ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: бендамустин;

1 флакон содержит 25 мг или 100 мг бендамустину гидрохлорида;

вспомогательное вещество: маннитол (Е 421).

Лекарственная форма.

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок белого цвета, микрокристаллический.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевый препарат, алкілуюча соединение.

Код АТХ L01A A09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Бендамустину гидрохлорид является алкілуючим противоопухолевым препаратом с біфункціональною алкілуючою активностью. Антинеопластичний и цитотоксический эффект бендамустину гидрохлорида связан преимущественно с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и дволанцюгової ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез.

Антинеопластичний эффект бендамустину гидрохлорида был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных клеточных линиях опухолей (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легких, рак яичников и различные виды лейкоза) и in vivo на различных экспериментальных моделях опухолей животных и человека (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легких).

Профиль активности бендамустину гидрохлорида проявлялся в клетках опухоли человека и отличался от такового в других алкилирующих средств.

Бендамустину гидрохлорид не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрестную резистентность в человеческих клеточных линиях опухолей с различными механизмами устойчивости, по меньшей мере частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше. Кроме того, в клинических исследованиях было выявлено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилирующими средствами или ритуксимабом. Оценивали небольшое количество пациентов.

Фармакокинетика.

Распределение

Продолжительность периода полувыведения в 1-й фазе (t1/2) после внутривенной 30-минутной инфузии бендамустину в дозе 120 мг/м2 поверхности тела составляла 28,2 мин. После внутривенной инфузии препарата в течение 30 мин центральный объем распределения составил 19,3 л. После болюсного внутривенного введения средства в равновесном состоянии объем распределения составлял 15,8 — 20,5 л.

Более 95% активного вещества связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином).

Метаболизм

Бендамустину гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путем выведения бендамустину гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногідрокси - и дигідроксибендамустину. В образовании N-десметилбендамустину и метаболита гамма-гідроксибендамустину в печени задействован изофермент СУР 1А2 цитохрома Р450. Другие значительные пути метаболизма бендамустину включают связывание с глутатіоном. In vitro бендамустин не ингибирует СУР 1А4, СУР 2C9/10, СУР 2D6, СУР 2Е1 и СУР ЗА4.

Экскреция

Среднее значение общего клиренса после 30-минутной внутривенной инфузии препарата 12 лицам в дозе 120 мг/м2 составило 639,4 мл/мин. Около 20% введенной дозы екскретувалось с мочой в течение 24 часов.

Екскретований с мочой неизмененный бендамустин и его метаболиты распределяются в порядке уменьшения их количества таким образом: моногідроксибендамустин > бендамустин > дигідроксибендамустин > окиснений метаболит > N-десметилбендамустин.

С желчью выводятся в основном полярные метаболиты.

Фармакокинетика при нарушении функции печени

У пациентов с 30-70% опухолевым/метастатическим поражением органа и незначительным снижением функции печени (сывороточный билирубин мах), время достижения максимальной концентрации в крови (tмах), площадь под фармакокинетической кривой (AUC), продолжительность периода полувыведения в бета-фазе (t1/2β), объем распределения, клиренса и экскреции.

Фармакокинетика при нарушении функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин (в том числе у пациентов, находящихся на диализе) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени и почек не отмечалось значительных отличий в показателях: Сmax, tmax, AUC, t1/2β объем распределения и экскреции.

Пациенты пожилого возраста

В фармакокинетических исследованиях принимали участие пациенты в возрасте до 84 лет. Возрастной фактор не имеет существенного влияния на фармакокинетику бендамустину гидрохлорида.

Клинические характеристики.

Показания.

  • Терапия первой линии хронического лимфоцитарного лейкоза (стадия В и С по классификации Binet), когда не приемлема комбинированная терапия с флударабіном.
  • Монотерапия індолентних неходжкинских лимфом при прогрессировании болезни во время или через 6 месяцев после лечения ритуксимабом или терапии, что содержала ритуксимаб.
  • Терапия первой линии в комбинации с преднізоном множественной миеломы (по классификации Дьюри-Сальмона — II стадии с прогрессированием или III стадия) у пациентов в возрасте от 65 лет, для которых неприемлема трансплантация стволовых клеток и в которых имеется клиническая нейропатия на момент установления диагноза, когда не приемлемое применение талідоміду или бортезоміду.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к бендамустину гидрохлорида и/или маннитола; период кормления грудью; тяжелая печеночная недостаточность (уровень билирубина >3,0 мг/дл); желтуха; тяжелое угнетение костного мозга и выраженные изменения количества форменных элементов в крови (уменьшение количества лейкоцитов до 9/ли/или тромбоцитов 9/л); хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала лечения; инфекции, особенно те, которые сопровождаются лейкопенией; период вакцинации против желтой лихорадки.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Не выполнялись исследования in vivo.

При одновременном применении препарата БендамусВіста с мієлосупресивними средствами действие и/или препаратов, влияющих на костный мозг, может потенцироваться. Проведение любого лечения, что ослабляет общее состояние пациента или угнетает функцию костного мозга, может усиливать токсические эффекты препарата БендамусВіста.

Одновременное применение препарата БендамусВіста с циклоспорином или такролимусом может приводить к значительной иммуносупрессии с риском развития лімфопроліферації.

Цитостатики могут уменьшать выработку антител после вакцинации живыми вакцинами и повышать риск возникновения инфекции, что может привести к летальному исходу. Риск повышается у пациентов с ослабленной иммунной системой вследствие основного заболевания.

Бендамустин метаболизируется изоферментом СУР 1А2 цитохрома Р450 (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким образом, существует потенциальная взаимодействие с ингибиторами СУР 1A2, такими как флувоксамин, ципрофлоксацин, ацикловир, циметидин.

Особенности применения.

Миелосупрессия

У пациентов, которые применяют бендамустин, может развиться миелосупрессия, поэтому необходимо проводить контроль уровня лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина и нейтрофилов минимум 1 раз в неделю. Курс лечения препаратом БендамусВіста можно продолжать при таких показателях: лейкоциты > 4х109/л и тромбоциты >100 х109/л.

Инфекции

Сообщалось о развитии инфекций, включая пневмонию и сепсис. Редко инфекция приводила к госпитализации, септического шока и летальному исходу. Пациенты с нейтропенией и/или лейкопенией, вызванной применением бендамустину, более чувствительны к развитию инфекций. Пациентам с развитием миелосупрессии вследствие применения бендамустину гидрохлорида необходимо обратиться к врачу, если отмечаются проявления инфекции, в частности горячка или респираторные симптомы.

Может возникать цитомегаловирусная инфекция и реактивация вируса герпеса.

Сообщалось о реактивацию вируса гепатита В, что приводит к возникновению гепатита, в т.ч. с летальным исходом. Поэтому перед применением бендамустину нужно принять соответствующие превентивные меры для предупреждения возникновения гепатита В: периодически контролировать функцию печени и определять маркеры гепатита В, проводить соответствующее лечение и/или превентивное лечение.

Кожные реакции

Отмечались реакции со стороны кожи, включая сыпь, токсические кожные реакции и бульозну экзантему. Некоторые реакции возникали при применении бендамустину гидрохлорида в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, поэтому причинно-следственная связь четко установить нельзя. Кожные реакции, которые возникли, могут прогрессировать при продолжении лечения, а их проявления усиливаться. При прогрессировании кожных реакций следует воздержаться от применения рибомустину. При тяжелых кожных реакциях, когда подозревается причинно-следственную связь с бендамустином, отменить применение препарата.

Сердечные расстройства

Во время применения препарата следует контролировать уровень калия в крови и применять препараты калия, если его уровень </p>

Во время лечения бендамустином отмечались случаи инфаркта миокарда и сердечной недостаточности с летальным исходом. Пациенты с заболеваниями сердца или с наличием заболеваний сердца в анамнезе должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Тошнота, рвота

Для симптоматического лечения тошноты и рвоты следует применять противорвотные лекарственные средства.

Синдром лизиса опухоли

В клинических исследованиях сообщалось о синдром лизиса опухоли. Как правило, он возникает в течение 48 часов после применения первой дозы препарата и без лечения может привести к острой почечной недостаточности и летальному исходу. Превентивные мероприятия включают адекватную гидратацию, контроль биохимических показателей крови, особенно уровня калия и мочевой кислоты. В течение первых 2 недель терапии препаратом БендамусВіста можно рассмотреть возможность применения аллопуринола, однако применение аллопуринола не является обязательным. Однако при одновременном применении бендамустину и аллопуринола сообщалось о нескольких случаях синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.

Анафилаксия

Инфузионные реакции на бендамустин часто возникали в клинических исследованиях. Симптомы обычно были умеренными и включали лихорадку, озноб, зуд и высыпания. Редко возникали тяжелые анафилактические и анафилактоидные реакции. После первого цикла терапии пациента необходимо опросить о наличии у него в анамнезе симптомов, характерных для инфузионных реакций. Для пациентов, у которых в прошлом возникали инфузионные реакции, следует рассмотреть возможность принятия мер для предупреждения данных реакций, включая применение антигистаминных лекарственных средств, антипиретиков и кортикостероидов.

Пациентам, у которых отмечались аллергические реакции III степени или выше, не следует повторно назначать препарат.

Контрацепция

Бендамустину гидрохлорид оказывает тератогенное и мутагенное действие. Женщинам следует использовать эффективные методы контрацепции для предотвращения беременности в течение лечения препаратом. Пациентам-мужчинам рекомендуется применять эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после применения препарата. До начала лечения бендамустином гидрохлоридом рекомендуется рассмотреть вопрос о консервации спермы из-за вероятности развития необратимого бесплодия.

Екстравазація

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить. После короткой аспирации следует вынуть иглу. Участок экстравазации следует охладить; поднять руку, где состоялась екстравазація. Применение кортикостероидов, как вспомогательного лечения, не дает значительного улучшения.

Другие новообразования

Существуют сообщения о возникновении вторичных опухолей, в т.ч. о миелодиспластический синдром, миелопролиферативные расстройства, острую миелоидную лейкемию и карциному бронхов. Связь с бендамустином не определен.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Недостаточно данных относительно применения препарата БендамусВіста во время беременности. В доклинических исследованиях бендамустин оказывает эмбрио-/фетолетальну, тератогенное и генотоксичну действие. Беременным не следует назначать препарат, кроме случаев применения по жизненным показаниям. Женщину нужно проинформировать о потенциальном риске для будущего ребенка. При наступлении беременности во время лечения необходима генетическая консультация.

Контрацепция

Перед и во время лечения препаратом рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции.

Пациентам-мужчинам рекомендуется избегать отцовства во время терапии и в течение 6 месяцев после применения препарата. Через вероятность развития необратимого бесплодия рекомендуется консервация спермы до начала лечения бендамустином гидрохлоридом.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает бендамустин в грудное молоко, поэтому назначение бендамустину гидрохлорида в период кормления грудью противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Если возникает необходимость в применении бендамустину гидрохлорида в период лактации, кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Во время лечения препаратом БендамусВіста сообщалось о атаксию, периферическую нейропатию и сонливость (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов необходимо предупредить, что в случае возникновения данных реакций следует избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Предназначен для внутривенного введения в течение 30-60 минут.

БендамусВіста применяют только под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Во время лечения препаратом следует строго придерживаться инструкции по его применению.

Угнетение функции костного мозга связано с повышением гематологической токсичности химиотерапии. Лечение препаратом не следует начинать, если в периферической крови количество лейкоцитов 9/л и/или количество тромбоцитов <75х109/л (см. раздел «Противопоказания»).

Монотерапия хронического лимфоцитарного лейкоза

Препарат вводят в дозе 100 мг/м2 в 1-й и 2-й день курса; курс повторяют каждые 4 недели.

Монотерапия індолентних неходжкинских лимфом, рефрактерных к ритуксимабу

Вводят в дозе 120 мг/м2 в 1-й и 2-й день курса; курс повторяют каждые 3 недели.

Множественная миелома

Применяют в дозе 120-150 мг/м2 в 1-й и 2-й день курса в дозе 60 мг/м2 ежедневно с 1-го по 4-й день курса с преднизолоном внутривенно или перорально; курс повторяют каждые 4 недели.

Лечение препаратом необходимо прекратить, если в периферической крови количество лейкоцитов 9/л и/или количество тромбоцитов 9/л. Лечение можно продолжить при повышении количества лейкоцитов до > 4х109/л и тромбоцитов до >100 х109/л.

Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило, наблюдается на 14-20-й день, восстановление — через 3-5 недель. Во время терапии препаратом рекомендуется проводить контроль показателей крови (см. раздел «Особенности применения»).

При негематологічній токсичности снижение дозы должно базироваться на ухудшении общих критериев токсичности при предыдущем курсе лечения. Рекомендовано снизить дозу на 50% при 3-м уровне общих критериев токсичности, прекратить применение препарата — при 4-м уровне общих критериев токсичности.

В случае необходимости снижение дозы следует проводить индивидуально в 1-й и 2-й день курса лечения.

Применение пациентам с нарушениями функции печени

На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с умеренно сниженной функцией печени (уровень билирубина в сыворотке крови </p>

Рекомендуется снижение дозы препарата на 30% для пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (уровень билирубина в сыворотке крови 1,2-3 мг/дл). Нет данных относительно применения препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови >3 мг/дл) (см. раздел «Противопоказания»).

Применение пациентам с нарушениями функции почек

На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин. Ограниченный опыт применения пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий.

При приготовлении раствора органы дыхания, кожа и слизистые оболочки медицинского персонала должны быть защищены (надеть перчатки и защитную одежду). При попадании препарата на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом, при попадании в глаза — промыть физиологическим солевым раствором. Если возможно, рекомендуется пользоваться одноразовыми специальными средствами защиты с водонепроницаемой абсорбирующей поверхностью. Беременные женщины не должны разводить цитостатики.

Для приготовления раствора содержимое флакона растворяют в воде для инъекций, как указано ниже:

во флакон, содержащий 25 мг бендамустину гидрохлорида, добавляют 10 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают;

во флакон, содержащий 100 мг бендамустину гидрохлорида, добавляют 40 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают.

Сразу же после получения прозрачного раствора (обычно через 5-10 мин) общую дозу разводят 0,9% раствором натрия хлорида, при этом конечный объем раствора должен быть около 500 мл.

Разводить препарат можно только 0,9% раствором натрия хлорида, другие растворы для инъекций применять не следует.

Необходимо придерживаться правил асептики.

Дети.

Препарат не применяют детям из-за отсутствия данных относительно эффективности и безопасности применения препарата.

Передозировка.

Максимальной переносимою дозой 280 мг/м2 в виде 30-минутной инфузии 1 раз каждые 3 недели.

Сердечные явления общих критериев токсичности II степени проявлялись ишемическими изменениями на ЭКГ и оценивались как пограничные дозы.

В последующем исследовании при проведении 30-минутной инфузии в 1-й и 2-й день курса каждые 3 недели максимальная переносимая доза была 180 мг/м2. Дозолімітуючою токсичностью была тромбоцитопения IV степени. В этой схеме лечения сердечная токсичность не была дозолімітуючою токсичностью.

При передозировке возможно усиление проявлений побочных реакций.

Лечебные мероприятия

Специфического антидота нет. Для коррекции гематологических побочных эффектов может возникнуть потребность в трансплантации костного мозга и трансфузійній терапии (тромбоциты, эритроцитарная масса) или применении гематологических факторов роста. Бендамустину гидрохлорид или его метаболиты при проведении диализа удаляются в незначительной степени.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями бендамустину гидрохлорида являются гематологические побочные реакции (лейкопения, тромбоцитопения), кожная токсичность (аллергические реакции), конституционные симптомы (лихорадка), желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота).

Побочные реакции перечислены по частоте их регистрации в соответствии с такой градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, 1/1000, 1/10000, ; очень редко (; частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным).

Инфекции и инвазии:

очень часто: инфекции;

редко: сепсис;

очень редко: первичная атипичная пневмония.

Новообразования доброкачественные, злокачественные:

часто: сидром лизиса опухоли.

Со стороны крови и лимфатической системы:

очень часто: лейкопения, тромбоцитопения;

часто: кровотечения, анемия, нейтропения;

очень редко: гемолиз.

Со стороны иммунной системы:

часто: реакции гиперчувствительности;

редко: анафилактическая реакция, анафілактоїдна реакция;

очень редко: анафилактический шок.

Со стороны нервной системы:

часто: бессонница;

редко: сонливость, афония;

очень редко: нарушение вкуса, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинергическим синдром, неврологические расстройства, атаксия, энцефалит.

Со стороны сердца:

часто: кардиальная дисфункция, в частности ощущение сердцебиения, стенокардия, аритмия;

нечасто: выпот в полость перикарда;

очень редко: тахикардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность.

Сосудистые расстройства:

часто: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия;

редко: острая циркуляторная (сосудистая) недостаточность;

очень редко: флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто: легочная дисфункция;

очень редко: фиброз легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто: тошнота, рвота;

часто: диарея, запор, стоматит;

очень редко: геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки:

часто: алопеция, кожные расстройства;

редко: эритема, дерматит, зуд, сыпь (включая макулопапулезные), гипергидроз.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

часто: аменорея;

очень редко: бесплодие.

Гепатобилиарные расстройства:

частота неизвестна: печеночная недостаточность.

Общие расстройства и изменения в месте введения:

очень часто: воспаление слизистых оболочек, слабость, пирексия;

часто: боль, лихорадка, дегидратация, анорексия;

очень редко: полиорганная недостаточность.

Исследования:

очень часто: снижение гемоглобина, повышение креатинина и мочевины;

часто: повышение активности аланинаминотрансферазы/аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, уровня билирубина, гипокалиемия.

Зафиксировано несколько случаев синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших терапию бендамустином гидрохлоридом в комбинации с аллопуринолом и/или ритуксимабом.

Наблюдалось снижение количества лимфоцитов. Возможное снижение соотношения СD4/СD8. У пациентов с иммуносупрессией может повышаться риск инфекций (например, опоясывающего лишая).

Были отдельные сообщения о некролиз, токсический эпидермальный некролиз, синдром лизиса опухоли и анафилаксию после случайного введения препарата вне сосуда.

Сообщалось о возникновении вторичных опухолей, в т. ч. о миелодиспластический синдром, миелопролиферативные расстройства, острую миелоидную лейкемию и карциному бронхов. Связь с применением препарата не определен.

Возможны угнетение функции костного мозга; крапивница; местное раздражение и тромбофлебит; некроз мягких тканей после случайного введения препарата вне сосуда; панцитопения; головная боль; головокружение; фибрилляция предсердий; реактивация вируса гепатита В.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 25 мг или по 100 мг порошка во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Синтон Хиспания, С.Л.

и

Синтон с.г.а.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Пол. Лес Салинес, вул. К/Кастелло, 1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания

и

Брненска 32/ср. 597, Бланско, 67801, Чешская Республика.