ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: софосбувір;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг софосбувіру;

вспомогательные вещества: маннит (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

оболочка таблетки: поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол, тальк.

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого цвета в форме капсулы, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «GSI» с одной стороны и «7977» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения инфекции вируса гепатита С (HCV). Код АТХ J05A P08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Механизм действия

Софосбувір — пангенотипний ингибитор РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С, которая является важной для репликации вируса. Софосбувір — нуклеотидная депо-форма, которая после участия в внутриклеточном обмене веществ формирует фармакологически активный уридинаналоговий трифосфат (GS-461203), который можно ввести в РНК вируса гепатита С NS5B полимеразой, и действует, как агент, который обрывает цепь. В биохимическом анализе GS-461203 інгібував полимеразную активность рекомбинанта NS5B у вируса гепатита С генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями 50% ингибиторной концентрации (IC50) в пределах 0,7 — 2,6 мкМ. GS-461203 (активный метаболит софосбувіру) не является ингибитором ДНК - и РНК-полімераз человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусное действие

В анализах репликации HCV величины эффективной концентрации (EC50) суфосбувіру против полноразмерных репліконів генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составляли 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкМ соответственно, а величины EC50 софосбувіру против гибридных репліконів 1b, которые кодируют NS5B с генотипа 2b, 5a или 6a, составляли от 0,014 до 0,015 мкМ. Средняя ± SD EC50 софосбувіру против гибридных репліконів, которые кодируют последовательности NS5B из клинических штаммов, составляла 0,068 ± 0,024 мкМ для генотипа 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 мкМ для генотипа 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 мкМ для генотипа 2 (n = 15) и 0,085 ± 0,034 мкМ для генотипа 3a (n = 106). В этих анализах противовирусное действие софосбувіру in vitro против менее распространенных генотипов 4, 5 и 6 была похожей на ту, которая наблюдалась относительно генотипов 1, 2 и 3.

Наличие 40% сыворотки крови человека не имела влияния на противовирусное действие софосбувіру на HCV.

Устойчивость

Клеточная культура. Реплікони HCV с пониженной чувствительностью к софосбувіру было выбрано в культуре клетки для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Пониженная чувствительность к софосбувіру было связано с первичным NS5B заменой S282T во всех генотипах репліконів анализа. Направленный мутагенез замены S282T в репліконах 8 генотипов обеспечил 2-18-кратное снижение чувствительности к софосбувіру и уменьшения возможности вирусной репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах рекомбінант NS5B полимеразы с генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, который выражает замену S282T, показал пониженную чувствительность к GS-461203 в сравнении с соответствующими дикими типами.

Клинические исследования. В объединенном анализе с 991 пациента, которые принимали софосбувір в фазе 3 исследования, 226 пациентов прошли отбор для анализа устойчивости относительно вирусологической неэффективности и раннего прекращения приема препарата, они имели РНКHCV >1000 МЕ/мл. После начальные последовательности NS5B были доступны для 225 из 226 пациентов с данным глубокого секвенирования (отсев анализа 1%) от 221 из этих пациентов. Замену S282T связанную с устойчивостью к софосбувіру не было выявлено ни у одного из этих пациентов при глубоком секвенуванні или секвенуванні популяции. Замену S282T в NS5B было выявлено у одного пациента, который получал монотерапию Совалді в фазе 2 исследования. Этот пациент имел 99%) на четвертой неделе после лечения, что дало 13.5 кратную смену в EC50 софосбувіру и уменьшило возможность вирусной репликации. Замена S282T вернулась к дикого типа за следующие 8 недель и ее больше не было обнаружено глубоким секвенуванням на 12 неделе после лечения.

Две замены NS5B, — L159F и V321A было обнаружено в повторных образцах, взятых после лечения, из многих генотипов 3 пациентов, инфицированных HCV в фазе 3 клинических исследований. Ни одного изменения фенотипної чувствительности к софосбувіру или рибавирина не было обнаружено в изолированных пациентов с этими заменами. К тому же замены S282R и L320 было обнаружено во время лечения глубоким секвенуванням в пациента к пересадке с частичным откликом на лечение. Клиническая важность этих открытий неизвестна.

Влияние выходных полиморфизмов HCV на результат лечения

Выходные последовательности NS5B было получено для 1292 пациентов в фазе 3 исследования с помощью секвенирования популяции, и замену S282T не было выявлено ни у одного пациента с наличием исходной последовательности. Во время оценивания анализа влияния исходных полиморфизмов на результат оценки не было выявлено статистически значительной связи между наличием варианта NS5B HCV в начале и после лечения.

Перекрестная устойчивость

Реплікони HCV, которые выражают замену S282T, связанную с устойчивостью к софосбувіру, были полностью чувствительными к другим классам противовирусных агентов HCV. Софосбувір сохранял активность против замен NS5B, — L159F и L320F, связанных с устойчивостью к другим ингибиторам нуклеозида. Софосбувір был полностью активным против замен, связанных с устойчивостью к другим противовирусных средств прямого действия с различными механизмами действия, например ненуклеозидні ингибиторы NS5B, ингибиторы протеазы NS3 и ингибиторы NS5A.

Фармакокинетика

Софосбувір — нуклеотидная депо-форма, которая интенсивно участвует в обмене веществ. Активный метаболит образуется в гепатоцитах и не обнаруживается в плазме. Главный (>90%) метаболит GS-331007 является неактивным. Он формируется секвентними и параллельными путями, которые ведут к образованию активного метаболита.

Абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувіру и главного циркулирующего метаболита GS-331007 оценивались у здоровых взрослых пациентов и пациентов с хроническим гепатитом C. После перорального приема софосбувір быстро всасывался, а наибольшую концентрацию в плазме было обнаружено через ~0,5-2 ч после приема дозы независимо от ее уровня. Наибольшую концентрацию GS-331007 в плазме было обнаружено через 2-4 ч после приема дозы. На основе фармакокинетического анализа популяции у пациентов с генотипами 1-6 инфекция HCV (n = 986), стационарная AUC0-24 для софосбувіру и GS-331007 была 1010 нг•ч/мл и 7200 нг•ч/мл соответственно. Относительно здоровых пациентов (n = 284), то софосбувір и GS-331007 AUC0-24 были на 57% выше и на 39% ниже соответственно, чем у пациентов, инфицированных HCV.

Влияние пищи. Согласно условиям диеты, прием одной дозы софосбувіру с обычной, с высоким содержанием жиров пищей замедлил скорость всасывания софосбувіру. Объем всасывания софосбувіру был увеличен примерно в 1,8 раза с незначительным влиянием на максимальную концентрацию. Действие GS-331007 не изменилась в случае приема пищи с высоким содержанием жиров.

Распространение

Софосбувір не является субстратом для транспортеров всасывание лекарственных средств, которые действуют на печень, полипептидов, транспортирующих органические анионы (OATP) 1B1 или 1B3, и транспортеров органических катионов (OCT) 1. Относительно активной трубчатой секреции, GS-331007 не является субстратом для почечных транспортеров, транспортеров органических анионов (OAT) 1 или 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP или MATE1 включительно. Софосбувір и GS-331007 не являются ингибиторами транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2, и MATE1.

Софосбувір примерно на 85% связывается с протеинами плазмы человека (данные ex vivo) и эта связь не зависит от концентрации препарата вне диапазона 1-20 мкг/мл. Связь GS-331007 с протеинами плазмы человека был минимальным. После одной 400 мг дозы [14C]-софосбувіру у здоровых пациентов отношение радиоактивности 14C крови к плазме составляло приблизительно 0,7.

Биотрансформация

Софосбувір активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога, трифосфата GS-461203. В пути метаболической активации принадлежит последовательный гидролиз части эфира карбоновой кислоты, которая катализируется человеческим катепсином A (CatA) или карбоксилестеразою 1 (CES1), и отщепление фосфорамідату протеином, который связывает трехвалентное гістидиннуклеотид 1 (HINT1), что сопровождается фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирования приводит к формированию метаболита нуклеозида GS-331007, который невозможно эффективно рефосфорилювати и которому не хватает активности антител к HCV in vitro. Софосбувір и GS-331007 не являются субстратами или ингибиторами фермента UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

После одной пероральной дозы 400 мг [14C]-софосбувіру, софосбувіру и GS-331007, что отвечают за примерно 4 и >90% систематического воздействия материалов-производных препарата (сумма AUC софосбувіру и его метаболитов, скорректированная на молекулярную массу), соответственно.

Выведение из организма

После одной пероральной дозы 400 мг [14C]-софосбувіру среднее выведения дозы в среднем составляло более 92%, что состояли примерно из 80%, 14% и 2,5%, что выводятся с мочой, калом и выдыхаемым воздухом. Большинство дозы софосбувіру, которая выводилась с мочой в виде GS-331007 (78%), тогда как 3,5% — в виде софосбувіру. Эта информация указывает на то, что очищение почками — основной путь выведения GS-331007 и большая его часть активно выделяется. В среднем период полураспада софосбувіру и GS-331007 длился 0,4 и 27 ч соответственно.

Линейность/нелинейность

Линейность дозы софосбувіру и его основного метаболита GS-331007, были оценены в здоровых пациентов, которые придерживаются диеты. Значение AUC софосбувіру и GS-331007 почти пропорциональны дозам при приеме дозами от 200 до 400 мг.

Возраст, пол и раса

Никаких клинически значимых фармакокинетических различий согласно пола или расы не было выявлено для софосбувіру и GS-331007.

Фармакокинетика софосбувіру и GS-331007 у детей не исследовалась.

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных HCV, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (19-75 лет) возраст не имел клинического эффекта на влияние софосбувіру и GS-331007. В клинических исследованиях приняло участие 65 пациентов в возрасте от 65 лет. Скорость реагирования, которую наблюдали у пациентов в возрасте более 65 лет, была такая же, как и в младших пациентов.

Нарушение функции почек

Фармакокинетику софосбувіру было исследовано у пациентов, не инфицированных HCV, со слабым (рШКФ ≥50 и 2), средним (рШКФ ≥30 и 2), тяжелым нарушением функции почек (рШКФ 2) и пациентов с хронической почечной недостаточностью, требующей гемодиализа, после приема одной дозы 400 мг софосбувіру. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рШКФ>80 мл/мин/1,73 m2) AUC0-inf софосбувіру была на 61%, 107% и 171% больше в случае слабого, среднего и тяжелого нарушения, AUC0-inf GS-331007 была на 55%, 88% и 451% больше соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальным функционированием почек AUC0-inf софосбувіру была на 28% больше в случае приема дозы софосбувіру за 1 ч до гемодиализа и больше на 60%, когда дозу принимали за 1 час. после него. AUC0-inf GS-331007 у пациентов с хронической почечной недостаточностью невозможно достоверно определить. Хотя данные указывают на влияние GS-331007 как минимум в 10 и 20 раз больше в случае хронической почечной недостаточности по сравнению со здоровыми пациентами, если Совалді принимали за 1 ч до и через 1 ч после гемодиализа соответственно.

Гемодиализ может эффективно вывести (53% коэффициент очистки) главный циркулирующий метаболит GS-331007. Во время 4-часовой процедуры гемодиализа было выведено примерно 18% принятой дозы. Для пациентов с легким и средним нарушением почек не требуется корректировка дозы. Безопасность Совалді не было оценено для пациентов с тяжелым нарушением функции почек или хронической почечной недостаточностью (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика софосбувіру изучалась после 7-дневного применения 400 мг дозы софосбувіру пациентами, инфицированными HCV, со средней и тяжелой печеночной недостаточностью (класс B и C по классификации Чайлда-Пью-Туркота). По сравнению с пациентами с нормальным функционированием печени AUC0-24 софосбувіру была на 126% и 143% больше в случае средней и тяжелой печеночной недостаточности, а AUC0-24 GS-331007 была на 18% и 9% больше соответственно. Популяционный фармакокинетический анализ с участием пациентов, инфицированных HCV, показал, что цирроз не имел клинического эффекта на влияние софосбувіру и GS-331007. Для пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется корректировать дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетический/фармакодинамический связь

Эффективность в плане быстрой вирусной реакции оказалась связанной с воздействием софосбувіру и GS-331007. Однако ни один из этих показателей не был избран как общий суррогатный маркер эффективности (SVR12) по терапевтической дозы 400 мг.

Данные доклинических исследований безопасности.

В ходе повторных исследований токсичности дозы на крысах и собаках высокие дозы діастереоізомерної (1:1) смеси негативно влияли на печень (собака) и сердце (крыса) и вызвали негативные желудочно-кишечные реакции (собака). Влияние софосбувіру нельзя было обнаружить в ходе исследований на грызунах, вероятно, через высокую активность эстераз, хотя доза основного метаболита GS-331007, которая имела негативное влияние, была в 29 раз (крыса) и 123 раза (собака) больше 400 мг софосбувіру. Никаких нарушений печени или сердца не было выявлено во время исследования хронической токсичности в случае воздействия в 9 раз (крыса) и 27 раз (собака) большем, чем клиническое влияние.

Софосбувір не был генотоксичним в тестах in vitro или in vivo, в т.ч. на бактериальную мутагенность, хромосомную аберрацию, с использованием периферийных лимфоцитов крови человека и мікронуклеарних анализов мышей in vivo.

Исследования канцерогенности на мышах и крысах не обнаружили потенциала канцерогенности софосбувіру в случае применения в дозах до 600 мг/кг/сутки для мышей и 750 мг/кг/сут для крыс. Влияние GS-331007 в этих исследованиях был до 30 раз (мыши) и 15 раз (крысы) больше, чем клинический влияние 400 мг софосбувіру.

Софосбувір не влиял на жизнеспособность эмбриона-плода или фертильность крыс и не был тератогенным для крыс и кроликов согласно исследованиям развития. Никаких негативных влияний на поведение, размножение или развитие потомства у крыс не было обнаружено. В ходе исследования кроликов влияние софосбувіру был в 9 раз больше, чем ожидаемый клинический эффект. В ходе исследования крыс не удалось выяснить влияние софосбувіру, но влияние на основе главного человеческого метаболита колебался в пределах от 8 до 28 раз больше, чем клинический влияние 400 мг софосбувіру.

Вещества-производные софосбувіру проникали через плаценту беременных крыс и в молоко крыс во время лактации.

Клинические характеристики.

Показания.

Совалді применяют в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита с (CHC) у взрослых (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые меры безопасности»).

Конкретное действие на генотип вируса гепатита С (HCV) см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые меры безопасности».

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или другим компонентам лекарственного средства.

Применение с сильными индукторами P-гликопротеина

Лекарственные средства, которые являются сильными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (такие как рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут значительно снизить концентрацию софосбувіру в плазме, что повлечет снижение терапевтического эффекта Совалді. Такие лекарственные средства не следует применять с Совалді (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые меры безопасности.

Особые предостережения

Совалді не рекомендуется применять как монотерапию и следует назначать в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения инфекции вирусом гепатита C. В случае прерывания применения других лекарственных средств в комбинации с Совалді, прием Совалді следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Прежде чем начать лечение Совалді, ознакомьтесь с перечнем лекарственных средств, которые могут назначаться вместе с этим препаратом.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

В случае применения Совалді в комбинации с другими антивирусными препаратами прямого действия (АППД) (в том числе с даклатасвіром, симепревіром и ледіпасвіром) и параллельно с амиодароном вместе с другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, или без них были зафиксированы случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца. Механизм действия установлен не был.

Сопутствующее применение амиодарона было ограниченным через клиническое испытание софосбувіру и антивирусных препаратов прямого действия (АППД). Возможно возникновение угрозы для жизни, поэтому амиодарон рекомендуется только тем пациентам, которые принимают Совалді и другой АППД, которые не переносят другие альтернативные антиаритмические средства или которым они противопоказаны. Пациенты, которые также применяют бета-блокаторы или имеют фоновые сердечные заболевания и/или прогрессирующее заболевание печени, могут иметь повышенный риск возникновения симптоматической брадикардии при одновременном применении амиодарона.

Если сопутствующее применение амиодарона считается необходимым, пациентов, которые начинают принимать препараты Совалді и другой АППД, рекомендуется постоянный надзор. Если у пациента выявлен высокий риск брадіаритмії, за ним необходим непрерывный надзор в течение 48 часов в соответствующих клинических условиях.

За то что амиодарон имеет длительный период полураспада, пациентам, которые прекратили принимать амиодарон за несколько месяцев до этого и должны начать прием Совалді в комбинации с другим АППД, также следует обеспечить надлежащий надзор.

Всех пациентов, которые принимают Совалді и другой АППД в комбинации с амиодароном и другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, или без них следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца. Им также следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской консультацией в случае появления указанных симптомов.

Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, которые уже прошли лечение

Действие Совалді на пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, которые прошли лечение, не изучали. Поэтому оптимальную продолжительность лечения этой популяции не установлены (см. разделы «Способ применения и дозы» и «фармакологические свойства»).

Следует внимательно относиться к лечению таких пациентов и, если возможно, продолжить длительность лечения софосбувіром, пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином от 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов, в которых есть один и более факторов, исторически связанных с меньшей скоростью реагирования на лечение на основе интерферона (выраженный фиброз/цирроз, высокие исходные концентрации вируса, негроїдна раса, IL28B, кроме генотипа CC).

Пациенты с 5 и 6 генотипами инфекции HCV, которые прошли лечение

Данные относительно применения Совалді пациентами с 5 и 6 генотипами инфекции HCV, которые прошли лечение очень ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, которые получали терапию без интерферона

Режимы безінтерферонної терапии пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV с применением Совалді в фазе 3 исследования не были изучены (см. раздел «Фармакодинамика»). Оптимальный режим и длительность лечения не были установлены. Такие режимы следует использовать только для пациентов, которые имеют непереносимость или которым не подходит терапия интерфероном в случае необходимости в лечении.

Совместное применение с другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV

Совалді следует применять совместно с другими антивирусными лекарственными средствами прямого действия, только если на основе доступных данных считается, что их эффективность превосходит риски. Данных в поддержку совместного применения Совалді и телапревіру или боцепревіру нет. Совместное применение не рекомендуется (см. также. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность и применение параллельно с рибавирином

В случае применения Совалді в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа-2/рибавирином женщины репродуктивного возраста и их партнеры мужского пола должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения, а также в период после завершения лечения, как рекомендовано в инструкции для медицинского применения рибавирина. Дополнительную информацию см. в инструкции для медицинского применения рибавирина.

Применение с умеренными индукторами P-гликопротеина

Лекарственные средства, что является умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (такие как окскарбазепин и модафинил), могут снизить концентрацию софосбувіру в плазме, что повлечет снижение терапевтического эффекта Совалді. Не рекомендуется применять такие лекарственные средства одновременно с Совалді (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции почек

Безопасность Совалді для пациентов с острой почечной недостаточностью (рШКД 2) или хронической почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе, не было оценено. Также не было установлено надлежащую дозу. В случае применения Совалді в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа-2/рибавирином также см. инструкцию по рибавирина для пациентов с клиренсом креатинина (CrCl)

Коинфекция HCV/HBV (вирус гепатита B)

Во время или после лечения антивирусными препаратами прямого действия были сообщения о случаях реактивации вируса гепатита B (HBV), некоторые из которых были летальными. Перед началом лечения всем пациентам следует провести скрининг по наличию HBV. Пациенты, коинфицированные HBV/HCV, имеют риск реактивации HBV, поэтому они должны быть под присмотром и подлежат лечению согласно текущих клинических руководств.

Детская популяция

Совалді не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку для этой популяции безопасность и эффективность не было установлено.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Софосбувір — депо-форма нуклеотида. После применения Совалді софосбувір быстро всасывается и подвергается интенсивному первоочередном метаболизма в печени и желудке. Гидролитической распад депо-формы в клетке, каталізований в т.ч. энзимами, карбоксилестеразою 1, и последовательная фосфориляція, каталізована нуклеотидними кіназами, вызывают образование фармакологически активного трифосфата, аналогового уридиннуклеозиду. Основной неактивный циркулирующий метаболит GS-331007, который отвечает за более чем 90% системного действия материалов-производных препарата, формируется последовательными и параллельными путями к формированию активного метаболита. Выходной софосбувір отвечает за системное действие примерно 4% материалов-производных препарата (см. «Фармакокинетика»). В фармакологических клинических исследованиях велось наблюдение за софосбувіром и GS-331007 с целью фармакокинетического анализа.

Софосбувір — субстрат для P-гликопротеина транспортера препарата и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS-331007 не является таким субстратом. Лекарственные средства, которые являются сильными индукторами Р-гликопротеина в желудке (например рифампицин, рифабутин, зверобой обыкновенный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут снизить концентрацию софосбувіру в плазме, что повлечет снижение терапевтического эффекта Совалді. Поэтому их прием с Совалді противопоказан (см. раздел «Особые меры безопасности»). Лекарственные средства, что является умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (такие как окскарбазепин и модафинил), могут снизить концентрацию софосбувіру в плазме, что повлечет снижение терапевтического эффекта Совалді. Не рекомендуется применять такие лекарственные средства одновременно с Совалді (см. раздел «Особые меры безопасности»). Совместное применение Совалді с препаратами, которые являются ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP, может вызвать повышение концентрации софосбувіру в плазме без повышения концентрации GS-331007 в плазме, поэтому Совалді можно применять с ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP. Софосбувір и GS-331007 не являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP, поэтому усиление эффекта препаратов, являющихся субстратами этих транспортеров, не предвидится.

Путь метаболической активации софосбувіру в клетке опосредованное целом низким образованием связей и эффективным гидролизом, а также путями нуклеотидной фосфореляції, которые вряд ли поддаются влиянию сопутствующих лекарственных средств (см. раздел «Фармакокинетика»)

Пациенты, которые проходят лечение антагонистами витамина К

Поскольку во время лечения препаратом Совалді может измениться функция печени, рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).

Другие виды взаимодействий

Относительно взаимодействия Совалді с возможными сопутствующими препаратами информация кратко изложена в таблице 1 ниже (где 90% коэффициент интервала доверия (CI) среднего геометрического, рассчитанного методом наименьших квадратов (GLSM) был в пределах «↔», повысился «↑», или снизился «↓» в заданных пределах эквивалентности). Эта таблица не является всеобъемлющей.

Таблица 1

Взаимодействие между Совалді и другими лекарственными средствами

Препарат в соответствии с терапевтическим назначением Влияние на препарат. Среднее соотношение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс., Cмин.a,b Рекомендации для применения с Совалді
АНАЛЕПТИКИ
Модафинил Взаимодействие не было изучено.

Ожидается:

↓ Софосбувір

↔ GS-331007

Ожидается, что за одновременного применения Совалді с модафінілом концентрация софосбувіру уменьшится, что приведет к ослаблению терапевтического эффекта Совалді. Такое одновременное применение не рекомендуется.
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Амиодарон Взаимодействие не было изучено. Применять только при отсутствии альтернативных видов лечения. В случае применения с Совалді и другим АППД (см. «Особые меры безопасности» и «Побочные реакции») рекомендуется постоянный надзор.
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Антагонисты витамина К Взаимодействие не изучалось. При применении всех антагонистов витамина К рекомендуется тщательно мониторировать МНО. Это связано с изменениями в функции печени во время лечения препаратом Совалді.
АНТИКОНВУЛЬСАНТЫ
Карбамазепин

Фенобарбитал

Фенитоин

Взаимодействие не было изучено.

Ожидается:

↓ Софосбувір

↔ GS-331007

Противопоказано применять Совалді вместе с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином — сильными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (см. раздел «Особые меры безопасности»).
Окскарбазепин Взаимодействие не было изучено.

Ожидается:

↓ Софосбувір

↔ GS-331007

Ожидается, что за одновременного применения Совалді с окскарбазепіном концентрация софосбувіру уменьшится, что приведет к ослаблению терапевтического эффекта Совалді. Не рекомендуется их одновременное применение (см. раздел «Особые меры безопасности»).
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА
Рифампицинf

(одноразовая доза 600 мг)

Софосбувір

↓ Cмакс. 0,23 (0,19, 0,29)

↓ AUC 0,28 (0,24, 0,32)

Cмин (NA)

GS-331007

↔ Cмакс. 1,23 (1,14, 1,34)

↔ AUC 0,95 (0,88, 1,03)

Cмин (NA)

Противопоказано применять Совалді вместе с рифампицином — сильным индуктором Р-гликопротеина в кишечнике (см. раздел «Особые меры безопасности»).
Рифабутин

Рифапентин

Взаимодействие не было изучено.

Ожидается:

↓ Софосбувір

↔ GS-331007

Противопоказано применять Совалді вместе с рифабутином — сильным индуктором Р-гликопротеина в кишечнике (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Ожидается, что в случае одновременного применения Совалді с рифапентином концентрация софосбувіру уменьшится, что приведет к ослаблению терапевтического эффекта Совалді. Такое одновременное применение не рекомендуется.

РАСТИТЕЛЬНЫЕ ДОБАВКИ
Зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum) Взаимодействие не было изучено.

Ожидается:

↓ Софосбувір ↔ GS-331007

Совалді противопоказано принимать со зверобоем обычным, что является сильным индуктором Р-гликопротеина в кишечнике (см. раздел «Особые меры безопасности»).
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ HCV: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ HCV
Боцепревір (BOC)

Телапревір (TPV)

Взаимодействие не было изучено.

Ожидается:

↑ Софосбувір (TPV)

↔ Софосбувір (BOC)

↔ GS-331007 (TPV или BOC)

Относительно взаимодействия Совалді с боцепревіром или телапревіром нет информации.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Метадонf

(терапия содержание на метадоне [30 - 130 мг/сутки])

R-метадон

↔ Cмакс. 0,99 (0,85, 1,16)

↔ AUC 1,01 (0,85, 1,21)

↔ Cмин. 0,94 (0,77, 1,14)

S-метадон

↔ Cмакс. 0,95 (0,79, 1,13)

↔ AUC 0,95 (0,77, 1,17)

↔ Cмин. 0,95 (0,74, 1,22)

Софосбувір

↓ Cмакс. 0,95c (0,68, 1,33)

↑ AUC 1,30c (1,00, 1,69)

Cмин. (NA)

GS-331007

↓ Cмакс. 0,73c (0,65, 0,83)

↔ AUC 1,04c (0,89, 1,22)

Cмин. (NA)

Когда софосбувір и метадон принимают одновременно, не нужно корректировать дозу ни софосбувіру, ни метадона.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Циклоспоринe

(одноразовая доза 600 мг)

Циклоспорин

↔ Cмакс. 1,06 (0,94, 1,18)

↔ AUC 0,98 (0,85, 1,14)

Cмин. (NA)

Софосбувір

↑ Cмакс. 2,54 (1,87, 3,45)

↑ AUC 4,53 (3,26, 6,30)

Cмин. (NA)

GS-331007

↓ Cмакс. 0,60 (0,53, 0,69)

↔ AUC 1,04 (0,90, 1,20)

Cмин. (NA)

Когда софосбувір и циклоспорин принимают одновременно, не нужно корректировать дозу ни софосбувіру, ни циклоспорина.
Такролимусe

(однократная доза 5 мг)

Такролимус

↓ Cмакс. 0,73 (0,59, 0,90)

↔ AUC 1,09 (0,84, 1,40)

Cмин. (NA)

Софосбувір

↓ Cмакс. 0,97 (0,65, 1,43)

↑ AUC 1,13 (0,81, 1,57)

Cмин. (NA)

GS-331007

↔ Cмакс. 0,97 (0,83, 1,14)

↔ AUC 1,00 (0,87, 1,13)

Cмин. (NA)

Когда софосбувір и такролимус принимают одновременно, не нужно корректировать дозу ни софосбувіру, ни такролимуса.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ HIV: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
Эфавиренцf

(600 мг раз в сутки)d

Эфавиренц

↔ Cмакс. 0,95 (0,85, 1,06)

↔ AUC 0,96 (0,91, 1,03)

↔ Cмин. 0,96 (0,93, 0,98)

Софосбувір

↓ Cмакс. 0,81 (0,60, 1,10)

↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16)

Cмин. (NA)

GS-331007

↓ Cмакс. 0,77 (0,70, 0,84)

↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92)

Cмин. (NA)

Когда софосбувір и эфавиренц принимают одновременно, не нужно корректировать дозу ни софосбувіру, ни эфавиренца.
Емтрицитабінf

(200 мг раз в сутки)d

Емтрицитабін

↔ Cмакс. 0,97 (0,88, 1,07)

↔ AUC 0,99 (0,94, 1,05)

↔ Cмин. 1,04 (0,98, 1,11)

Софосбувір

↓ Cмакс. 0,81 (0,60, 1,10)

↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16)

Cмин. (NA)

GS-331007

↓ Cмакс. 0,77 (0,70, 0,84)

↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92)

Cмин. (NA)

Когда софосбувір и емтрицитабін принимают одновременно, не нужно корректировать дозу ни софосбувіру, ни емтрицитабіну.
Тенофовир дизопроксил фумаратf

(300 мг раз в сутки)d

Тенофовир

↑ Cмакс. 1,25 (1,08, 1,45)

↔ AUC 0,98 (0,91, 1,05)

↔ Cмин. 0,99 (0,91, 1,07)

Софосбувір

↓ Cмакс. 0,81 (0,60, 1,10)

↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16)

Cмин. (NA)

GS-331007

↓ Cмакс. 0,77 (0,70, 0,84)

↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92)

Cмин. (NA)

Когда софосбувір и тенофовир дизопроксил фумарат принимают одновременно, не нужно корректировать дозу ни софосбувіру, ни тенофовіру дизопроксилу фумарата.
Рилпівіринf

(25 мг раз в сутки)

Рилпівірин

↔ Cмакс. 1,05 (0,97, 1,15)

↔ AUC 1,06 (1,02, 1,09)

↔ Cмин. 0,99 (0,94, 1,04)

Софосбувір

↑ Cмакс. 1,21 (0,90, 1,62)

↔ AUC 1,09 (0,94, 1,27)

Cмин. (NA)

GS-331007

↔ Cмакс. 1,06 (0,99, 1,14)

↔ AUC 1,01 (0,97, 1,04)

Cмин. (NA)

Когда софосбувір и рилпівірин принимают одновременно, не нужно корректировать дозу ни софосбувіру, ни рилпівірину.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ HIV: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ HIV
Дарунавир, усиленный ритонавиромf

(800/100 мг один раз в сутки)

Дарунавир

↔ Cмакс. 0,97 (0,94, 1,01)

↔ AUC 0,97 (0,94, 1,00)

↔ Cмин. 0,86 (0,78, 0,96)

Софосбувір

↑ Cмакс. 1,45 (1,10, 1,92)

↑ AUC 1,34 (1,12, 1,59)

Cмин. (NA)

GS-331007

↔ Cмакс. 0,97 (0,90, 1,05)

↔ AUC 1,24 (1,18, 1,30)

Cмин. (NA)

Когда софосбувір и дарунавир (усиленный ритонавиром) принимают одновременно, не нужно корректировать дозу ни софосбувіру, ни дарунавіру.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ HIV: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ
Ралтегравирf

(400 мг два раза в сутки)

Ралтегравир

↓ Cмакс. 0,57 (0,44, 0,75)

↓ AUC 0,73 (0,59, 0,91)

↔ Cмин. 0,95 (0,81, 1,12)

Софосбувір

↔ Cмакс. 0,87 (0,71, 1,08)

↔ AUC 0,95 (0,82, 1,09)

Cмин. (NA)

GS-331007

↔ Cмакс. 1,09 (0,99, 1,20)

↔ AUC 1,03 (0,97, 1,08)

Cмин. (NA)

Когда софосбувір и ралтегравир принимают одновременно, не нужно корректировать дозу ни софосбувіру, ни ралтегравіру.
ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Норгестимат/этинилэстрадиол Норгестромін

↔ Cмакс. 1,06 (0,93, 1,22)

↔ AUC 1,05 (0,92, 1,20)

Cмин. (NA)

Норгестрел

↔ Cмакс. 1,18 (0,99, 1,41)

↔ AUC 1,19 (0,98, 1,44)

Cмин. (NA)

Этинилэстрадиол

↔ Cмакс. 1,14 (0,96, 1,36)

↔ AUC 1,08 (0,93, 1,25)

Cмин. (NA)

Когда софосбувір и норгестимат/этинилэстрадиол принимают одновременно, не нужно корректировать дозу ни софосбувіру, ни норгестимату/этинилэстрадиола.

NA — не касается

a Среднее соотношение (90% доверительный интервал) для фармакокинетики лекарственного средства, применяется совместно, с/без софосбувіру и среднее соотношение софосбувіру и GS-331007 с/без лекарственного средства, применяемого совместно. Никакого влияния = 1,00.

b Все исследования лекарственного взаимодействия было проведено с участием здоровых добровольцев.

c Сравнение основывается на историческом контроле.

d Применяется как Atripla.

e Предел биоэквивалентности 80-125%.

f Предел эквивалентности 70-143%.

Особенности применения.

Женщины репродуктивного возраста/средства контрацепции для мужчин и женщин

В случае применения Совалді в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа-2/рибавирином следует обращать особое внимание на предотвращение беременности у пациентов женского пола и партнеров женского пола у пациентов мужского пола. Было выявлено значительный тератогенный и/или эмбриональный эффект рибавирина у всех видов животных (см. раздел «Особые меры безопасности»). Женщины репродуктивного возраста и их партнеры мужского пола должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения, а также в период после лечения, как рекомендовано в инструкции для медицинского применения рибавирина. Дополнительную информацию см. в инструкции для медицинского применения рибавирина.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Данных относительно применения софосбувіру у беременных женщин нет или они ограничены (менее 300 исходов беременности).

В ходе исследования на животных не выявлено прямого или косвенного вредного воздействия в отношении репродуктивной токсичности. В ходе исследования с применением высоких доз для крыс и кроликов никакого влияния на развитие эмбриона не выявлено. Однако, невозможно полностью оценить уровни воздействия софосбувіру на крыс относительно влияния на людей по рекомендованной клинической дозы.

В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения Совалді во время беременности.

Однако если вместе с софосбувіром применяют рибавирин, следует придерживаться противопоказаний по применению рибавирина во время беременности (также см. инструкцию по применению рибавирина).

Кормление грудью

Неизвестно, софосбувір и его метаболиты выводятся вместе с грудным молоком человека.

Имеющиеся фармакокинетические данные относительно животных указываются на выведение метаболитов с молоком.

Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Таким образом, Совалді не следует применять женщинам, которые кормят грудью.

Репродуктивная функция

Данные относительно влияния Совалді на репродуктивную функцию человека недостаточны. Исследования на животных не указывают на вредное воздействие на репродуктивную функцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Совалді имеет умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Пациентов следует предупредить о том, что во время лечения софосбувіром в комбинации с пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином были зарегистрированы случаи усталости и нарушение внимания, головокружение и нечеткость зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Применение Совалді следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с CHC.

Взрослые

Рекомендуемая доза — 400 мг в форме таблетки, которую принимают перорально 1 раз в сутки во время приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Совалді следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется проводить монотерапию Совалді (см. раздел «Фармакодинамика»). Также см. инструкцию для медицинского применения лекарственных средств, применяемых в комбинации с Совалді. Рекомендованы для совместного применения лекарственные средства и продолжительность комплексной терапии Совалді приведены в таблице 2.

Таблица 2

Рекомендованы для совместного применения лекарственные средства и продолжительность комплексной терапии Совалді

Популяция пациентов* Терапия Продолжительность лечения
Пациенты с 1, 4, 5 или 6 генотипом CHC Совалді +

рибавирин + пегинтерферон альфа-2

12 недельa,b
Совалді + рибавирин

Только для пациентов для которых пегинтерферон альфа-2 является неприемлемым или которые имеют к нему непереносимость (см. раздел «Особые меры безопасности»)

24 недели
Пациенты с генотипом 2 CHC Совалді + рибавирин 12 недельb
Пациенты с 3 генотипом CHC Совалді +

рибавирин + пегинтерферон альфа-2

12 недельb
Совалді + рибавирин 24 недели
Пациенты с CHC, ожидающих трансплантацию печени Совалді + рибавирин К трансплантации печениc

* В том числе пациенты с коинфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

a Для пациентов с 1 генотипом инфекции HCV, которые проходили лечение, нет данных относительно комбинации Совалді, рибавирина и пегинтерферона альфа-2 (см. раздел «Особые меры безопасности»).

b Следует рассмотреть целесообразность увеличения продолжительности лечения с 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов с одним и более факторов, исторически связанных с меньшей скоростью реагирования на лечение на основе интерферона (например, выраженный фиброз/цирроз, высокие исходные концентрации вируса, негроїдна раса, IL28B, кроме генотипа CC, предварительное нереагирование на терапию пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином).

c См. раздел «Пациенты, ожидающие трансплантацию печени» ниже.

Дозу рибавирина в комбинации с Совалді определяют в зависимости от массы тела пациента

Информацию относительно совместного применения с другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV см. в разделе «Особые меры безопасности».

Корректировки дозы

Не рекомендовано снижать дозу Совалді.

Если софосбувір применяют в комбинации с пегинтерфероном альфа-2 и у пациента появляются серьезные побочные реакции, связанные с применением этого средства, дозу пегинтерферона альфа-2 следует уменьшить или прекратить его применение. Дополнительную информацию о том, как снизить дозу и/или прекратить применение пегинтерферона альфа-2, див. в инструкции для медицинского применения пегинтерферона альфа-2.

Если у пациента появляются серьезные побочные реакции, потенциально связанные с рибавирином, дозу рибавирина нужно изменить или прекратить его применение (при необходимости), пока побочная реакция не пройдет или ее серьезность не уменьшится. В таблице 3 приведены рекомендации по корректировки дозы и прекращении применения на основе концентрации гемоглобина и состояния сердечной системы пациента.

Таблица 3

Рекомендации по корректировке дозы рибавирина в случае совместного применения с Совалді

Данные лабораторных анализов Снизьте дозу рибавирина до 600 мг/сут, если: Прекратите применение рибавирина, если:
Уровень гемоглобина у пациентов, не имеющих болезней сердца    
Уровень гемоглобина у пациентов с историей постоянных болезней сердца гемоглобин снижается на ≥2 г/дл во время 4-недельного периода лечения  

После прекращения применения рибавирина за отклонения лабораторных показателей от нормы или клинические проявления заболевания можно возобновить применение рибавирина с дозы 600 мг/сутки и позже увеличить ее до 800 мг/сутки. Однако не рекомендуется увеличивать предварительно назначенную дозу рибавирина (с 1000 до 1200 мг/сутки).

Прекращение приема дозы

В случае прекращения применения других лекарственных средств в комбинации с Совалді, прием Совалді следует прекратить (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Пожилые пациенты

Корректировки дозы для пожилых пациентов не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с легким и средним нарушением функции почек не требуется корректировки дозы Совалді. Безопасность и соответствующее дозирование Совалді не установлены для пациентов с острой почечной недостаточностью (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] 2) или терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Корректировки дозы Совалді не требуется для пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и высокой степени (класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью-Туркота [CPT]) (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность Совалді для пациентов с декомпенсированным циррозом не установлены.

Пациенты, ожидающие трансплантацию печени

Продолжительность применения Совалді для пациентов, ожидающих трансплантацию печени, должна регулироваться оценкой потенциальной эффективности и рисков для отдельного пациента (см. раздел «Фармакодинамика»).

Лица с трансплантованою печенью

Лицам с трансплантованою печенью рекомендуется принимать Совалді в комбинации с рибавирином в течение 24 недель. Начинают прием рибавирина с дозы 400 мг и применяют перорально двумя отдельными дозами во время приема пищи. Если начальная доза рибавирина переносится хорошо, ее можно постепенно увеличить до максимальной 1000-1200 мг в сутки (1000 мг для пациентов с массой тела

Способ применения

Таблетка, покрытая пленочной оболочкой, предназначена для перорального применения. Пациентам следует объяснить, что надо проглотить целую таблетку. Таблетку, покрытую пленочной оболочкой, нельзя жевать или измельчать через горький привкус активного вещества. Таблетку следует принимать во время приема пищи (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациентов следует предупредить, что если в течение 2 часов после приема дозы возникнет рвота, следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникнет более, чем через 2 часа после приема таблетки, принимать дополнительную дозу не нужно. Эти рекомендации основываются на кинетике поглощения софосбувіру и GS-331007, что указывает на то, что большая часть дозы поглощается в течение 2 часов после ее приема.

Пациентов следует предупредить о том, что если они пропустят дозу и после этого пройдет 18 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную таблетку, а затем принять таблетку в обычное время. Если прошло больше чем 18 часов, необходимо принять следующую дозу в обычное время, не удваивая ее.

Дети.

Безопасность и эффективность Совалді для детей (в возрасте

Передозировка.

Максимальная зафиксированная доза софосбувіру соответствует одной надтерапевничній дозе 1200 мг, что предназначалась для 59 здоровых пациентов. В ходе исследования на этом уровне дозировки не было выявлено вредного воздействия и побочных реакций, аналогичных по частоте и серьезностью тем, о которых было сообщено в терапевтических группах, где принимали плацебо или 400 мг софосбувіру. Последствия приема больших доз неизвестны.

В случае передозировки Совалді антидота нет. В случае передозировки следует осмотреть пациента на наличие токсических проявлений. Лечение от передозировки Совалді заключается в общих поддерживающих мероприятиях, в том числе контроля жизненных показателей, а также контроля клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно вывести (53% коэффициент очистки) основной циркулирующий метаболит GS-331007. 4-часовая процедура гемодиализа вывела 18% принятой дозы.

Побочные реакции.

Короткий обзор профиля безопасности

Во время лечения софосбувіром в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином чаще всего фиксировались побочные реакции на лекарственное средство, соответствовали ожидаемым по результатам исследования безопасности препаратов софосбувір и пегинтерферон альфа-2, причем частота или серьезность побочных реакций не повышалась.

Оценка побочных реакций осуществляется на основе совокупности данных, полученных во время фазы 3 клинических исследований (как контролируемые, так и неконтролируемые).

Доля пациентов, прекративших лечение из-за побочных реакции, составила 1,4% для пациентов, которые принимали плацебо, 0,5% для пациентов, которые принимали софосбувір + рибавирин в течение 12 недель, 0% для пациентов, которые принимали софосбувір + рибавирин в течение 16 недель, 11,1% для пациентов, которые принимали пегинтерферон альфа-2 + рибавирин в течение 24 недель, и 2,4% для пациентов, которые принимали софосбувір + пегинтерферон альфа-2 + рибавирин в течение 12 недель.

Действие Совалді исследовалась главным образом в комбинации с рибавирином вместе с пегинтерфероном альфа-2 или без него. В связи с этим не было установлено никаких побочных реакций, вызванных собственно софосбувіром. Среди пациентов, которые принимали софосбувір и рибавирин или софосбувір, рибавирин и пегинтерферон альфа-2, наиболее распространенными были такие побочные реакции, как усталость, головная боль, тошнота и бессонница.

В случае применения софосбувіру в комбинации с рибавирином или в комбинации с пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином были обнаружены указанные ниже побочные реакции (таблица 4). Побочные реакции перечислены ниже по классам систем органов тела и частотой. Классификация частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

Таблица 4

Побочные реакции, связанные с приемом софосбувіру в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином

Частота SOFa + RBVb SOF + PEGс + RBV
Инфекции и паразитарные инвазии
часто ринофарингит  
Расстройства кровеносной и лимфатической систем
очень часто пониженный гемоглобин анемия, нейтропения, снижение количества лимфоцитов, снижение количества тромбоцитов
часто анемия  
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
очень часто   снижение аппетита
часто   снижение веса
Психические расстройства
очень часто бессонница бессонница
часто депрессия депрессия, волнение, возбуждение
Расстройства нервной системы
очень часто головная боль головокружение, головная боль
часто нарушение внимания мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания
Нарушения зрения
часто   нечеткое зрение
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
очень часто   одышка, кашель
часто одышка, одышка во время физических нагрузок, кашель одышка во время физических нагрузок
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
очень часто тошнота диарея, тошнота, рвота
часто неприятные ощущения в животе, запор, диспепсия запор, сухость во рту, гастроэнтеральный рефлюкс
Нарушения со стороны печени и желчевыводящей системы
очень часто повышенный билирубин в крови повышенный билирубин в крови
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
очень часто   высыпания, зуд
часто облысение, сухость кожи, зуд облысение, сухость кожи
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей
очень часто   артралгия, миалгия
часто артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия боль в спине, мышечные спазмы
Системные нарушения
очень часто усталость, раздраженность озноб, усталость, гриппоподобные заболевания, раздражительность, боль, повышенная температура
часто повышенная температура, общая слабость боль в груди, общая слабость

a SOF — софосбувір; b RBV — рибавирин; c PEG — пегинтерферон альфа-2.

Другие особые популяции пациентов

Коинфекция HIV/HCV

Результаты исследования безопасности препаратов софосбувір и рибавирин пациентов с коинфекцией HCV/HIV аналогичные тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов с моноінфекцією HCV, которые проходили лечение софосбувіром и рибавирином.

Пациенты, ожидающие трансплантацию печени

Результаты исследования безопасности препаратов софосбувір и рибавирин для пациентов с инфекцией HCV, ожидающих трансплантацию печени, аналогичные тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов, которые проходили лечение софосбувіром и рибавирином.

Лица с трансплантованою печенью

Результаты исследования безопасности препаратов софосбувір и рибавирин для лиц с трансплантованою печенью с хроническим гепатитом C аналогичные тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов, которые проходили лечение софосбувіром и рибавирином (см. раздел «Фармакодинамика»). В исследовании 0126 очень распространенным явлением было снижение уровня гемоглобина: у 32,5% (13 из 40) пациентов уровень гемоглобина снизился до

Описание некоторых побочных реакций

Аритмия сердца

В случае применения софосбувіру в комбинации с другим АППД (в том числе с даклатасвіром, симепревіром и ледіпасвіром) и параллельно с амиодароном и/или другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, были зафиксированы случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (см. раздел «Особые меры безопасности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщение о возможные побочные реакции

После выдачи регистрационного свидетельства на лекарственное средство важно сообщать о его возможные побочные реакции с целью постоянного контроля за соотношением пользы и риска этого лекарственного средства. Работникам здравоохранения следует сообщать о любых возможных побочных реакциях в орган национальной системы фармаконадзора.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Белый флакон из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), закрытый алюминиевой фольги с полипропиленовой крышкой для защиты от детей, содержит 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с осушителем силикагелем и полиэфирной катушкой.

По 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Галаад Сайєнсиз Айеленд ЮС/Gilead Sciences Ireland UC.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ИДА Бизнес Технолоджи Парк, Каррігтохілл, Ко. Корк, Ирландия/

IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.

Заявитель.

Галаад Сайєнсиз, Инк./Gilead Sciences, Inc.

Местонахождение заявителя.

333 Лайксайд Драйв, Фостер Сити, Калифорния, США/

333 Lakeside Drive, Foster City, California, USA.