ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения препарата

Утверждено МОЗ Украины от 2016-09-15 г. № 973. Г.п. № RU/4830/01/01

Состав

действующее вещество: динатрия фолинат;

1 мл раствора содержит 54,65 мг динатрия фолината, что эквивалентно 50 мг фолінієвої кислоты;

вспомогательные вещества: натрия гидроксид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций или инфузий.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты, которые применяют для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии.

Код АТС V03A F06.

Клинические характеристики

Показания

  • Снижение и предотвращение интоксикации, вызванной антагонистами фолиевой кислоты (такими, как метотрексат), при проведении цитотоксической терапии и при передозировке у взрослых и детей.
  • В комбинации с 5-фторурацилом при цитотоксичній терапии.

Обратите внимание

Постоянно высоких серологических уровней метотрексата можно также ожидать и при терапии метотрексатом в низких дозах, в частности, при плевральных выпотах, асците, почечной недостаточности и недостаточном употреблении жидкости в течение терапии метотрексатом.

Противопоказания

Гиперчувствительность к динатрия фолината или любой из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

Динатрия фолинат в комбинации с флюороурацилом не применяется при наличии противопоказаний к применению флюороурацилу, в частности, при тяжелой диареи.

Терапию Содіофоліном в комбинации с фторурацилом нельзя начинать или продолжать пациентам, у которых наблюдаются симптомы желудочно-кишечной токсичности любой степени тяжести, пока эти симптомы не будут полностью устранены. Пациенты с диареей должны находиться под тщательным наблюдением до ее полного устранения, поскольку диарея может вызвать быстрое клиническое ухудшение, что приводит к фатальным последствиям (см. разделы “Способ применения и дозы”, “Особенности применения”).

Динатрия фолинат не предназначен для лечения пернициозной анемии или других видов анемии, обусловленных дефицитом витамина В12. Несмотря на то, что может наблюдаться гематологическая ремиссия, неврологические проявления прогрессируют.

Способ применения и дозы

Содіофолін применяют неразведенным в виде внутривенных инъекций или разведенным путем внутривенных инфузий. Препарат не следует применять интратекально.

Содіофолін, раствор для инъекций или инфузий 50 мг/мл, вводят неразведенным внутривенно в виде инъекций или после разведения путем инфузий. Раствор для инфузий необходимо готовить в асептических условиях. Раствор разбавляют 0,9% раствором натрия хлорида. Содіофолін в дозе 50 мг/мл совместим с фторурацилом.

Только прозрачный раствор без механических включений пригоден к применению.

Только для одноразового применения. Неиспользованный лекарственное средство необходимо уничтожить.

Комбинированное применение динатрия фолината и фторурацила должен проводить врач, имеющий опыт лечения раковых опухолей толстой и прямой кишки.

1. Недельный режим

1.1. Умеренно высокая доза фторурацила

500 мг/м2 фолінієвої кислоты (= 546,5 мг/м2 динатрия фолината) в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов и 600 мг/м2 фторурацила в виде болюсной инъекции через 1 час после начала инфузии динатрия фолината.

Проводить 1 раз в неделю в течение 6 недель (= 1 цикл).

Повторить цикл после двухнедельного перерыва в лечении. Количество циклов зависит от реакции опухоли.

Регулировка дозы фторурацила

Дозы фторурацила корректируют в зависимости от степени токсичности, что наблюдается.

Желудочно-кишечная токсичность согласно ВОЗ ≥1. Уменьшить дозу до 500 мг/м2 .

Возобновить терапию только после того, как результаты анализов будут соответствовать норме.

Токсичность в отношении костного мозга согласно ВОЗ ≥1. Уменьшить дозу до 500 мг/м2.

Возобновить терапию только после того, как результаты анализов будут такими:

лейкоциты >3000/мкл,

тромбоциты >100 000/мкл.

1.2. Высокая доза фторурацила

500 мг/м2 фолінієвої кислоты (= 546,5 мг/м2 динатрия фолината) в виде внутривенной инфузии в течение 1-2 часов с последующим введением 2600 мг/м2 фторурацила в виде инфузии в течение 24 часов.

Повторять 1 раз в неделю в течение 6 недель (= 1 цикл).

Необходимо повторить цикл после двухнедельного перерыва в лечении. Количество циклов зависит от реакции опухоли на лечение.

Корректировки дозы фторурацила

Дозы фторурацила меняют в зависимости от уровня токсичности, что наблюдается.

Токсичность в отношении сердечно-сосудистой системы, что угрожает жизни Прекратить терапию.
Токсичность в отношении костного мозга согласно ВОЗ ≥3 Уменьшить дозу на 20%.

Возобновить терапию только после того, как результаты анализов будут такими:

лейкоциты >3000/мкл,

тромбоциты >100 000/мкл.

Токсичность в отношении желудочно-кишечного тракта согласно ВОЗ ≥3 Уменьшить дозу на 20%.

2. Месячный режим

2.1. Умеренно-высокая доза динатрия фолината

200 мг/м2 фолінієвої кислоты (= 218,6 мг/м2 динатрия фолината) ежедневно с последующим введением 370 мг/м2 фторурацила каждый день, оба препарата вводят внутривенно в виде болюсних инъекций. Повторять в течение 5 дней подряд (= 1 цикл).

Необходимо повторить цикл через 4 недели, 8 недель и затем каждые 5 недель. Количество циклов зависит от реакции опухоли на лечение.

Корректировки дозы фторурацила

Дозы фторурацила меняют в каждом следующем цикле, в зависимости от степени токсичности, что наблюдается.

Токсичность согласно ВОЗ = 0

Токсичность согласно ВОЗ = 1.

Токсичность согласно ВОЗ ≥2.

Увеличить суточную дозу на 30 мг/м2.

Не изменять суточную дозу.

Уменьшить суточную дозу на 30 мг/м2.

2.2. Низкая доза динатрия фолината

20 мг/м2 фолінієвої кислоты (= 21,86 мг/м2 динатрия фолината) ежедневно с последующим введением 425 мг/м2 фторурацила каждый день, оба препарата вводят в виде болюсних инъекций. Повторять в течение 5 дней (= 1 цикл).

Необходимо повторить цикл через 4 недели, 8 недель и каждые 5 недель после этого. Количество циклов будет зависеть от реакции опухоли на лечение.

Корректировки дозы фторурацила

При отсутствии токсичности (особенно, если не наблюдается токсичности в отношении костного мозга и в интервалах между циклами лечения не развиваются негематологічні побочные эффекты, рекомендуется увеличить дозу фторурацила на 10% в каждом случае.

Снижение и предотвращение интоксикации при терапии метотрексатом.

Только врачи, имеющие опыт терапии высокими дозами метотрексата, могут проводить лечение профилактическим средством динатрия фолінатом.

Профилактическое применение динатрия фолината начинают, не дожидаясь результатов мониторинга уровня метотрексата в крови. После получения результатов анализа необходимо адаптировать применения и дозы соответственно до уровня метотрексата в крови, если

После применение динатрия фолината можно применять дозу метотрексата (более 100 мг/м2. Не существует единых рекомендаций относительно дозировки и способа применения динатрия фолината в качестве антидота при терапии метотрексатом в высоких дозах. Рекомендации относительно дозировки, указанные ниже, даны как пример.

Внутривенное применение метотрексата (МТХ)

Уровни МТХ в сыворотке крови через 24 — 30 часов после применения Доза динатрия фолината (мг/м2) в пересчете на фолиниевую кислоту; дозовые интервалы (ч) Продолжительность лечения
1,0 x10-8моль/л

— 1,5 x 10-6 моль/л

10 — 15 мг/м2 каждые 6 часов 48 часов
1,5 x10-6моль/л

— 5,0 x 10-6 моль/л

30 мг/м2 каждые 6 часов До уровня МТХ в сыворотке

<5 x10-8 моль/л

> 5,0 x10-6 моль/л 60 — 100 мг/м2 каждые 6 часов До уровня МТХ в сыворотке

< 5 x10-8 моль/л

Начало лечения

Не позднее 18 — 30 часов после начала внутривенного введения метотрексата.

Окончания лечения

Не ранее 72 часов после начала внутривенного введения метотрексата. После окончания лечения уровень метотрексата должна быть ниже 10-7 моль/л, предпочтительно ниже 10-8 моль/л.

Чрезмерное введение динатрия фолината может уменьшить эффективность метотрексата. При недостаточном введении могут наблюдаться токсические побочные эффекты при проведении терапии метотрексатом в высоких дозах.

Побочные реакции

В некоторых случаях после парентерального введения наблюдались гіпертермічні реакции. Могут наблюдаться единичные случаи аллергических реакций: сенсибилизация, включая анафілактоїдну реакцию, крапивницу, лихорадку. При введении больших доз могут возникнуть расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Динатрия фолинат увеличивает токсичность фторурацила (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Передозировка

При применении метотрексата передозировки Содіофоліну может ослабить действие первого («чрезмерный спасение»).

В случае передозировки при применении фторурацила и Содіофоліну 50 мг/мл, раствора для инъекций или инфузий, дальнейшую тактику лечения следует согласовывать с показаниями в инструкции на фторурацил.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Терапия метотрексатом противопоказана в период беременности и кормления грудью. Кормление грудью следует прекратить.

Комбинированная терапия с динатрия фолінатом противопоказана в период беременности и кормления грудью.

Информации относительно влияния монотерапии фолінієвої кислоты на фертильность и общую репродуктивную функцию нет.

Дети.

Безопасность и эффективность применения у детей не исследовали, поэтому не рекомендуется применять препарат пациентам этой возрастной категории.

Особенности применения

Терапию Содіофоліном в комбинации с фторурацилом нельзя начинать или продолжать пациентам, у которых наблюдаются симптомы желудочно-кишечной токсичности любой степени тяжести, пока эти симптомы не будут полностью устранены. Пациенты с диареей должны находиться под тщательным наблюдением до ее полного устранения, поскольку диарея может вызвать быстрое клиническое ухудшение, что приводит к фатальным последствиям.

Содіофолін нельзя применять для лечения злокачественной анемии, связанной с дефицитом витамина В12. Несмотря на то, что происходит гематологическая ремиссия, неврологические проявления сохраняются.

Особый подход должен быть к пациентам пожилого возраста или истощенных онкологических больных, которые чаще могут подвергаться риску токсического действия.

Необходимо применять динатрия фолинат под наблюдением врача, который имеет опыт клинического применения противораковых химиотерапевтических лекарственных средств.

Динатрия фолинат не назначают одновременно с противоопухолевыми антагонистами фолиевой кислоты (например метотрексатом) с целью уменьшения или устранения проявлений клинической токсичности, поскольку терапевтический эффект антагониста может быть аннулированным; исключением являются случаи передозировки антагониста фолиевой кислоты — см. ниже.

Сопутствующее назначение динатрия фолината не подавляет антибактериальной активности других антагонистов фолиевой кислоты, таких как триметоприм и пириметамин.

При назначении в схемах комбинации с фторурацилом динатрия фолинат может увеличивать или изменять профиль токсичности фторурацила. Наиболее распространенные проявления — лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит и/или понос. При применении динатрия фолината и фторурацила в комбинации дозу фторурацила при проявлениях токсичности необходимо уменьшить по сравнению с дозой, которую применяют при монотерапии фторурацилом. Токсичность, наблюдаемая у пациентов, которых лечат комбинацией, качественно подобна токсичности, наблюдаемой при монотерапии фторурацилом. Желудочно-кишечная токсичность наблюдается чаще, а ее проявления могут быть более тяжелыми или даже представлять угрозу для жизни (особенно стоматит и понос). В тяжелых случаях необходимо отменить применение фторурацила и динатрия фолината и провести поддерживающую внутривенную терапию. Пациентов необходимо проинструктировать, что в случае возникновения стоматита (от незначительного до умеренного степени тяжести язв) и/или поноса (водянистый стул или повышенная кишечная перистальтика) необходимо немедленно проконсультироваться с врачом (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Особый уход необходимо обеспечивать при лечении пациентов пожилого возраста или ослабленных пациентов, поскольку они находятся в группе повышенного риска развития тяжелой токсичности.

При лечении случайной передозировки антагонистов фолиевой кислоты динатрия фолинат необходимо ввести как можно быстрее. С увеличением интервала между введением антифолату (например метотрексата) и динатрия фолината возникает риск уменьшения способности динатрия фолината противодействовать уменьшению токсичности. Контроль концентрации метотрексата в сыворотке необходим для определения оптимальной дозы и длительности лечения динатрия фолінатом. Задержка экскреции метотрексата может происходить вследствие накопления жидкости в третьем пространстве (то есть при асците, плевральном выпоте), при почечной недостаточности, неадекватной гидратации или при применении нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов или салицилатов. При таких обстоятельствах может быть показано назначение высоких доз динатрия фолината или его более длительное введение. Динатрия фолинат не влияет на негематологічну токсичность метотрексата, например нефротоксичность, что возникает в результате осаждения лекарственного средства и/или его метаболита в почках.

У пациентов с эпилепсией, получающих фенобарбитал, фенитоин, примидон, существует риск увеличения частоты приступов вследствие уменьшения концентрации в плазме противоэпилептических лекарственных средств. Рекомендуется клинический контроль, по возможности, контроль концентрации в плазме и, если необходимо, коррекция дозы противоэпилептического лекарственного средства в течение применение динатрия фолината и после прекращения его применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Маловероятно, что динатрия фолинат влияет на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами определяется общим состоянием пациента.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Динатрия фолинат является антидотом антагонистов фолиевой кислоты, например метотрексата. При применении передозировки метотрексата динатрия фолината может повлечь потерю эффективности метотрексатної терапии («чрезмерный спасение»). Сопутствующее применение динатрия фолината противодействует протипухлинній действия метотрексата и усиливает цитотоксическое действие фторурацила. При применении динатрия фолината совместно с фторурацилом часто наблюдались такие побочные эффекты: диарея, обезвоживание, стоматит, лейкопения. Иногда развивались инфекции, тромбоцитопения, тошнота, рвота, запор, общее недомогание, выпадение волос, дерматит и снижение аппетита. Диареи, угрожающих жизни, возникали при применении 600 мг/м2 фторурацила (внутривенно в виде болюсной инъекции 1 раз в неделю) вместе с динатрия фолінатом. При применении динатрия фолината и фторурацила для лечения раковой опухоли толстой и прямой кишки дозу фторурацила нужно уменьшить по сравнению с таковой при монотерапии с фторурацилом.

Одновременное применение фенобарбитала, примидона, фенілтоїну требует осторожности, поскольку может привести к снижению уровня в плазме крови антиконвульсантних лекарственных средств, относящихся к группе индукторов ферментов.

Содіофолін 50 мг/мл, раствор для инъекций или инфузий, может усиливать действие и побочные эффекты противоракового лекарственного средства фторурацила. При такой комбинированной терапии чаще всего наблюдаются такие побочные эффекты: выраженная диарея (водянистый стул), обезвоживание, стоматит (афтоїдний) и лейкопения. Редко наблюдались инфекции, тромбоцитопения, тошнота, которая сопровождается или не сопровождается рвотой, запор, алопеция, дерматит и анорексия.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Фолінієва кислота представляет собой формільне производное тетрагидрофолиевой кислоты и соответственно — активную форму фолиевой кислоты. Она принимает участие в различных процессах метаболизма, включая синтез пуринов, синтез пиримидиновых нуклеотидов и метаболизме аминокислот.

Биохимическое обоснование для комбинирования динатрия фолината и фторурацила такое: фторурацил inter alia ингибирует синтез ДНК путем связывания с тимідилатсинтазою. Вследствие сообщения динатрия фолината с фторурацилом образуется тройной комплекс, состоящий из тимідилатсинтетази, 5-фтордезокси-уридинмонофосфату и 5,10-метилентетрагідрофолату. Это приводит к длительному блокированию тимідилатсинтетази с усилением ингибирования биосинтеза ДНК, что способствует усилению цитотоксичности по сравнению с монотерапией фторурацилом.

Фармакокинетика.

Биоэквивалентность

Фармакокінетичне исследования проводили, чтобы продемонстрировать биоэквивалентность динатрия фолината и с зарегистрированной препарата сравнения кальция фолината. Необходимый критерий биоэквивалентности был предоставлен в отношении фармакокинетических параметров для D - и L-фолінієвої кислоты и метаболитов 5-метилтетрагідрофолієвої кислоты. Растворы кальция фолината и динатрия фолината является біоеквівалентними.

Распределение в организме

Объем распределения фолінієвої кислоты неизвестен. При внутривенном введении пиковый уровень концентрации в сыворотке крови исходного вещества (D/L-формілтетрагідрофолієвої кислоты, фолінієвої кислоты) достигается примерно через 10 мин.

Метаболизм

Активная ізомерна форма — L-5-формілтетрагідрофолієва кислота быстро метаболизируется в печени, превращаясь в метилтетрагідрофолієву кислоту. Считается, что эта модификация не связана с наличием дигидрофолатредуктазы и происходит быстрее и полнее после перорального введения, чем после парентерального введения.

Выведение из организма

Неактивная ізомерна форма — D-5-формілтетрагідрофолієва кислота — выводится практически полностью в неизмененном виде почками. Активная ізомерна форма — L-5-формілтетрагідрофолієва кислота — частично выводится в неизмененном виде почками, но в основном метаболизируется с преобразованием на фолиевую кислоту.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от светло-желтого до желтого цвета.

Несовместимость.

Данное лекарственное средство запрещено вводить вместе с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Срок годности

3 года.

После разбавления (см. раздел «Условия хранения») — 72 часа.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре 2 — 8 °С. Хранить в оригинальной упаковке с целью предотвращения проникновения света.

После смешивания с фторурацилом или после разбавления 0,9% раствором хлорида натрия (см. раздел «Способ применения и дозы»): химическая и физическая стабильность раствора была продемонстрирована в течение 72 часов при температуре 20 — 25 °C. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если раствор не использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения, которые не должны превышать 24 часа, и температуры 2 — 8 °C, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированным асептических условиях.

Упаковка

Препарат помещают в стеклянные флаконы, тип И. По 1 флакону с 2 мл (100 мг), 4 мл (200 мг), 8 мл (400 мг) или 18 мл (900 мг) в картонной коробке из картона упаковочного.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Медак Гезельшафт фюр клініше Шпеціальпрепарате мбХ, Германия /

Medac Gesellschaft für klinische Spezialpraparate m.b.H., Germany.

Местонахождение

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия /

Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Germany.