ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: цефдиторен (cefditoren);

1 таблетка содержит 245,1 мг цефдиторену півоксилу, что эквивалентно 200 мг цефдиторену;

вспомогательные вещества:

ядро таблетки: маннит (Е 421), натрия казеинат, натрия кроскармеллоза, натрия триполифосфат, магния стеарат;

оболочка таблетки: Opadry Y-1–7000 (включает гіпромелозу, титана диоксид (Е 171), макрогол 400), воск карнаубский;

чернила для нанесения маркировки на таблетки: чернил Opacode S-1–20986 синие (содержат шеллак, FD&C голубой №1/бриллиантовый синий лак FCF (E 133), титана диоксид (Е 171), пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с маркировкой «TMF» синими чернилами с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Другие бета-лактамные антибиотики. Цефалоспорины третьего поколения. Код АТХ J01D D16.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Механизм антибактериального действия цефдиторену связан с ингибированием синтеза бактериальной стенки благодаря его родству с пенициллинсвязывающими белками.

Механизмы резистентности. Резистентность микроорганизмов к цефдиторену может быть обусловлена одним или несколькими механизмами:

  • Гидролизом бета-лактамазами. Цефдиторен может эффективно гідролізуватися определенными бета-лактамазами расширенного спектра и хромосомными AmpC ферментами, которые могут быть индуцированы или стабильно дерепресовані в некоторых видах аэробных грамотрицательных бактерий.
  • Уменьшенным сродством пеніцилінзв'язуючих белков с цефдитореном.
  • Внешней непроницаемостью мембраны клетки, что ограничивает доступ цефдиторену к пеніцилінзв'язуючих белков у грамотрицательных бактерий.
  • Наличием ефлюксних насосов, которые удаляют препарат из клетки.

В одной бактериальной клетке могут быть задействованы несколько механизмов резистентности одновременно. В зависимости от имеющихся механизмов, бактерия может проявлять перекрестную резистентность к некоторых или всех других бета-лактамов и/или антибактериальных средств других классов.

Грамотрицательные микроорганизмы, которые содержат індуцибельні хромосомные бета-лактамазы, в частности Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp. и Providentia spp., следует считать резистентными к цефдиторену півоксилу, несмотря на видимость их чувствительности in vitro.

Граничные значения. Рекомендуемые предельные значения минимальной ингибирующей концентрации для цефдиторену (которые дают возможность отличить чувствительные микроорганизмы от организмов с промежуточной чувствительностью и микроорганизмы с промежуточной чувствительностью от резистентных организмов) такие: чувствительные микроорганизмы ≤ 0,5 мкг/мл, резистентные микроорганизмы ≥ 2 мкг/мл (или > 1 мкг/мл в соответствии с недавно принятым критериям).

Микробиологическая чувствительность. Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов микроорганизмов может варьировать в зависимости от географического положения и с течением времени, поэтому желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует обратиться за советами к экспертам, если местная распространенность резистентных видов такова, что целесообразность применения препарата является сомнительной, по крайней мере для лечения некоторых типов инфекций.

Обычно чувствительные виды микроорганизмов
Аэробные грамположительные бактерии:

Streptococci групп C и G

Staphylococcus aureus метицилінчутливі штаммы 2

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae 2, 3

Streptococcus pyogenes 2

Аэробные грамотрицательные бактерии:

Haemophilus influenzae 2

Moraxella catarrhalis 2

Анаэробные бактерии:

Clostridium perfringes

Peptostreptococcus spp.

Виды, имеющие естественную резистентность к препарату
Аэробные грамположительные бактерии:

Enterococcus spp.

Staphylococcus aureus метициллинрезистентные штаммы (MRSA)1

Аэробные грамотрицательные бактерии:

Acinetobacter baumanii

Pseudomonas aeruginosa

Анаэробные бактерии:

Группа Bacteroides fragilis

Clostridium difficile

Другие:

Chlamydia spp.

Mycoplasma spp.

Legionella spp.

1 MRSA штаммы имеют приобретенную резистентность к цефалоспоринам, но включены в перечень для удобства.

2 Клиническая эффективность была продемонстрирована для чувствительных возбудителей при применении препарата по утвержденным показаниям.

3 Некоторые штаммы с высокой резистентностью к пенициллину могут иметь пониженную чувствительность к цефдиторену. Штаммы, резистентные к цефотаксима и цефтриаксона, не следует считать чувствительными к цефдиторену.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После перорального применения цефдиторену півоксил всасывается в желудочно-кишечном тракте и под действием эстераз гидролизуется до цефдиторену. Абсолютная биодоступность цефдиторену после перорального приема составляет около 15-20%.

При наличии пищи в желудочно-кишечном тракте абсорбция цефдиторену півоксилу увеличивается, вследствие чего показатели Смах и AUC возрастают соответственно примерно на 50% и 70% по сравнению со значениями при приеме натощак.

Примерно через 2,5 часа после приема 200 мг или 400 мг цефдиторену вместе с пищей средние показатели Смах составляют 2,6 мкг/мл и 4,1 мкг/мл соответственно.

Распределение. Связывание цефдиторену с белками плазмы крови составляет 88%.

Объем распределения цефдиторену в равновесном состоянии существенно не отличается от показателя, рассчитанного после однократного применения. Он почти не зависит от принятой дозы и составляет 40-65 л.

После однократного применения дозы 400 мг концентрация цефдиторену в слизистой оболочке бронхов и бронхиальном секрете составила, соответственно, 60% и 20% от концентрации в плазме крови. После приема такой же дозы концентрация цефдиторену в жидкости кожных волдырей через 8 и 12 часов составляла соответственно 40% и 56% от уровня в плазме крови.

Биотрансформация и выведение. Фармакокинетические показатели после многократного и одноразового применения препарата сходны, что свидетельствует об отсутствии кумуляции.

До 18% принятой дозы цефдиторену выводится в неизмененном виде почками.

Период полувыведения цефдиторену из плазмы крови составляет приблизительно 1,0–1,5 час. Общий клиренс с поправкой на биодоступность составляет около 25-30 л/ч, а почечный клиренс — примерно 80-90 мл/мин. Исследования с участием здоровых добровольцев показали, что после перорального приема цефдиторену, помеченного изотопом, неабсорбований остаток препарата выводится с калом, а большая часть цефдиторену превращается в неактивные метаболиты.

Цефдиторену півоксил не обнаруживается в кале или моче. Півалатна составляющая удаляется почками в виде конъюгированного півалоілкарнітину.

Особые популяции и состояния

Гендерные отличия. Фармакокинетика цефдиторену півоксилу не имеет клинически значимых различий у лиц мужского и женского пола.

Пожилые пациенты. Показатели Cmax и AUC для цефдиторену в плазме крови у пожилых пациентов (старше 65 лет) выше показатели у взрослых среднего возраста примерно на 26% и 33% соответственно. Однако коррекция доз для пожилых пациентов не требуется, за исключением больных с выраженными нарушениями функции почек и/или печени.

Пациенты с нарушениями функции почек. После многократного приема цефдиторену в дозе 400 мг показатели Cmax у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек были примерно вдвое выше соответствующих показателей у здоровых добровольцев, а показатели AUC — выше в 2,5–3 раза. Соответствующие данные для пациентов, находящихся на гемодиализе, до сих пор отсутствуют.

Пациенты с нарушениями функции печени. После многократного приема цефдиторену в дозе 400 мг фармакокинетические показатели у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (классов А и B по классификации Чайлда-Пью) были лишь в незначительной степени превышают соответствующие показатели у здоровых добровольцев. Данные для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по классификации Чайлда-Пью) до сих пор отсутствуют.

Фармакокинетические/фармакодинамические зависимости. При применении препарата в дозе 200 мг дважды в сутки концентрация цефдиторену в плазме крови превышает минимальные ингибирующие концентрации (MIC90) для Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes и пенициллин-чувствительных штаммов Streptococcus pneumoniae по крайней мере в течение 50% времени между приемами доз. При дозе 400 мг дважды в сутки обеспечивается достаточное время превышения минимальных ингибирующих концентраций (MIC90) для пеніцилінрезистентних штаммов Streptococcus pneumoniae.

Клинические характеристики.

Показания.

Инфекции, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами (см. раздел «Фармакодинамика»):

  • Острый тонзилофарингіт.
  • Острый гайморит.
  • Обострения хронического бронхита.
  • Внебольничная пневмония легкой или средней степени тяжести.
  • Неосложненные инфекции кожи и подкожной клетчатки, в частности флегмона, инфицированные раны, абсцессы, фолликулит, импетиго и фурункулез.

Противопоказания.

  • Повышенная чувствительность к цефдиторену, другим цефалоспоринам или любому другому компоненту препарата. Поскольку препарат содержит казеинат натрия, это следует учитывать пациентам с повышенной чувствительностью к казеину.
  • Реакции гиперчувствительности немедленного типа и/или тяжелые реакции гиперчувствительности на пенициллины или другие бета-лактамные антибиотики в анамнезе.
  • Первичный дефицит карнитина.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антациды. При одновременном применении цефдиторену півоксилу (вместе с пищей) и антацидов, содержащих гидроксиды магния и алюминия, показатели Смах и AUC для цефдиторену снижаются соответственно на 14% и 11%. Рекомендуется, чтобы период между приемом антацидов и цефдиторену півоксилу составлял минимум 2 часа.

Пробенецид. При комбинированном применении пробенецида и цефдиторену півоксилу почечная экскреция цефдиторену снижается, вследствие чего показатель Смах возрастает на 49%, AUC — на 122%, а период полувыведения увеличивается на 53%.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов. При одновременном внутривенном введении фамотидина и пероральном применении цефдиторену півоксилу показатели Смах и AUC для цефдиторену снижаются соответственно на 27% и 22%. Поэтому цефдиторену півоксил не рекомендуется применять в комбинации с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов.

Пероральные контрацептивы. Цефдиторену півоксил не влияет на фармакокинетику этинилэстрадиола, поэтому его можно применять в сочетании с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол.

Влияние на лабораторные показатели. Подобно другим цефалоспоринам, цефдиторен может вызывать ложноположительные результаты прямой пробы Кумбса, что следует учитывать при проведении проверки на совместимость.

Могут наблюдаться ложноположительные результаты при определении глюкозы в моче методом восстановления меди. На результаты определения глюкозы в моче, выполненные ферментным методом, препарат не влияет.

Поскольку возможны ложноотрицательные результаты фериціанідного теста определения глюкозы в плазме или крови, у пациентов, которые лечатся цефдитореном, рекомендуется определять концентрацию глюкозы в крови или плазме глюкозооксидазный или гексокиназным методом.

Особенности применения.

При назначении препарата следует учитывать официальные рекомендации касательно должного применения антибактериальных средств.

Перед началом лечения цефдитореном необходимо обязательно выяснить, наблюдались у пациента ранее реакции гиперчувствительности на цефдиторен, цефалоспорины, пенициллины или другие бета-лактамные антибиотики.

Цефдиторен следует с осторожностью назначать пациентам, у которых ранее были отмечены реакции гиперчувствительности других типов, кроме немедленного (что является противопоказанием), к пенициллину или другим бета-лактамным антибиотикам.

Сообщалось о развитии антибіотикасоційованої диареи, колита и псевдомембранозного колита при лечении цефдитореном. Это следует учитывать при развитии у пациента диареи во время или вскоре после терапии цефдитореном. В случае тяжелой и/или геморрагической диареи препарат следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Цефдиторен следует с осторожностью назначать пациентам с патологией желудочно-кишечного тракта, в частности колитом в анамнезе.

У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек системная экспозиция цефдиторену растет (см. раздел «Фармакокинетика»). По этой причине следует снижать суточную дозу цефдиторену для пациентов с острой почечной недостаточностью или хронической почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени для предотвращения потенциально возможным клиническим эффектам, например судорожным приступам (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Антибиотики цефалоспоринового ряда следует с осторожностью назначать в сочетании с нефротоксическими лекарственными средствами, в частности аминогликозидами или мощными диуретиками (например фуросемидом), поскольку такие комбинации могут негативно влиять на функцию почек, а также вызывать ототоксические эффекты.

Длительное лечение цефдитореном может вызвать чрезмерный рост резистентной микрофлоры, в частности энтерококков и Candida spp.

В период лечения цефалоспоринами возможно снижение активности протромбина. Поэтому у пациентов группы риска (с почечной или печеночной недостаточностью или в случае сопутствующей терапии антикоагулянтами необходимо контролировать протромбиновое время.

При применении пролікарських средств, которые образуют півалати, отмечается снижение концентрации карнитина в плазме крови. Однако клинические исследования продемонстрировали, что снижение концентрации карнитина при применении цефдиторену півоксилу не является клинически значимым.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Нет достаточно данных относительно применения цефдиторену півоксилу беременным. Поэтому препарат назначают беременным лишь тогда, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Нет достаточно данных относительно выделения цефдиторену с грудным молоком. Поэтому препарат не рекомендуется назначать женщинам, которые кормят грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат может незначительно или умеренно влиять на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, поскольку цефдиторену півоксил может вызвать такие побочные эффекты, как головокружение и сонливость.

Способ применения и дозы.

Таблетки следует глотать целыми, запивая достаточным количеством воды.

Таблетки следует принимать либо вместе с пищей или сразу же после еды.

Рекомендуемые дозы зависят от тяжести инфекции, состояния пациента и потенциальных возбудителей инфекции.

Дозы для взрослых

При остром тонзиллофарингите: по 200 мг цефдиторену каждые 12 часов в течение 10 дней.

  • При остром гайморите: по 200 мг цефдиторену каждые 12 часов в течение 10 дней.
  • При обострении хронического бронхита: по 200 мг цефдиторену каждые 12 часов в течение 5 дней.
  • При позалікарняній пневмонии:

    — легкой степени тяжести: по 200 мг цефдиторену каждые 12 часов в течение 14 дней.

    — средней степени тяжести: по 400 мг цефдиторену каждые 12 часов в течение 14 дней.

  • При неосложненных инфекциях кожи и подкожной клетчатки: по 200 мг цефдиторену каждые 12 часов в течение 10 дней.

Коррекция доз для особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Для пожилых пациентов, за исключением больных с тяжелыми нарушениями функции почек и/или печени коррекция доз не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек

Для пациентов с легкими нарушениями функции почек коррекция доз не требуется.

При умеренных нарушениях функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) доза не должна превышать 200 мг цефдиторену каждые 12 часов.

При тяжелых нарушениях функции почек (клиренс креатинина

Для пациентов, находящихся на гемодиализе, рекомендуемая доза до сих пор не определена.

Пациенты с нарушениями функции печени

Для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (классов А и B по классификации Чайлда-Пью) коррекция дозы не нужна.

Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по классификации Чайлда-Пью) рекомендуемая доза до сих пор не определена.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства у детей не установлена.

Передозировка.

О случаях передозировки цефдиторену не сообщалось.

Симптомы передозировки: при передозировке других цефалоспоринов отмечалось церебральное раздражение, что приводило к судорогам.

Лечение при передозировке: промывание желудка, симптоматическая и поддерживающая терапия.

Пациент должен находиться под пристальным медицинским наблюдением.

Цефдиторену півоксил частично выводится путем гемодиализа.

Побочные реакции.

Во время клинических исследований примерно 6000 пациентов принимали цефдиторен в дозах 200 мг или 400 мг дважды в сутки в течение 14 дней. Примерно у 24% пациентов была отмечена как минимум одна побочная реакция. В 2,6% случаев лечение цефдитореном было прекращено вследствие побочных эффектов.

Чаще всего отмечались побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Во время большинства клинических исследований диарея наблюдалась более чем у 10% пациентов. Частота случаев диареи была выше при дозе 400 мг дважды в сутки по сравнению с дозой 200 мг дважды в сутки.

Подобно другим цефалоспоринам, цефдиторен может вызвать такие побочные реакции, как холестаз и апластическая анемия.

Ниже приведены сведения о побочные реакции, отмеченные во время клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений. В каждой группе побочные эффекты расположены в порядке уменьшения их серьезности.

В зависимости от частоты побочные реакции распределены на такие категории: очень распространенные (≥ 1/10), распространенные (≥ 1/100,

Лабораторные показатели

Нераспространенные: лейкопения, повышение уровня АЛТ.

Редко распространены: удлинение времени свертывания крови, повышение уровня АСТ, повышение уровня щелочной фосфатазы, альбуминурия, уменьшение тромбопластинового времени, повышение уровня лактатдегидрогеназы, повышение уровня креатинина.

С неизвестной частотой: снижение уровня карнитина в сыворотке крови.

Со стороны сердечной системы

Редко распространены: мерцательная аритмия, сердечная недостаточность, синкопальное состояние, тахикардия, желудочковая экстрасистолия.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Нераспространенные: тромбоцитоз, лейкопения.

Редко распространены: эозинофилия, нейтропения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, увеличение лимфатических узлов.

С неизвестной частотой: агранулоцитоз.

Со стороны нервной системы

Распространенные: головная боль.

Нераспространенные: нервозность, головокружение, бессонница, сонливость, нарушение сна.

Редко распространены: амнезия, нарушение координации, гипертония, менингит, тремор.

Со стороны органов зрения

Редко распространены: амблиопия, нарушение зрения, боль в глазах, блефарит.

Со стороны органов слуха и равновесия

Редко распространены: звон в ушах.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нераспространенные: фарингит, ринит, синусит.

Редко распространены: астма.

С неизвестной частотой: эозинофильная пневмония, интерстициальная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень распространены: диарея.

Распространены: тошнота, абдоминальная боль, диспепсия.

Нераспространенные: запор, метеоризм, рвота, кандидоз ротовой полости, отрыжка, сухость во рту, искажение вкуса.

Редко распространены: стоматит, язвы в ротовой полости, геморрагический колит, неспецифический язвенный колит, желудочно-кишечные кровотечения, глоссит, икота, изменение цвета языка.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Редко распространены: дизурия, боль в почках, нефрит, никтурия, полиурия, недержание мочи, альбуминурия.

С неизвестной частотой: острая почечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нераспространенные: сыпь, зуд, крапивница.

Редко распространены: акне, алопеция, экзема, эксфолиативный дерматит, простой герпес, реакции светочувствительности.

С неизвестной частотой: синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Редко распространены: миалгия.

Со стороны метаболизма

Нераспространенные: анорексия.

Редко распространены: дегидратация организма, гипергликемия, гипокалиемия, гипопротеинемия.

Инфекции и инвазии

Распространены: вагинальный кандидоз.

Нераспространенные: грибковые инфекции.

Редко распространены: инфекции мочевыводящих путей, псевдомембранозный энтероколит.

Со стороны сосудистой системы

Редко распространены: постуральная гипотензия.

Эффекты общего характера и местные реакции

Нераспространенные: повышение температуры тела, астения, боль, потливость.

Редко распространены: неприятный запах тела, озноб.

Со стороны иммунной системы

С неизвестной частотой: анафилактический шок, сывороточная болезнь.

Со стороны гепатобилиарной системы

Нераспространенные: нарушение функции печени.

Редко распространены: гипербилирубинемия.

С неизвестной частотой: поражение печени, гепатит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нераспространенные: вагинит, бели.

Редко распространены: масталгия, нарушение менструального цикла, метроррагия, эректильная дисфункция.

Со стороны психики

Редко распространены: деменция, деперсонализация, эмоциональная слабость, эйфория, галлюцинации, расстройства мышления, повышения либидо.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Тедек-Мейджі Фарма, С.А./Tedec-Meiji Farma, S. A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шоссе М-300, Км. 30,500, Алкала де Энарес, Мадрид, 28802, Испания/

Ctra. M-300, Km. 30,500, Alcala de Henares, Madrid, 28802, Spain.

Заявитель.

Мейджі Сейка Фарма Ко., Лтд./Meiji Seika Pharma Co., Ltd.

Местонахождение заявителя.

4-16, Кіобаші 2-чом, Чуо-Ку, 104-8002, Токио, Япония/

4-16, Kyobashi 2-chome, Chuo-ku, 104-8002, Tokyo, Japan.