157 до 171 мкг/мл при применении 2 доз по 500 мг и от 298 до 341 мкг/мл при применении 2 доз по 1000 мг. После второй инфузии среднее значение Cmax колебалось от 183 до 198 мкг/мл при применении 2 доз по 500 мг и от 355 до 404 мкг/мл при применении 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения колебался от 15 до 16 дней при введении 2 доз по 500 мг и от 17 до 21 дня при введении 2 доз по 1000 мг. Среднее значение Cmax было выше на 16 — 19% после второй инфузии по сравнению с таковым после первой инфузии для обеих доз.

Фармакокинетика ритуксимабу оценивалась после двух внутривенных инфузий 2 доз по 500 мг и 2 доз по 1000 мг во время второго курса лечения. Среднее значение Cmax при применении ритуксимабу в сыворотке крови после первой инфузии составляло от 170 до 175 мкг/мл при применении 2 доз по 500 мг и от 317 до 370 мкг/мл при применении 2 доз по 1000 мг. Cmax после второй инфузии составляла 207 мкг/мл при применении 2 доз по 500 мг и колебалась от 377 до 386 мкг/мл при применении 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения после второй инфузии второго курса составил 19 дней при использовании 2 доз по 500 мг и колебался от 21 до 22 дней при использовании 2 доз по 1000 мг. Фармакокинетические показатели ритуксимабу были сопоставимыми в течение двух курсов лечения.

Фармакокинетические показатели в популяции пациентов, которые неадекватно ответили на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли, после применения такой же схемы лечения (2 инфузии по 1000 мг внутривенно с интервалом 2 недели) были сходными со средней Cmax в сыворотке крови, что составляло 369 мкг/мл, и средним терминальным периодом полувыведения 19,2 дня.

Гранулематоз с поліангіїтом и микроскопическим поліангіїтом

Популяционный фармакокинетический анализ данных 197 пациентов с гранулематозом с поліангіїтом и микроскопическим поліангіїтом, которые получили 4 дозы препарата Ритуксим по 375 мг/м2 еженедельно, установил, что средний терминальный период полувыведения составлял 23 дня (диапазон 9 — 49 дней). Средний клиренс ритуксимабу и объем распределения составляли 0,313 л/сут (диапазон 0,116 — 0,726 л/сутки) и 4,50 л (диапазон 2,25 — 7,39 л) соответственно. Фармакокинетические показатели ритуксимабу у этих пациентов являются подобными тем, что наблюдаются у пациентов с ревматоидным артритом.

Клинические характеристики

Показания

Ритуксимаб показан для взрослых в таких случаях.

Неходжкинские лимфомы

Монотерапия пациентов с фолікулярними лимфомами III — IV стадии, которые являются резистентными к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующих рецидивов после химиотерапии.

Лечения CD20-положительной диффузной В-великоклітинної неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Лечение ранее не лікованої фолликулярной лимфомы III — IV стадии в комбинации с химиотерапией.

Поддерживающая терапия фолликулярных лимфом после получения ответа на индукционную терапию.

Хронический лимфолейкоз

Лечение ранее не лікованого и рецидивного/рефрактерного хронического лимфолейкоза в комбинации с химиотерапией. Существуют лишь ограниченные данные относительно эффективности и безопасности применения пациентам, которых ранее лечили моноклональными антителами, в т.ч. ритуксимабом, и пациентам, рефрактерним к предыдущему лечения ритуксимабом в комбинации с химиотерапией.

Ревматоидный артрит

Лечение тяжелого ревматоидного артрита (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при неэффективности или непереносимости лечения другими противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания, в том числе лечение одним или более ингибитором фактора некроза опухоли.

При применении в комбинации с метотрексатом ритуксимаб уменьшает скорость прогрессирования деструктивных изменений в суставах при рентгенологическими данным и улучшает физическую функцию.

Гранулематоз с поліангіїтом и микроскопическим поліангіїтом

Лечение тяжелых форм активного гранулематозу с поліангіїтом (гранулематоз Вегенера) и микроскопическим поліангіїтом в комбинации с глюкокортикоидами с целью индукции ремиссии у взрослых пациентов.

Противопоказания

Противопоказания для применения при неходжкінській лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к мышиных белков или любой другой вспомогательной вещества (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Противопоказания для применения при ревматоидном артрите, гранулематозе с поліангіїтом и микроскопическим поліангіїтом

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к мышиных белков или любой другой вспомогательной вещества (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Тяжелая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелые декомпенсированные заболевания сердца (см. раздел «Особенности применения» относительно других сердечно-сосудистых заболеваний).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Данные о взаимодействии ритуксимабу с другими лекарственными средствами в настоящее время ограничены. У пациентов с хроническим лимфолейкозом одновременное назначение с ритуксимабом не влияло на фармакокинетику флударабіну или циклофосфамида. Также не наблюдалось очевидного влияния флударабіну и циклофосфамида на фармакокинетику ритуксимабу.

Одновременное применение с метотрексатом у больных ревматоидным артритом не влияет на фармакокинетику ритуксимабу.

У пациентов с титрами человеческих антимишачих антител или человеческих антихимеричних антител (ЛАМА/ЧАХАЙ) могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при введении других моноклональных антител с целью диагностики или лечения.

Среди пациентов с ревматоидным артритом 283 пациенты получали последовательную терапию с применением биологических противовоспалительных препаратов, модифицирующих течение заболевания, после лечения ритуксимабом. Частота случаев клинически значимых инфекций на фоне лечения ритуксимабом у этих пациентов составляла 6,01 на 100 пацієнто-лет по сравнению с 4,97 на 100 пацієнто-лет после лечения биологическими противовоспалительными препаратами, модифицирующими течение заболевания.

Особенности применения

Для обеспечения улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название введенного препарата и номер серии должны быть четко задокументированы в медицинской документации пациента.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

После применения препарата Ритуксим очень редко регистрировались случаи ПМЛ с летальным исходом.

Пациентов необходимо регулярно осматривать отношении любых новых или усиление уже имеющихся неврологических симптомов, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует приостановить лечение до исключения диагноза ПМЛ. Клиницистам следует обследовать пациента, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию, и если да, то могут ли эти симптомы указывать на ПМЛ. Консультацию невролога следует рассматривать как показанную с клинической точки зрения.

Если есть какие-то сомнения, следует рассмотреть возможность назначения дополнительного обследования, включая МРТ-сканирование (желательно с использованием контраста), анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Канінгема (JC) и повторное неврологическое обследование.

От врача требуется особое внимание относительно возможных симптомов ПМЛ, которые пациент может сам не заметить (например, когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы). Пациентам также следует советовать уведомить своих родственников и близких лиц о лечение, поскольку те могут заметить симптомы, на которые пациент обратил внимание.

При развитии ПМЛ лечения ритуксимабом необходимо окончательно прекратить.

После восстановления иммунной системы у пациентов с ПМЛ, которые имели ослабленный иммунитет, наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. До сих пор неизвестно, раннее выявление ПМЛ и приостановка терапии ритуксимабом может обусловить такую же стабилизацию или улучшение состояния.

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции.

Применение ритуксимабу ассоциированное с инфузионными реакциями, что может быть связано с высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может клинически не отличаться от острых реакций гиперчувствительности.

Этот спектр реакций, среди которых синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, описанный ниже. Реакции не зависят от пути введения ритуксимабу и могут возникать при применении любой из двух лекарственных форм (для внутривенного и подкожного введения).

В течение постмаркетингового периода были зарегистрированы случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом при внутривенном введении ритуксимабу, которые возникали через 30 минут — 2 часа после начала первой внутривенной инфузии препарата. Они характеризовались проявлениями со стороны легких, и в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и черты синдрома лизиса опухоли наблюдались в придачу к лихорадки, озноба, замороженности, гипотензии, крапивницы, ангионевротического отека и других симптомов (см. раздел «Побочные реакции»).

Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерны выраженная одышка, которая нередко сопровождается бронхоспазмом и гипоксией, дополнительно к лихорадки, озноба, дрожания, крапивницы и ангионевротического отека. Этот синдром может ассоциироваться с некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), и также может ассоциироваться с острой дыхательной недостаточностью и смертью. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких выявляются с помощью рентгенографии грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одного или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких имеют более высокий риск развития неблагоприятного исхода, а потому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прервать инфузию (см. раздел «Способ применения и дозы») и применить интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку у пациентов после начального уменьшения клинических симптомов может наблюдаться их усиления, такие пациенты требуют тщательного наблюдения, пока не будет купировано или исключено синдром лизиса опухоли и легочную инфильтрацию. Дальнейшее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов редко приводило к повторному развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Лечение пациентов с высокой опухолевой массой или с большим количеством (≥ 25 × 109/л) циркулирующих злокачественных клеток (например пациентов с хроническим лимфолейкозом), которые имеют повышенный риск возникновения особо тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты требуют особенно тщательного наблюдения на протяжении всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из следующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается > 25 × 109/л, необходимо рассмотреть возможность уменьшения скорости инфузии для первой инфузии или разделить введение препарата на два дня.

Инфузионные побочные реакции всех типов наблюдались у 77% пациентов, которые получали лечение ритуксимабом (включая синдром высвобождения цитокинов, что сопровождается артериальной гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов) (см. раздел «Побочные реакции»). Эти симптомы обычно являются обратимыми при прерывании инфузии ритуксимабу и при применении жаропонижающих, антигистаминных препаратов, в отдельных случаях — кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататорів, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Тяжелые реакции описано выше.

Сообщалось о анафилактическую и другие реакции гиперчувствительности после внутривенного введения пациентам средств белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности обычно развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть наготове для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения ритуксимабу. Клинические проявления анафилаксии могут быть подобными клинических проявлений синдрома высвобождения цитокинов. О реакции гиперчувствительности сообщалось реже, чем о реакции, связанные с высвобождением цитокинов.

В некоторых случаях сообщалось о дополнительные реакции, такие как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения.

Поскольку во время инфузии ритуксимабу может возникать артериальная гипотензия, следует обратить внимание на необходимость воздержания от приема гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии ритуксимабу.

Симптоматика со стороны сердца. При лечении ритуксимабом наблюдались случаи стенокардии и нарушения сердечного ритма, например мерцания и трепетания предсердий, сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе и/или после кардиотоксического химиотерапии требуют тщательного наблюдения.

Гематологическая токсичность. Хотя ритуксимаб в режиме монотерапии не вызывает миелосупрессии, необходимо с осторожностью назначать препарат больным с числом нейтрофилов менее 1,5 × 109/л и/или числом тромбоцитов менее 75 × 109/л, поскольку опыт клинического применения ритуксимабу таким больным ограничен. Ритуксимаб применяли 21 пациенту, которые перенесли аутологічну пересадку костного мозга, и пациентам других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга, при этом явлений мієлотоксичності не наблюдалось.

Во время терапии с применением ритуксимабу необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Инфекции. Серьезные инфекции, включая летальные случаи, могут развиваться на фоне терапии ритуксимабом (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат не следует вводить пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (такими как туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции, см. раздел «Противопоказания»).

Врачам следует быть осторожными при рассмотрении применения ритуксимабу пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, усиливают склонность пациентов к тяжелым инфекциям (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, которые получали лечение ритуксимабом, в том числе случаи молниеносного (фульминантного) гепатита с летальным исходом. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию.

Ограниченная информация из одного исследования с участием пациентов с рецидивним/рефрактерним хроническим лимфолейкозом свидетельствует, что лечение ритуксимабом также может ухудшать последствия первичной инфекции вирусом гепатита В. У всех пациентов до начала лечения ритуксимабом следует делать скрининговый анализ на вирус гепатита В (ВГВ), который должен включать как минимум исследования на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других соответствующих маркеров в соответствии с местными рекомендациями. Ритуксимаб не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать в соответствии с местными медицинскими стандартами с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Во время постмаркетингового применения ритуксимабу при неходжкінській лимфоме и хроническом лимфолейкозе поступали сообщения об очень редки случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатії (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии ритуксимабом не изучалась у пациентов с неходжкінською лимфомой и хроническим лимфолейкозом, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, которые получали ритуксимаб, можно применять вакцины, не содержащие живых вирусов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низькодиференційованими неходжкінськими лимфомами, которые получали ритуксимаб в режиме монотерапии, при сравнении со здоровыми добровольцами контрольной группы имели более низкую частоту ответа на введение анатоксина столбняка (16% против 81%) и KLH-неоантигену (гемоцианін фисурелла или гемоцианін лимфы улитки, KLH) (4% против 76% при оценке повышенного титра антител более чем в 2 раза). Учитывая сходство между обоими заболеваниями, можно предположить, что у пациентов с хроническим лимфолейкозом будут получены подобные результаты, хотя соответствующих клинических исследований не проводилось.

Средние титры антител против панели антигенов (Streptococcus pneumoniae, грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа), определены до проведения терапии, сохранялись на протяжении периода продолжительностью до 6 месяцев после лечения ритуксимабом.

Реакции со стороны кожи. Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, такие как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса — Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с приемом ритуксимабу, лечение следует отменить навсегда.

Ревматоидный артрит, гранулематоз с поліангіїтом и микроскопический поліангіїт

Пациенты с ревматоидным артритом, ранее не получавших лечение метотрексатом

Применение ритуксимабу пациентам, которые ранее не получали лечение метотрексатом, не рекомендуется, поскольку благоприятное соотношение пользы и риска для этой популяции не было установлено.

Инфузионные реакции

Применение ритуксимабу ассоциируется со связанными с инфузией реакциями, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Премедикацию, которая заключается в введении анальгетика/антипіретика и антигистаминного препарата, необходимо проводить перед каждой инфузией ритуксимабу. Пациентам с ревматоидным артритом премедикацию глюкокортикоидами следует применять перед каждой инфузией ритуксимабу с целью уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Во время послерегистрационного применения ритуксимабу у пациентов с ревматоидным артритом наблюдались случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом. У пациентов с ревматоидным артритом большинство инфузионных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях, были легкой или умеренной степени тяжести. Наиболее частыми симптомами были аллергические реакции, которые проявлялись головной болью, зудом, раздражением слизистой оболочки горла, гиперемией, высыпанием, крапивницей, артериальной гипертензией и гипертермией. В целом количество пациентов, у которых развились инфузионные реакции, была большей после первой инфузии, чем после второй инфузии любого из курсов лечения. Частота инфузионных реакций снижалась во время последующих курсов лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Такие реакции обычно имели обратимый характер при уменьшении скорости или прерывании инфузии ритуксимабом и применении жаропонижающих, антигистаминных средств и в отдельных случаях — кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататорів, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Следует тщательно наблюдать за пациентами с заболеваниями сердца в анамнезе, а также за пациентами, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции. В зависимости от степени тяжести инфузионных реакций и объема необходимого вмешательства рекомендуется временное прерывание или отмена лечения ритуксимабом. В большинстве случаев, когда симптомы будут полностью купірувані, инфузию можно возобновить с уменьшением скорости на 50% (например со 100 мг/час до 50 мг/ч).

Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть наготове для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения ритуксимабу.

Данные по безопасности применения ритуксимабу пациентам с умеренной сердечной недостаточностью (класс III по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием отсутствуют. У пациентов, которые получали лечение ритуксимабом, наблюдались случаи, когда уже имеющиеся ишемические заболевания сердца приобретали клинических проявлений, таких как стенокардия, а также мерцание и трепетание предсердий. Поэтому до начала лечения ритуксимабом следует взвесить риск развития сердечно-сосудистых осложнений в результате инфузионных реакций у пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе и у пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции, а также обеспечить тщательное наблюдение за такими пациентами во время введения препарата. Поскольку на фоне введения ритуксимабу может развиваться артериальная гипотензия, следует обратить внимание на необходимость воздержания от приема гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии ритуксимабу.

Инфузионные реакции у пациентов с гранулематозом с поліангіїтом и микроскопическим поліангіїтом были подобные таких, которые наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом в ходе клинических исследований (см. раздел «Побочные реакции»).

Кардиальные расстройства

У пациентов, которые получали лечение ритуксимабом, были зарегистрированы случаи стенокардии, сердечной аритмии, в том числе мерцание и трепетание предсердий, сердечной недостаточности и инфаркта миокарда. Поэтому за пациентами с сердечными заболеваниями в анамнезе следует тщательно наблюдать.

Инфекции

Учитывая механизм действия ритуксимабу и данные, что В-клетки играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа можно прогнозировать, что у пациентов существует повышенный риск инфекций после лечения ритуксимабом. На фоне терапии ритуксимабом могут развиваться серьезные инфекции, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Ритуксимаб не следует назначать пациентам с активными тяжелыми инфекциями (например, туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями) или пациентам со значительно ослабленным иммунитетом (например с очень низким уровнем CD4 или CD8) (см. раздел «Противопоказания»). Врачам следует проявлять особое внимание, рассматривая применение ритуксимабу пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, усиливают склонность пациентов к серьезным инфекциям, например к гипогаммаглобулинемии (см. раздел «Побочное действие»). Рекомендуется определение уровней иммуноглобулинов до начала лечения ритуксимабом.

Пациентов, у которых наблюдаются симптомы инфекции после терапии ритуксимабом, необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение. До начала следующего курса лечения ритуксимабом пациентов необходимо повторно обследовать относительно любого потенциального риска развития инфекций.

Очень редко сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатії (ПМЛ) с летальным исходом после применения ритуксимабу для лечения ревматоидного артрита и аутоиммунных заболеваний, в том числе системной красной волчанки и васкулита.

Вирусный гепатит В

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, в том числе с летальным исходом, у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с поліангіїтом и микроскопическим поліангіїтом, получающих ритуксимаб.

У всех пациентов до начала лечения ритуксимабом следует делать скрининговый анализ на вирус гепатита В (ВГВ), который должен включать как минимум исследования на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других соответствующих маркеров в соответствии с местными рекомендациями. Ритуксимаб не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать в соответствии с местными медицинскими стандартами с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Поздняя нейтропения

Перед проведением каждого курса лечения ритуксимабом следует определять число нейтрофилов в крови, а также регулярно в течение до 6 месяцев после прекращения лечения и в случае выявления симптомов инфекции (см. раздел «Побочные реакции»).

Реакции со стороны кожи

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, такие как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса — Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с приемом ритуксимабу, лечение следует отменить навсегда.

Иммунизация

До начала терапии ритуксимабом врачам следует рассмотреть статус вакцинации пациента и придерживаться существующих рекомендаций по иммунизации. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до первого введения ритуксимабу.

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии ритуксимабом не изучалась. Таким образом, вакцинация живыми вирусными вакцинами на фоне лечения ритуксимабом или на фоне уменьшения количества периферических В-клеток не рекомендуется.

Пациентам, которые получали лечение ритуксимабом, можно применять вакцины, не содержащие живых компонентов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться скорость ответа на вакцинацию. В ходе рандомизированного исследования пациенты с ревматоидным артритом, получавших ритуксимаб и метотрексат, имели сопоставимую частоту ответа на введение анатоксина столбняка (39% против 42%), пониженную частоту ответа на пневмококову полисахаридную вакцину (43% против 82% по крайней мере до 2 серотипов пневмококковых антител) и KHL-неоантиген (47% против 93%) при проведении вакцинации через 6 месяцев после введения ритуксимабу сравнению с таковой у пациентов, которые получали только метотрексат. Если потребность в вакцинации неживыми вакцинами возникает во время лечения ритуксимабом, ее следует завершить не менее чем за 4 недели до начала следующего курса лечения ритуксимабом.

Из общего опыта повторного лечения ритуксимабом в течение одного года пациентов с ревматоидным артритом известно, что количество пациентов с положительным титром антител против S. рпеимопіае, гриппа, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы и столбнячного анатоксина была в целом подобна количества пациентов в начале лечения.

Одновременное/последовательное применение других противоревматических препаратов, модифицирующих течение заболевания пациентам с ревматоидным артритом.

Одновременное применение ритуксимабу и противоревматических препаратов, кроме упомянутых в разделах, где описывается показания «ревматоидный артрит» и «дозировка», не рекомендуется.

Данные исследований являются слишком ограниченными, чтобы на их основании можно было в полной мере оценить безопасность последовательного применения других противоревматических препаратов, модифицирующих течение заболевания (в том числе ингибиторов фактора некроза опухоли и других иммунобиологических средств) после лечения ритуксимабом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Доступные данные свидетельствуют, что частота клинически значимых инфекций остается неизменной при применении таких лекарственных средств пациентам, которые ранее получали лечение с применением ритуксимабу, но за такими пациентами необходимо вести тщательное наблюдение относительно признаков инфекций, если после терапии ритуксимабом применены биологические средства и/или противовоспалительные препараты, которые модифицируют течение заболевания.

Злокачественные новообразования

Иммуномодулирующие препараты увеличивают риск развития злокачественных новообразований. Ограниченные данные относительно применения ритуксимабу пациентами с ревматоидным артритом (см. раздел «Побочные реакции») не дают оснований говорить о каком повышении риска злокачественных новообразований. Однако в настоящее время нельзя исключить риск развития солидных опухолей.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности: поступление препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать систему сбора отходов при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение противозачаточных средств

Учитывая длительное время задержки ритуксимабу в организме пациентов с В-клеточным истощением, женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии ритуксимабом.

Беременность

Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плацентарный барьер. Уровень В-лимфоцитов у новорожденных, матери которых получали лечение ритуксимабом, не изучался в клинических исследованиях. Данные исследований с участием беременных женщин недостаточно, хотя поступали сообщения о преходящем истощение пула В-клеток и лимфопению у некоторых младенцев, рожденных женщинами, которые получали ритуксимаб во время беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях с животными. Поэтому ритуксимаб не следует назначать беременным женщинам, если только возможная польза терапии не превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, попадает ли ритуксимаб в грудное молоко. Однако учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, попадают в грудное молоко и ритуксимаб определяли в молоке лактирующих животных, женщинам не следует кормить грудью в период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения ритуксимабом.

В исследованиях на животных не выявлено вредного воздействия ритуксимабу на репродуктивные органы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния ритуксимабу на способность управлять автомобилем или другими механизмами не проводились. Фармакологические особенности и профиль побочных реакций, зарегистрированных в настоящее время, указывают на то, что ритуксимаб не влиять или оказывать незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Инфузии ритуксимабу следует проводить под тщательным наблюдением опытного медицинского персонала в специализированных отделениях, где возможно оказание неотложной помощи (см. раздел «Особенности применения»).

Перед каждым введением ритуксимабу следует всегда проводить премедикацию с применением жарознижувального и антигистаминного средства, например парацетамол и дифенгидрамина.

В случае лечения пациентов с неходжкінською лимфомой и хронической лимфоцитарной лейкемией следует рассмотреть целесообразность применения глюкокортикоидов, если ритуксимаб не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды.

Больным ревматоидным артритом премедикацию с применением 100 мг метилпреднизолона внутривенно следует завершить за 30 минут до инфузии ритуксимабом, чтобы снизить частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Пациентам с гранулематозом и поліангіїтом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим поліангіїтом рекомендовано внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 1000 мг/сутки в течение 1 — 3 дней перед первой инфузией ритуксимабом (последнюю дозу преднизолона можно ввести в тот же день, что и первую дозу ритуксимабу). В дальнейшем пациентам следует принимать перорально преднизон по 1 мг/кг/сутки (не более 80 мг/сутки и уменьшать дозу как можно скорее, исходя из клинической необходимости) в течение и после применения ритуксимабу.

Дозировка

Необходимо проверять этикетки лекарственного средства, чтобы убедиться, что пациенту вводят именно ту лекарственную форму (для внутривенного или подкожного введения), которая была ему предназначена.

Неходжкинская лимфома.

Фолликулярная неходжкинская лимфома.

Комбинированная терапия.

Рекомендуемая доза ритуксимабу в комбинации с химиотерапией для индукционного лечения ранее не леченых пациентов или пациентов с рецидивирующими/рефрактерными фолікулярними лимфомами составляет 375 мг/м2 поверхности тела на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов.

Ритуксимаб следует вводить в 1 день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения кортикостероїдного компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения.

Поддерживающая терапия.

Раньше не излеченная фолликулярная лимфома.

Ранее не леченным больным, у которых был получен ответ на индукционную терапию, ритуксимаб назначают в дозе 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 2 месяца (начиная через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода продолжительностью 2 года.

Рецидивная/рефрактерная фолликулярная лимфома.

Больным с рецидивом/рефрактерним заболеванием, у которых был получен ответ на индукционную терапию, ритуксимаб назначают в дозе 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 3 месяца (начиная через 3 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода продолжительностью 2 года.

Монотерапия.

Рецидивная/рефрактерная фолликулярная лимфома.

Рекомендуемая доза ритуксимабу при применении в монотерапии для индукционного лечения взрослых пациентов с фолікулярними лимфомами III — IV стадий, которые являются резистентными к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующего рецидива после химиотерапии, составляет 375 мг/м2 поверхности тела, которая вводится в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Рекомендуемая доза при повторном лечении ритуксимабом в качестве монотерапии пациентов, у которых был получен ответ на предыдущую монотерапию ритуксимабом по поводу рецидивной/рефрактерной фолликулярной лимфомы, составляет 375 мг/м2 поверхности тела, которая вводится в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Диффузная В-великоклітинна неходжкинская лимфома.

Ритуксимаб следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза ритуксимабу — 375 мг/м2 поверхности тела — вводится в 1-й день каждого цикла 8-цикловой химиотерапии после внутривенного введения кортикостероїдного компонента схемы CHOP. Безопасность и эффективность применения ритуксимабу в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-великоклітинних неходжкинских лимфом не установлены.

Коррекция дозы в ходе терапии.

Уменьшать дозу ритуксимабуне рекомендуется. Если ритуксимаб вводят в комбинации с химиотерапией, нужно руководствоваться стандартными рекомендациями относительно снижения дозы химиотерапевтических препаратов.

Хронический лимфолейкоз.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом необходимо провести, начиная за 48 часов до начала инфузии ритуксимабом, профилактику с применением адекватной гидратации и средств, которые уменьшают уровень мочевой кислоты, с целью снижения риска синдрома лизиса опухоли.

При количестве лимфоцитов более 25 × 109/л рекомендуется применение преднізону/преднизолона в дозе 100 мг внутривенно незадолго перед инфузией ритуксимабу с целью уменьшения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Рекомендуемая доза ритуксимабу в комбинации с химиотерапией для ранее не леченных больных и больных с рецидивним/рефрактерним хроническим лимфолейкозом составляет 375 мг/м2 поверхности тела — вводится в 0-й день первого цикла с последующим введением дозы 500 мг/м2 поверхности тела — вводится в 1-й день каждого следующего цикла в течение всего 6 циклов. Химиотерапию следует проводить после инфузии ритуксимабу.

Ревматоидный артрит.

Курс терапии ритуксимабом состоит из 2 внутривенных введений препарата по 1000 мг. Рекомендуемая доза ритуксимабу составляет 1000 мг внутривенно. Следующее введение препарата в дозе 1000 мг проводится через 2 недели.

Потребность в последующих курсах должна определяться через 24 недели после предыдущего курса. В это время повторное лечение необходимо проводить, если сохраняются признаки остаточной активности заболевания; в противном случае повторное лечение следует отложить до возобновления активности заболевания.

Доступные данные свидетельствуют, что клинический ответ обычно достигается в течение 16 — 24 недель после первоначального курса лечения. Целесообразность продолжения терапии необходимо тщательно повторно рассмотреть для пациентов, у которых в течение этого периода времени отсутствуют очевидные доказательства терапевтической пользы.

Гранулематоз с поліангіїтом и микроскопическим поліангіїтом.

Рекомендуемая доза ритуксимабу с целью индукции ремиссии гранулематозу с поліангіїтом и микроскопическим поліангіїтом составляет 375 мг/м2 поверхности тела, вводится в виде внутривенной инфузии один раз в неделю в течение 4 недель (всего 4 инфузии).

Во время и после завершения терапии ритуксимабу пациентам с гранулематозом с поліангіїтом или микроскопическим поліангіїтом рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызываемой Pneumocystis jiroveci).

Дозирование в особых случаях.

Больные пожилого возраста (>65 лет). Больным пожилого возраста коррекция дозы не нужна.

Способ введения.

Ритуксимаб вводят внутривенно инфузионно (медленно), через отдельный катетер.

Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или болюсно.

Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением относительно появления синдрома высвобождения цитокинов (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, у которых развиваются проявления тяжелых реакций, в частности выраженная одышка, бронхоспазм или гипоксия, требуют немедленного прерывания инфузии. После возникновения таких реакций пациентов с неходжкінською лимфомой нужно обследовать на признаки синдрома лизиса опухоли, в том числе провести соответствующие лабораторные анализы, а также рентгенографию грудной клетки для выявления инфильтратов в легких. Инфузии не следует возобновлять, пока полностью не исчезнут все симптомы и нормализуются лабораторные показатели и данные рентгенографии грудной клетки. Тогда инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей не более половины начальной скорости. Если такие же тяжелые побочные реакции случаются и во второй раз, в каждом отдельном случае следует серьезно обдумать решение о прекращении лечения.

Реакции легкой или умеренной степени тяжести, связанные с инфузией (см. раздел «Особенности применения»), обычно проходят при уменьшении скорости инфузии. Скорость инфузии можно увеличить при облегчении симптомов.

Первая инфузия

Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч; через 30 минут ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/час.

Последующие инфузии

Все показания

Последующие инфузии ритуксимабу можно начинать на скорости 100 мг/ч и через каждые 30 минут увеличивать ее на 100 мг/ч до достижения максимальной скорости 400 мг/час.

Только ревматоидный артрит

Альтернативная схема дальнейшего применения с большей скоростью инфузии

Если у пациента не возникло серьезных инфузионных реакций на первую или следующую инфузию ритуксимаб в дозе 1000 мг при введении по стандартной схеме, вторую и последующие инфузии препарата можно проводить с большей скоростью, вводя препарат в той же концентрации, что и в предыдущих инфузиях (4 мг/мл в объеме 250 мл). Препарат вводят со скоростью 250 мг/ч в течение первых 30 минут и со скоростью 600 мг/ч — в течение следующих 90 минут. Если пациент переносит большую скорость инфузии, в дальнейшем препарат можно вводить по этой схеме.

Пациентам с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе аритмией, или тем, у кого возникали серьезные инфузионные реакции на предыдущее применение любого биологического лекарственного средства или ритуксимабу, не следует увеличивать скорость инфузии.

Правила приготовления и хранения раствора

Препарат поставляется в стерильных без консервантов апірогенних флаконах для одноразового использования.

Нужное количество ритуксимабу набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимабу (1 — 4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным апірогенним 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы. Для перемешивания раствора осторожно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Следует обратить внимание на то, чтобы обеспечить стерильность приготовленного раствора. Поскольку лекарственное средство не содержит никаких антибактериальных консервантов или бактериостатических средств, следует придерживаться правил асептики. Препарат перед применением следует сначала осмотреть относительно посторонних примесей или изменения окраски.

Приготовленный инфузионный раствор ритуксимабу сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С и в течение 12 часов при комнатной температуре.

С микробиологической точки зрения приготовленный раствор нужно использовать немедленно.

Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора отвечает потребитель. Хранить раствор можно не более 24 часа при температуре от 2 до 8 °С и только тогда, когда приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидированным асептических условиях.

Дети.

Безопасность и эффективность ритуксимабу для детей (младше 18 лет) не установлены. Данных относительно этого нет.

Передозировка

Опыт применения ритуксимабу в дозах, превышающих рекомендованные для внутривенного введения, ограничен. На это время самая высокая внутривенная доза ритуксимабу, что была исследована у человека, составляет 5000 мг (2250 мг/м2). Эту дозу была применена в клиническом исследовании с увеличением дозы пациентам с хронической лимфоцитарной лейкемией. Дополнительных угроз безопасности пациентов выявлено не было.

В случае передозировки следует немедленно прервать инфузию и пристально наблюдать за состоянием пациента.

В ходе послерегистрационного наблюдения сообщалось о 5 случаях передозировки ритуксимабом. В трех случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В других двух случаях сообщалось о гриппоподобные симптомы при применении ритуксимабу в дозе 1,8 г и дыхательную недостаточность с летальным исходом при применении ритуксимабу в дозе 2 г.

Побочные реакции

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз

Общий профиль безопасности применения ритуксимабу при неходжкінській лимфоме и хроническом лимфолейкозе определен на основе данных относительно пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и на основе данных послерегистрационного наблюдения. Пациенты получали лечение ритуксимабом в виде монотерапии (с целью индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукционного лечения), или в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частые побочные реакции у пациентов, получавших ритуксимаб, были связаны с инфузионной реакцией и развивались у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, существенно уменьшается при следующих инфузиях и составляет менее 1% после введения восьмой дозы ритуксимабу.

Случаи инфекций (преимущественно бактериальных и вирусных) наблюдались примерно в 30 — 55% пациентов в ходе клинических исследований пациентов с неходжкінською лимфомой и у 30 — 50% пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были такие, что связаны с инфузионной реакцией (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Особенности применения»).

Другие серьезные побочные реакции включали реактивацию гепатита В и прогрессивная мультифокальные лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) (см. раздел «Особенности применения»).

Далее приводятся побочные реакции, наблюдавшиеся при монотерапии ритуксимабом или при комбинированном лечении с химиотерапией. В каждой группе по частоте побочные реакции приводятся в порядке уменьшения серьезности. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10), нечастые (≥1/1000 и <1/100), редкие (≥1/10000 и <1/1000), редкие (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). Побочные реакции, идентифицированы только в течение послерегистрационного наблюдения, частота которых не может быть рассчитана, указанные в категории «частота неизвестна».

Инфекции и инвазии: очень часто — бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит*; часто — сепсис, пневмония*, фебрильная инфекция*, опоясывающий лишай*, инфекции дыхательных путей*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит В1; редкие — серьезные вирусные инфекции2, пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; редкие — прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатія.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения*, тромбоцитопения*; часто — анемия, панцитопения*, гранулоцитопения*; нечасто — нарушение свертываемости крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; крайне редко — транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови; частота неизвестна — поздняя нейтропения3.

Со стороны иммунной системы: очень часто — инфузионные реакции4, ангионевротический отек; часто — повышенная чувствительность; редко — анафилаксия; редкие — синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов4, реакция по типу сывороточной болезни; частота неизвестна — острая обратимая тромбоцитопения, связанная с инфузией4.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: частые — гипергликемия, снижение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышение активности лдг, гипокальциемия.

Со стороны психики: нечасто — депрессия, нервозность.

Со стороны нервной системы: частые — парестезии, гипестезии, тревога, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство; нечасто — извращение вкуса; крайне редко — периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва5; частота неизвестна — краниальная нейропатия, потеря другой чувствительности5.

Со стороны органов зрения: частые — нарушения слезоотделения, конъюнктивит; редкие — тяжелая потеря зрения5.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: частые — звон в ушах, боль в ушах; частота неизвестна — потеря слуха5.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые – инфаркт миокарда4 и 6 *, аритмия*, фибрилляция предсердий*, тахикардия*, нарушения со стороны сердца*, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотония, артериальная гипотензия; нечасто — левожелудочковая недостаточность*, суправентрикулярний тахикардии*, желудочковая тахикардия*, стенокардия*, ишемия миокарда*, брадикардия; редко — тяжелые заболевания сердца4 и 6; редкие — сердечная недостаточность4 и 6, васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластичний васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые –бронхоспазм4, заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, увеличение кашель, насморк; нечасто — астма, облитерирующий бронхиолит, поражение легких, гипоксия; редко — интерстициальное заболевание легких7; редкие — дыхательная недостаточность4; частота неизвестна — легочные инфильтраты.

Со стороны пищеварительной системы: очень частые — тошнота; частые — рвота, диарея, абдоминальная боль, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение в горле; нечасто — вздутие живота; редкие — желудочно-кишечная перфорация7.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые — зуд, сыпь, алопеция*; часто — крапивница, потливость, ночная потливость, расстройства со стороны кожи*; редкие — тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)7.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частые — мышечный гипертонус, миалгия, боли в суставах, боль в спине, боль в шее, боли.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редкие — почечная недостаточность4.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень частые — лихорадка, озноб, астения, головная боль; частые — боль в опухоли, приливы, недомогание, синдром простуды, слабость*, тремор*, полиорганная недостаточность4*; редко — боль в месте инфузии.

Обследования: очень часто — снижение уровня IgG.

Для каждой побочной реакции показатель частоты возникновения рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, отмеченных «*», показатель частоты возникновения которых рассчитывался на основе только тяжелых реакций (≥ 3 степени тяжести по общим критериям токсичности Национального института рака, США).

1 В том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC при рецидивирующем/рефрактерному ХЛЛ (хронический лимфолейкоз).

2 см. Также. раздел «Инфекции» ниже.

3 см. Также. раздел «Побочные реакции со стороны крови» ниже.

4 см. Также. раздел «Инфузионные реакции» ниже. В редких случаях сообщалось о случаях с летальным исходом.

5 Симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдалось в разное время до нескольких месяцев после завершения терапии препаратом Ритуксим.

6 Наблюдалось преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями, у пациентов, которые проходила кардиотоксическое химиотерапию, и преимущественно ассоциировалось со связанными с инфузией реакциями.

7 В том числе случаи с летальным исходом.

Во время исследований сообщалось о следующие нежелательные явления: токсическое воздействие на кровь, нейтропенічна инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорный расстройство, гипертермия. При этом их частота была такой же или ниже в группе лечения ритуксимабом по сравнению с контрольными группами.

Во время исследований более чем у 50% пациентов были зарегистрированы симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые наблюдались преимущественно при первой инфузии обычно в течение первых 1 — 2 часов. Эти симптомы в большинстве случаев совмещали лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/высыпания, утомляемость, головная боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались в около 12% пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратную тромбоцитопению. Обострения уже имеющихся сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность наблюдались с меньшей частотой или частота была неизвестна. Частота появления инфузионных симптомов существенно уменьшалась при последующих инфузиях и составила <1% пациентов во время восьмого цикла лечения, в состав которого входило лечения ритуксимабом.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Ритуксим индуцирует В-клеточное истощение примерно в 70 — 80% пациентов, но только у меньшинства пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали ритуксимаб. Тяжелые инфекции развиваются примерно у 4% пациентов, которые получали лечение ритуксимабом в качестве монотерапии. Более высокая частота инфекций в целом, в том числе инфекций 3-го или 4-го степеней, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода продолжительностью до 2 лет по сравнению с группой наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности в отношении инфекций, зарегистрированных в течение двухлетнего периода лечения. Кроме того, при лечении ритуксимабом сообщалось о другие серьезные вирусные инфекции — первое появление, реактивацию или обострение — в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса, вирусом Джона Канінгема (JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатія (ПМЛ)) и вирусом гепатита С. Случаи ПМЛ с летальным исходом, которые возникали после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также наблюдалось во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдались у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивним/рефрактерним хроническим лимфолейкозом частота вирусного гепатита В степени 3/4 (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабін, циклофосфамид) по сравнению с 0% при лечении по схеме FC (флударабін, циклофосфамид). Прогрессирование саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с уже имеющейся саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Указанные случаи наблюдались при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.

Побочные реакции со стороны крови

В исследованиях монотерапии ритуксимабом, что вводился в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались у меньшего количества пациентов и обычно были легкими и имели обратимый характер. Тяжелая (степень 3/4) нейтропения возникала у 4,2% пациентов, анемия — у 1,1%, а тромбоцитопения — у 1,7% пациентов. Во время поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода лечения продолжительностью до 2 лет о лейкопении (5% против 2%, степень 3/4) и нейтропению (10% против 4%, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (<1%, степень 3/4) и не отличалась между группами лечения. В исследованиях ритуксимаб в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4 (R-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%; R-FC 23% по сравнению с FC 12%), нейтропения (R-CVP 24% по сравнению с CVP 14%; R-CHOP 97% по сравнению с CHOP 88%; R-FC 30% по сравнению с FC 19% при ранее не лікованому хроническом лимфолейкозе), панцитопения (R-FC 3% по сравнению с FC 1% при ранее не лікованому хроническом лимфолейкозе) обычно наблюдались с высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии. Однако высокая частота нейтропении у пациентов, которые получали лечение ритуксимабом с химиотерапией, не ассоциировалась с высокой частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, которые получали только химиотерапию. В исследованиях у ранее не леченных пациентов с ХЛЛ и пациентов с рецидивним/рефрактерним ХЛЛ было установлено, что у 25% пациентов, которые получали схему лечения R-FC, нейтропения была длительной (то есть число нейтрофилов оставалось ниже 1 × 109/л в период с 24-го по 42-й день после введения последней дозы) или развивалась поздно (то есть число нейтрофилов ниже 1 × 109/л после 42 дня после введения последней дозы у пациентов без длительной нейтропении в анамнезе или у которых произошло восстановление числа нейтрофилов до 42-го дня) после лечения ритуксимабом в комбинации со схемой FC. Нет сообщений о различия в отношении частоты возникновения анемии. Сообщалось про отдельные случаи поздней нейтропении, развивающейся более чем через четыре недели после последней инфузии ритуксимабом. В исследовании препарата как лечение первой линии при хроническом лимфолейкозе у пациентов со стадией С по Бінетом [Binet] большая частота побочных реакций наблюдалась в группе лечения по схеме R-FC, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83% против FC 71%). В исследовании при рецидивирующем/рефрактерному хроническом лимфолейкозе тромбоцитопения 3/4 степени наблюдалась у 11% пациентов в группе лечения по схеме R-FC по сравнению с 9% пациентов в группе FC.

В исследованиях ритуксимаб при участии пациентов с макроглобулінемією Вальденстрема наблюдалось транзиторное повышение уровней IgM в сыворотке крови после начала лечения, что может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Транзиторное повышение уровня IgM обычно возвращалось по крайней мере до начального уровня в течение 4 месяцев.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии ритуксимабом наблюдались у 18,8% пациентов, при этом чаще всего в сообщениях говорилось об явления артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Во время инфузий сообщалось о случаях аритмии 3-го или 4-го степеней (в том числе желудочковая и надшлуночкова тахикардия) и стенокардии. На фоне поддерживающего лечения частота расстройств со стороны сердца 3/4-й степени была сопоставимой у пациентов, получавших ритуксимаб, и в группе наблюдения. О явления со стороны сердца сообщалось как о серьезные нежелательные явления (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, лівошлуночкову недостаточность, ишемию миокарда) у 3% пациентов, получавших ритуксимаб, по сравнению с частотой <1% в группе наблюдения. В исследованиях применения ритуксимабу в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии 3-го и 4-го степеней, преимущественно наджелудочковой аритмии, например тахикардии и мерцания/трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6,9%) по сравнению с группой лечения по схеме СНОР (3 пациента, 1,5%). Эти аритмии развивались или во время инфузии ритуксимабом или ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже имеющиеся заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP относительно частоты явлений со стороны сердца 3-го и 4-го степеней, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось. При хроническом лимфолейкозе общая частота нарушений со стороны сердца 3-го или 4-го степеней была низкой как в исследовании препарата в качестве лечения первой линии (4% при схеме лечения R-FC, 3% при схеме лечения FC), так и в исследовании при рецидивирующем/рефрактерному заболевании (4% при схеме лечения R-FC, 4% при схеме лечения FC).

Органы дыхания

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые с летальным исходом.

Неврологические нарушения

Во время лечения (начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R-CHOP не более 8 циклов) у 4 пациентов (2%), которые получали лечение по схеме R-CHOP, все с факторами риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий между группами лечения в отношении частоты других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, у 3 пациентов (1,5%) в группе лечения по схеме СНОР наблюдались цереброваскулярные явления, развившиеся во время периода последующего наблюдения. При хроническом лимфолейкозе общая частота нарушений со стороны нервной системы 3-го или 4-го степеней была низкой как в исследовании первой линии (4% при схеме лечения R-FC, 4% при схеме лечения FC), так и в исследованиях рецидивного/рефрактерного заболевания (3% при схеме лечения R-FC, 3% при схеме лечения FC).

Сообщалось о синдроме обратимой задней энцефалопатии/ лейкоенцефалопатії. Симптомы включали зрительные расстройства, головную боль, эпилепсию и изменения психического состояния, сопровождавшиеся или не сопровождавшиеся артериальной гипертензией. Диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии/лейкоенцефалопатії требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, отмечались определенные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/ лейкоенцефалопатії, в том числе основное заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

В некоторых случаях у пациентов, получавших ритуксимаб для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда летальная. В большинстве таких случаев ритуксимаб применяли вместе с химиотерапией.

Уровни IgG

В клинических исследованиях поддерживающего лечения ритуксимабом при рецидивній/рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG находилась ниже нижней границы нормального значения (НТМ) (<7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения ритуксимабом. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем возрастала, достигая значения выше НТМ, но оставалась неизменной в группе лечения ритуксимабом. Доля пациентов с уровнем IgG ниже НТМ составляла около 60% в группе приема ритуксимабу протяжении 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее уменьшение (36% после 2 лет).

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в научных публикациях) наблюдалось у детей, которые получали лечение ритуксимабом, что в некоторых случаях были тяжелыми и требовали длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Реакции со стороны кожи

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдром Стивенса — Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.

Субпопуляции пациентов (монотерапия ритуксимабом)

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет): частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций степени 3/4 у пациентов пожилого возраста была близкой к частоте у более молодых пациентов (< 65 лет).

Высокое опухолевое нагрузки

У пациентов с высоким опухолевым нагрузкой частота побочных реакций 3/4 степени была выше по сравнению с таковой у пациентов без высокого опухолевого нагрузки (25,6% против 15,4%). Частота побочных реакций всех степеней была сходной в обеих группах пациентов.

Повторное лечение

Количество пациентов, которые сообщили о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема ритуксимабу, была близка к количеству пациентов, которые сообщили о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и 3/4 степени).

Субпопуляции пациентов (комбинированная терапия ритуксимабом)

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Частота нежелательных явлений 3/4 степени со стороны крови и лимфатической системы при ранее не лікованому или рецидивном/рефрактерному хроническом лимфолейкозе была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с младшими пациентами (<65 лет).

Ритуксимаб в терапии ревматоидного артрита

Общий профиль безопасности ритуксимабу при ревматоидном артрите определен на основе данных клинических исследований, а также данных послерегистрационного наблюдения.

Профиль безопасности ритуксимабу у пациентов с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени тяжести изложены в следующем разделе. В клинических исследованиях свыше 3100 пациентов получили по крайней мере один курс лечения, и за ними велось наблюдение в течение периода продолжительностью от 6 месяцев до 5 лет; примерно 2400 пациентов получили два или более курсы лечения, из них более 1000 пациентов получили 5 и более курсов. Информация по безопасности, собранная в ходе постреєстраційного наблюдения, отражает ожидаемый профиль нежелательных реакций, наблюдавшиеся в клинических исследованиях применения ритуксимабу(см. раздел «Особенности применения»).

Дополнительно к метотрексата (10 — 25 мг/неделю) пациенты получали 2 курса по 1000 мг ритуксимабу, разделенные двухнедельным интервалом. Инфузии ритуксимабу проводили после внутривенной инфузии 100 мг метилпреднизолона; пациенты также принимали преднизон внутрь в течение 15 дней. Для описания частоты побочных реакций используют следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10), нечастые (≥1/1000 и В каждой группе по частоте побочные реакции приводятся в порядке уменьшения серьезности.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые возникали за прием ритуксимабу, были инфузионные реакции. Общая частота инфузионных реакций в клинических исследованиях составляла 23% при первой инфузии и уменьшалась при последующих инфузиях. Серьезные инфузионные реакции были непоширеними (0,5% пациентов) и наблюдались преимущественно во время начального курса лечения. Кроме побочных реакций, которые наблюдались в клинических исследованиях ритуксимабу при лечении ревматоидного артрита, в ходе послерегистрационного наблюдения сообщалось о прогрессирующей мультифокальные лейкоэнцефалопатию (см. раздел «Особенности применения») и реакцию по типу сывороточной болезни.

Инфекции и инвазии: очень частые — инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; часто — бронхит, синусит, гастроэнтерит, эпидермофития стоп; редкие — прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатія, реактивация гепатита В.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частые — нейтропения1; редкие — поздняя нейтропения2; редкие — реакция по типу сывороточной болезни.

Кардиальные нарушения: редкие — стенокардия, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда; редкие — трепетание предсердий.

Нарушения со стороны иммунной системы/общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто — инфузионные реакции3 (артериальная гипертензия, тошнота, сыпь, гипертермия, зуд, крапивница, раздражение слизистой оболочки горла, горячие приливы, артериальная гипотензия, ринит, озноб, тахикардия, утомляемость, боль в ротовой полости и глотке, периферический отек, эритема); нечастые — инфузионные реакции3 (генерализованный отек, бронхоспазм, хрипы, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафілактоїдна реакция).

Нарушение обмена веществ, метаболизма: частые — гиперхолестеринемия.

Неврологические нарушения: очень частые — головная боль; часто — парестезия, мигрень, головокружение, ишиас.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые — алопеция; редкие — синдром Стивенса –Джонсона5, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Психические нарушения: частые — депрессия, тревожность.

Желудочно-кишечные нарушения: частые — диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, образование язв в ротовой полости, боль в верхних отделах живота.

Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частые — артралгия/мышечно-скелетная боль, остеоартрит, бурсит.

Обследования: очень часто — снижение уровня IgM4; часто — снижение уровня IgG4.

1 Частота категории рассчитана на основе лабораторных данных, собранных в рамках рутинного лабораторного мониторинга в клинических исследованиях.

2 Частота категории взята из пострегистрационных данных.

3 Реакции, которые наблюдались во время или в течение 24 часов после инфузии. Также см. ниже «Инфузионные реакции». Связанные с инфузией реакции могут возникать в результате гиперчувствительности и/или механизм действия препарата.

4 Включая наблюдения, собранные во время рутинного лабораторного мониторинга.

5 В том числе летальные случаи.

Многократные курсы лечения

Множественные курсы лечения ассоциируются с профилем побочных реакций, близким к тому, что наблюдался после первого курса лечения. Частота всех побочных реакций после первого курса лечения ритуксимабом была самой высокой в течение первых 6 месяцев и затем уменьшалась. Чаще всего наблюдались инфузионные реакции (чаще всего во время первого курса лечения), обострение ревматоидного артрита и инфекции, при этом все явления чаще возникали в течение первых 6 месяцев лечения.

Инфузионные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями после введения ритуксимабу во время клинических исследований были инфузионные реакции. С 3189 пациентов, которые получали лечение ритуксимабом, в 1135 (36%) развилась по крайней мере одна инфузионная реакция, при этом в 733 с 3189 (23%) пациентов инфузионная реакция развилась после первой инфузии первого курса лечения ритуксимабом. Частота инфузионных реакций уменьшается при всех последующих инфузиях. В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции возникали менее чем у 1% (17 из 3189) пациентов. Не отмечалось инфузионных реакций 4-й степени согласно с общими токсикологічними критериям (СТС) и случаев смерти в результате инфузионных реакций во время клинических исследований. Количество случаев 3-й степени по СТС и инфузионных реакций, приведших к отмене лечения, снижалась с курсами и была жидкой, начиная с 3 курса. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикоидов значительно уменьшала частоту и тяжесть инфузионных реакций (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Во время послерегистрационного применения ритуксимабу сообщалось о случаях тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом.

В исследовании безопасности более быстрого ввода ритуксимабу больным ревматоидным артритом (РА), пациентам с РА средней или тяжелой степени в активной стадии, у которых не возникало серьезных инфузионных реакции в течение первой исследуемой инфузии или в течение 24 часов после нее, разрешалось вводить препарат в виде 2-часовой внутривенной инфузии. Пациенты с наличием в анамнезе серьезных инфузионных реакций на биологические препараты для лечения РА исключались из исследования. Частота, тип и тяжесть инфузионных реакций согласовывались с полученными ранее данными. Серьезных инфузионных реакций не наблюдалось.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Общая частота инфекций ритуксимабом составила примерно 94 на 100 пацієнто-лет у пациентов, которые получали лечение ритуксимабом. Инфекции были преимущественно легкими и умеренными по тяжести и включали, главным образом, инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Частота инфекций, были серьезными или требовали внутривенного введения антибиотиков, составляла примерно 4 на 100 пацієнто-лет. Любого существенного роста частоты серьезных инфекций после многократных курсов лечения ритуксимабом не наблюдалось. О инфекции нижних дыхательных путей (в том числе пневмонию) сообщалось во время клинических исследований с подобной частотой в группах лечения ритуксимабом и контрольных группах.

Зарегистрированы случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатії с летальным исходом после применения ритуксимабу для лечения аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания, которые не являются зарегистрированными показаниями для применения препарата, в том числе системная красная волчанка и васкулит).

Зарегистрированы случаи реактивации гепатита В у пациентов с неходжкінською лимфомой, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Также сообщалось про отдельные случаи реактивации инфекции, вызванной вирусным гепатитом В, у пациентов с ревматоидным артритом, которые получали лечение ритуксимабом(см. раздел «Особенности применения»).

Явления со стороны сердечно-сосудистой системы

Серьезные явления со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдались с частотой 1,3 на 100 пацієнто-лет у пациентов, которые получали лечение ритуксимабом по сравнению с 1,3 на 100 пацієнто-лет у пациентов, которые получали плацебо. Увеличение количества пациентов, у которых развились явления со стороны сердечно-сосудистой системы (все или серьезные), в течение многократных курсов лечения не наблюдалось.

Неврологические явления

Получены сообщения о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЕ)/ лейкоенцефалопатії (СОЗЛ). Симптомы охватывали нарушение зрения, головная боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СОЗЕ/СОЗЛ необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях были признаны факторы риска развития СОЗЕ/СОЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Нейтропения

При применении ритуксимабу сообщалось о случаях нейтропении, по большей части транзиторной, легкой или умеренной степени тяжести. Нейтропения может наблюдаться через несколько месяцев после применения ритуксимабу (см. раздел «Особенности применения»).

В плацебо-контролируемых периодах клинических исследований в 0,94% (13/1382) пациентов, которые получали лечение ритуксимабом, и в 0,27% (2/731) пациентов группы плацебо развилась тяжелая нейтропения.

О нейтропенічні явления, включая позднюю тяжелую нейтропению и персистувальну нейтропению, редко сообщалось при пострегистрационном применении. Некоторые из этих явлений связаны с летальными инфекциями.

Реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдром Стивенса — Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

Гіпогаммаглобулінемія (уровень IgG или ІдМ ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, которые получали лечение ритуксимабом. Не наблюдалось повышение общей частоты инфекций или серьезных инфекций после снижения уровня IgG или ІдМ (см. раздел «Особенности применения»).

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в научной литературе) наблюдалось у детей, которые получали лечение ритуксимабом, которые в некоторых случаях были тяжелыми и требовали длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Ритуксимаб при терапии гранулематозу с поліангіїтом и микроскопическим поліангіїтом

В клиническом исследовании гранулематозу с поліангіїтом и микроскопическим поліангіїтом 99 пациентов получали лечение ритуксимабом (375 мг/м2 один раз в неделю в течение 4 недель) и глюкокортикоидами.

Побочные реакции, указанные ниже, наблюдались в течение 6 месяцев в ≥ 5% пациентов, получавших ритуксимаб, с большей частотой, чем в группе сравнения, в пилотном клиническом исследовании.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения (7%).

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея (18%), диспепсия (6%), запор (5%).

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: периферический отек (16%).

Расстройства со стороны иммунной системы: синдром высвобождения цитокинов (5%).

Инфекции и инвазии: инфекции мочевыводящих путей (7%), бронхит (5%), опоясывающий лишай (5%), назофарингит (5%).

Обследования: снижение уровня гемоглобина (6%).

Расстройства обмена веществ и питания: гиперкалиемия (5%).

Расстройства со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: спазмы в мышцах (18%), артралгия (15%), боль в спине (10%), слабость в мышцах (5%), боль в мышцах и костях (5%), боль в конечностях (5%).

Расстройства со стороны нервной системы: головокружение (10%), тремор (10%).

Психические расстройства: бессонница (14%).

Расстройства со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель (12%), одышка (11%), носовое кровотечение (11%), заложенность носа (6%).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне (7%).

Сосудистые расстройства: артериальная гипертензия (12%), приливы (5%).

Отдельные побочные реакции

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции в клиническом исследовании гранулематозу с поліангіїтом и микроскопическим поліангіїтом определялись как любое побочное явление, которое развилось в течение 24 часов инфузии и считалось исследователем как связанное с инфузией в выборке для оценки безопасности. 99 пациентов получали лечение ритуксимабом и в 12% из них развилась как минимум одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1-го или 2-й степени тяжести по критериям СТС. Наиболее распространены инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражение в горле и тремор. Ритуксимаб применяли в комбинации с внутривенными глюкокортикоидами, которые могут уменьшать частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Инфекции

Среди 99 пациентов, которые получали лечение ритуксимабом, общая частота инфекций составляла около 237 на 100 пацієнто-лет (95% доверительный интервал 197 — 285) через 6 месяцев в качестве первичной конечной точки. Инфекции были преимущественно легкой или умеренной степени тяжести. В основном это были инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий герпес и инфекции мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций составляла примерно 25 на 100 пацієнто-лет. Наиболее частой серьезной инфекцией в группе лечения ритуксимабом была пневмония с частотой возникновения 4%.

Злокачественные новообразования

Частота возникновения злокачественных новообразований в клиническом исследовании у пациентов с гранулематозом с поліангіїтом и микроскопическим поліангіїтом, которые получали лечение ритуксимабом составила 2,00 на 100 пацієнто лет на момент даты завершения исследования (для последнего пациента был завершен период наблюдения). По стандартизированным коэффициентом частоты, частота злокачественных новообразований была сходной с таковой у пациентов с васкулитом, что ассоциировался с антинейтрофільними цитоплазматическими антителами.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Кардиальные расстройства наблюдались с частотой примерно 273 на 100 пацієнто-лет (95% доверительный интервал 149 — 470) через 6 месяцев в качестве первичной конечной точки. Частота серьезных кардиальных явлений составила 2,1 на 100 пацієнто-лет (95% доверительный интервал 3 — 15). Чаще всего сообщалось о тахикардии (4%) и фибрилляцию предсердий (3%) (см. раздел «Особенности применения»).

Неврологические явления

Получены сообщения о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЕ)/лейкоенцефалопатії (СОЗЛ) при аутоиммунных заболеваниях. Симптомы охватывали нарушение зрения, головная боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СОЗЕ/СОЗЛ необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях были признаны факторы риска развития СОЗЕ/СОЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Реактивация гепатита В

При пострегистрационном применении ритуксимабу у пациентов с гранулематозом с поліангіїтом и микроскопическим поліангіїтом наблюдались случаи реактивации гепатита В, которые в некоторых случаях были летальными.

Гіпогаммаглобулінемія

Гіпогаммаглобулінемія (снижение уровня IgA, IgG или IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с гранулематозом с поліангіїтом и микроскопическим поліангіїтом, которые получали лечение ритуксимабом. Через 6 месяцев в активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании с доведения отсутствия преимущества препарата-сравнения над исследуемым препаратом в группе лечения ритуксимабом у 27%, 58% и 51% пациентов с нормальным начальным уровнем иммуноглобулина наблюдалось снижение уровня IgA, IgG или IgM соответственно по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе циклофосфамида. У пациентов с низким уровнем IgA, IgG или IgM не наблюдалось увеличение частоты общих инфекций или серьезных инфекций.

Нейтропения

В активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании с доведения отсутствия преимущества препарата-сравнения над исследуемым препаратом у 24% пациентов в группе применения ритуксимабу (один курс) и у 23% пациентов в группе применения циклофосфамида развилась нейтропения 3-й степени или более по критериям СТС. Нейтропения не ассоциировалась с отмеченным увеличением частоты серьезных инфекций у пациентов, получавших ритуксимаб. Влияние многократных курсов лечения ритуксимабом на развитие нейтропении не изучался в клинических исследованиях у пациентов с гранулематозом с поліангіїтом и микроскопическим поліангіїтом.

Реакции со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдром Стивенса — Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.

Срок годности.

2 года 6 месяцев (с даты изготовления препарата в форме in bulk).

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в внешний картонной упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не наблюдалась несовместимость ритуксимабу с поливинилхлоридными или полиэтиленовыми контейнерами и с инфузионными системами.

Не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одной емкости.

Упаковка

1 флакон с 10 мл концентрата для раствора для инфузий, содержащий 100 мг ритуксимабу. По 2 флакона в контурной ячейковой упаковке в картонной коробке.

1 флакон с 50 мл концентрата для раствора для инфузий, содержит 500 мг ритуксимабу. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

ООО «ЛЮМЬЕР ФАРМА», Украина (производство продукции in bulk производителя: Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария; Рош Діагностикс ГмбХ, Германия).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04073, г. Киев, пр-т Московский, 13.