ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения препарата

Утверждено МОЗ Украины от 2018-01-11 г. № 48. Г.п. № RU/7785/01/01, UA/7785/01/02, UA/7785/01/03, UA/7785/01/04

Состав

действующее вещество: сунітініб; 1 капсула содержит 12,5 мг, 25 мг, 37,5 мг или 50 мг сунітінібу в виде малата;

вспомогательные вещества: содержимое капсулы: маннит (E 421), натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат; капсула: желатин, для капсул по 12,5 мг — титана диоксид (E 171), железа оксид красный (Е 172); для капсул по 25 мг и по 50 мг — титана диоксид (Е 171), железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172); для таблеток по 37,5 мг — титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Капсулы.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства.

Код АТС L01XЕ04.

Клинические характеристики

Показания

Метастатический нирковоклітинний рак (МНКР).

Сутент показан для лечения при распространенной и/или метастатической формы нирковоклітинної карциномы.

Стромальные опухоли пищеварительного тракта (СПТТ).

Стромальные опухоли пищеварительного тракта (СПТТ), после неэффективного лечения іматинібом мезилатом вследствие резистентности или непереносимости.

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НППЗ).

Сутент показан для лечения неоперабельных или метастатических, хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы с прогрессированием заболевания у взрослых.

Опыт применения Сутенту как препарата лечения первой линии ограничен.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к сунітінібу малата или любому из компонентов препарата.

Способ применения и дозы.

Лечение сунітінібом должен начинать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Дозировка

Рекомендуемая доза Сутенту для лечения стромальных опухолей пищеварительного тракта и метастатических нирковоклітинних карцином составляет 50 мг перорально один раз в день в течение 4 недель с последующим периодом отдыха продолжительностью 2 недели (схема 4/2), что в целом составляет один цикл лечения продолжительностью 6 недель.

Для лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы рекомендуемая доза Сутенту составляет 37,5 мг перорально один раз в день. В курс лечения не входят запланированные периоды отдыха.

Коррекция дозы

Безопасность и переносимость

Во время лечения стромальных опухолей пищеварительного тракта и метастатических нирковоклітинних карцином возможна коррекция дозы с шагом по 12,5 мг препарата, исходя из индивидуальных показателей безопасности и переносимости. Суточная доза не должна превышать 75 мг или быть меньше 25 мг.

Во время лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы возможна коррекция дозы с шагом по 12,5 мг препарата, исходя из индивидуальных показателей безопасности и переносимости. Максимальная доза, которую использовали в ходе исследования лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, составляла 50 мг в день.

Исходя из индивидуальных показателей безопасности и переносимости, может возникать необходимость перерыва в лечении.

Ингибиторы/индукторы CYP3A4

Следует избегать одновременного назначения сунітінібу с мощными индукторами CYP3A4, такими как рифампицин. Если это невозможно, то может быть требуется постепенное повышение дозы сунітінібу с шагом по 12,5 мг (до максимальной дозы 87,5 мг в сутки при лечении стромальных опухолей пищеварительного тракта и метастатических нирковоклітинних карцином или 62,5 мг в сутки при лечении нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы) при условии тщательного мониторинга переносимости препарата.

Следует избегать одновременного назначения сунітінібу с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол. Если это невозможно, дозу сунітінібу можно снизить (до минимального уровня 37,5 мг в сутки при лечении стромальных опухолей пищеварительного тракта и метастатических нирковоклітинних карцином или до 25 мг в сутки при лечении нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы) при условии тщательного мониторинга переносимости препарата.

Следует рассмотреть возможность назначения другого сопутствующего препарата, что не влияет на CYP3A4 или имеет минимальную способность подавлять или стимулировать активность этого фермента.

Особые группы пациентов

Применение пациентами пожилого возраста (≥65 лет)

Возраст примерно одной трети пациентов, которые получали сунітініб в ходе клинических исследований, был более 65 лет. Существенных различий относительно показателей безопасности или эффективности между старшими и младшими пациентами выявлено не было.

Пациенты с нарушением функций печени

В случае назначения сунітінібу пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) рекомендации по снижению начальной дозы отсутствуют. Нельзя рекомендовать применение сунітінібу для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Пациенты с нарушением функции почек

В случае назначения Сутенту для лечения пациентов с нарушениями функций почек (от легкой до тяжелой степени) или пациентов с терминальным заболеванием почек, находящихся на гемодиализе, нет потребности в коррекции начальной дозы препарата. Корректировка дальнейших доз следует проводить, исходя из индивидуальных показателей безопасности и переносимости.

Способ применения

Сутент предназначен для перорального применения. Препарат можно принимать как с пищей, так и без еды.

Если доза препарата была пропущена, пациенту не следует принимать дополнительную дозу. Пациент должен принять обычную назначенную ему дозу на следующий день.

Побочные реакции

Наиболее важные серьезные побочные реакции (в том числе с летальным исходом), связанные с применением сунітінібу, — это почечная недостаточность, сердечная недостаточность, эмболия легочной артерии, перфорация кишечного тракта и кровоизлияния (например, желудочно-кишечное кровотечение, кровоизлияния в дыхательных путях, из опухоли, в мочевыводящих путях или в мозг). К наиболее распространенных побочных реакций любой степени (которые отмечались в меньшей мере 20% пациентов в ходе исследований с участием пациентов с нирковоклітинними карциномами, стромальними опухолями пищеварительного тракта и нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы) относятся снижение аппетита, изменения восприятия вкуса, артериальная гипертензия, утомляемость, расстройства со стороны пищеварительного тракта (то есть диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота), обесцвечивание кожи, синдром ладонно-подошвенной еритродизестезії. В течение дальнейшего лечения интенсивность этих симптомов может снижаться. Во время лечения может развиться гипотиреоз. К распространенных побочных реакций на лекарственный препарат относятся расстройства со стороны системы крови (например нейтропения, тромбоцитопения и анемия).

К летальным исходам приводят полиорганная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, перитонеальная кровотечение, рабдомиолиз, нарушение мозгового кровообращения, дегидратация, недостаточность надпочечников, почечная недостаточность, дыхательная недостаточность, накопление плевральной жидкости, пневмоторакс, шок и внезапная смерть.

Ниже приведен перечень побочных реакций, о развитии которых сообщалось у пациентов со стромальними опухолями пищеварительного тракта, метастатическими нирковоклітинними карциномами и нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы, которые принимали участие в клинических исследованиях фазы 2/3. Перечень построен по классам и системам органов, частоте и степени тяжести (согласно критериям NCI-CTCAE). В пределах каждой группы частоты побочные реакции указаны в порядке снижения серьезности. Частота определяется как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечастые (от ≥1/1 000 до <1/100), редкие (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно установить, исходя из имеющейся информации).

Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований.

Инфекции и инфестации: очень часто: вирусные инфекции; часто: респираторные инфекционные заболевания, абсцессы, грибковые инфекции, инфекции мочевыделительной системы, инфекции кожи; редко: сепсис, бактериальные инфекции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто: лимфопения, лейкопения; редко: панцитопения.

Со стороны иммунитета: нечасто: гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: очень часто: гипотиреоз; нечасто: гипертиреоз.

Со стороны метаболизма и пищеварения: очень часто: снижение аппетита; часто: дегидратация; нечасто: синдром распада опухоли.

Со стороны психики: очень часто: бессонница; часто: депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто: головокружение, нарушение восприятия вкуса, головная боль; часто: парестезия, периферическая нейропатия, гипоэстезия, гиперестезия; нечасто: нарушение мозгового кровообращения, синдром обратимой задней лейкоенцефалопатії, транзиторная ишемическая атака.

Со стороны органов зрения: часто: периорбитальный отек, усиленное слезотечение, отек век.

Со стороны сердца: нечасто: застойная сердечная недостаточность, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, накопление перикардиальной жидкости, недостаточность левого желудочка.

Со стороны сосудистой системы: очень часто: артериальная гипертензия, часто: ощущение приливов, приливы жара; нечасто: тромбоз глубоких вен.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: кровотечение из носа, одышка, боль во рту и горле, кашель; часто: одышка при нагрузке, сухость слизистой носа, эмболия легочной артерии, накопление плевральной жидкости, заложенность носа; нечасто: легочное кровотечение, дыхательная недостаточность.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто: диарея; стоматит, рвота, тошнота, расстройство пищеварения, боль в животе, запор, боль в языке; боль во рту, газообразование, сухость во рту, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; часто: дисфагия, эзофагит, дискомфорт в животе, кровотечение из десен, язвы во рту, хейлит, боль в прямой кишке, геморрой, дискомфорт во рту, кровотечение из прямой кишки, отрыжка, перфорация кишечного тракта, панкреатит; нечасто: анальная свищ.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто: печеночная недостаточность, гепатит; нечасто: нарушение функции печени, холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто: расстройства пигментации, синдром ладонно-подошвенной еритродизестезії, сыпь, изменения цвета волос, сухость кожи, алопеция, эритема; часто: кожные реакции, отслойка кожи, зуд, дерматит, поражение ногтей, поражение кожи, волдырь, гиперкератоз, угревая сыпь, гиперпигментация кожи; нечасто: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей: очень часто: боль в конечности; миалгия, артралгия, мышечно-скелетная боль, мышечные спазмы, боль в спине; часто: слабость мышц; редко: остеонекроз челюсти, свищ, миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто: почечная недостаточность, хроматурия, острая почечная недостаточность, редко: нефротический синдром, протеинурия.

Системные расстройства и расстройства в месте введения препарата: очень часто: боль в груди, утомляемость/, воспаление слизистой оболочки, отек; лихорадка, озноб; часто: боль, грипоподібне заболевания; нечасто: нарушение заживления.

Лабораторные исследования: очень часто: снижение/ нарушение фракции выброса, снижение массы тела, часто: снижение количества лейкоцитов, повышение уровня липазы, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови, повышение активности амилазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение уровня креатинина в крови, повышение артериального давления, повышение уровня мочевой кислоты крови; нечасто: повышение уровня тиреотропного гормона в крови, удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Нежелательные реакции, выявленные во время постмаркетингового применения препарата

Инфекции и инвазии: нечасто: некротизирующий фасциїт.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко: тромботическая микроангиопатия.

Со стороны системы иммунитета: нечасто: ангионевротический отек.

Эндокринные расстройства: нечасто: тиреоидит.

Со стороны сердца: редко: пируэтная тахикардия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто: дыхательная недостаточность.

Расстройства пищеварительного тракта: часто: эзофагит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто*: печеночная недостаточность; гепатит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей: нечасто*: миопатия, рабдомиолиз; остеонекроз челюсти.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто*: гангренозная пиодермия.

* Частоту возникновения побочных реакций рассчитывали по методике 3/Х, изложенной в Руководстве ЕС до Краткой характеристики лекарственного средства.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции и инвазии. Были получены сообщения о случаях серьезных инфекций (на фоне нейтропении и без нее), в том числе с летальными последствиями. Сообщали о случаях некротизуючого фасциита, в том числе брюшины, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу.

Расстройства системы крови и лимфатической системы. Были получены сообщения о случаях тромботической микроангиопатии. Рекомендуется временное прекращение лечения. По решению врача, после исчезновения симптомов курс лечения сунітінібом можно быть восстановить.

Сообщали о снижении абсолютного количества нейтрофилов III и IV степени тяжести. Также сообщали о снижении содержания тромбоцитов III и IV степеней тяжести. Вышеописанные нежелательные события не являются частыми, конечно они были обратимы и не требовали прекращения лечения. Ни одно из этих событий не была летальной, о редкие летальные гематологические события, включая кровотечения, связанные с тромбоцитопенией и нейтропенией, сообщалось во время постмаркетингового опыта. Во время лечения сунітінібом наблюдали возникновения анемий как на раннем, так и на позднем этапе лечения. Сообщали о случаях анемий III и IV степеней тяжести.

Расстройства иммунной системы. Сообщалось о реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.

Расстройства нервной системы. Была получена небольшое количество сообщений о возникновении у пациентов судорожных припадков с имеющимися рентгенологическими признаками синдрома обратимой задней лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ) в том числе с летальными последствиями. Во время клинических исследований сунітінібу сообщалось о дизгевзію (нарушение вкуса), см. раздел «Особенности применения».

Расстройства эндокринной системы. В клинической практике и во время постмаркетингового применения препарата были описаны случаи гипертиреоза, некоторые из них впоследствии переходили в гипотиреоз.

Расстройства в работе сердца. В постмаркетинговом периоде применения препарата сообщали о явления, связанные с работой сердца, включая сердечную недостаточность, удлинение интервала QT, застойная сердечная недостаточность, лівошлуночкову недостаточность, кардиомиопатию и инфаркт. Некоторые из этих явлений были летальными.

Расстройства метаболизма и пищеварения. У пациентов, которые принимали сунітініб, были описаны случаи развития синдрома лизиса опухолей, некоторые из которых привели к летальному исходу.

Расстройства дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Сообщали о случаях эмболии легочной артерии и легочного кровотечения, в некоторых случаях с летальным исходом. Сообщали о случаях одышки, плеврита, легочной эмболии или отека легких, эмболии легочной артерии, плеврального випіту, дыхательной недостаточности и легочного кровотечения, в некоторых случаях с летальным исходом.

Расстройства пищеварительного тракта. Сообщалось о случаях возникновения эзофагита (в том числе с летальными последствиями).

Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей. Сообщалось о случаях нарушения функции печени, которые могут включать отклонения показателей функциональных проб печени, гепатит или печеночную недостаточность. Сообщалось о случаях возникновения холецистита (в том числе с летальными последствиями).

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани: сообщалось о случаях гангренозное пиодермии, которая обычно была обратимой после отмены лекарственного средства.

Расстройства костно-мышечной системы и соединительных тканей. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза, некоторые из них сопровождались острой почечной недостаточностью. Пациентам с признаками или симптомами токсичности в отношении мышц следует оказывать помощь в соответствии с действующими стандартами медицинской практики.

Сообщали о случаях образования свищей (фистул), иногда связанных с некрозом и регрессией опухоли, которые в отдельных случаях приводили к смерти.

Во время лечения сунітінібом были случаи плохого заживления ран.

У пациентов, которые получали лечение сунітінібом, были описаны случаи развития остеонекрозу челюсти, большинство из которых наблюдались у пациентов с известными факторами риска развития остеонекрозу челюсти, в частности влияние внутривенных бисфосфонатов и/или наличие в анамнезе заболеваний зубов, требующих инвазивного стоматологического вмешательства.

Расстройства в работе почек и мочевыводящих путей. Сообщали о случаях нарушения почечной функции, развития почечной недостаточности и/или острой почечной недостаточности, в отдельных случаях приводили к летальному исходу.

Сообщали о случаях протеинурии и редких случаях нефротического синдрома.

Венозная тромбоэмболия.

Случаи венозной тромбоэмболии были зарегистрированы у пациентов с солидными опухолями, которые получали сунітініб во время клинических испытаний. Отдельные летальные случаи были зарегистрированы во время постмаркетингового применения препарата.

Артериальная тромбоэмболия.

Случаи артериальной тромбоэмболии (ATE), иногда с летальным исходом, были зарегистрированы у пациентов, которые получали сунітініб. Чаще всего они включали инсульт, транзиторные ишемические атаки и инфаркт головного мозга. Факторы риска, связанные с АТС, как дополнение к основному злокачественного заболевания и возраста 3 65 лет, включают артериальной гипертензией, сахарным диабетом и предшествующие тромбоэмболические заболевания.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения «риск/польза» для лекарственного средства. Квалифицированных работников в сфере здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемые нежелательные реакции.

Передозировка. Нет специфического антидота, применяемого при передозировке препарата Сутент. Лечение передозировки симптоматическое, должно основываться на общих поддерживающих мероприятиях. Неабсорбований препарат можно удалить путем рвоты и промывания желудка. Сообщалось о нескольких случаях передозировки; эти случаи характеризовались побочными реакциями, которые отвечали профилю безопасности сунітінібу, или не сопровождались появлением побочных реакций.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Применение препарата беременным женщинам не изучалось.

Сутент следует принимать во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск токсического действия препарата на плод. Если препарат применяют во время беременности или если пациентка забеременеет во время приема препарата, ее следует информировать о потенциальном риске токсического действия препарата на плод. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать предотвращать беременность в течение периода приема препарата Сутент.

Женщины репродуктивного возраста могут принимать препарат Сутент, если польза от применения превышает потенциальный риск

Период кормления грудью. Не известно, экскретируется сунітініб или его основной активный метаболит в грудное молоко. Поскольку лекарственные средства часто выделяются в грудное молоко, существует потенциальный риск серьезных побочных реакций у грудных детей, поэтому женщинам не следует кормить грудью в течение периода приема препарата Сутент.

Влияние на репродуктивную функцию. Согласно результатам доклинических исследований, лечение сунітінібом может вызвать нарушение репродуктивной функции мужчин и женщин.

Дети. Безопасность и эффективность применения Сутенту пациентам детского возраста не исследовали, поэтому применение препарата детям не рекомендуется.

Особенности применения

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани.

Пациентов необходимо предупредить, что может наблюдаться депигментация волос или кожи. Другие дерматологические эффекты могут включать сухость, утолщение кожи или образование на ней трещин, волдыри или в редких случаях высыпания на ладонях и подошвах.

Кровоизлияния (кровотечения).

Пациенты, которые параллельно получают лечение антикоагулянтами (например варфарином, аценокумаролом), должны периодически проходить контрольное обследование, включающее проведение общего анализа крови (оценку уровня тромбоцитов), определение уровней факторов свертывания крови (протромбиновое время/МНО) и объективное обследование.

Желудочно-кишечные расстройства.

Необходима поддерживающая терапия при побочных реакциях со стороны пищеварительного тракта. Она может включать применение лекарственных средств с противорвотным, антидіарейною или антацидною действием.

Артериальная гипертензия.

Следует проводить скрининговое обследование пациентов для выявления артериальной гипертензии и при необходимости контролировать их состояние. Пациентам с тяжелой гипертензией, которая не поддается медикаментозному лечению, рекомендуется временно приостановить прием препарата. После достижения адекватного контроля за артериальной гипертензией лечение можно продолжить.

Гематологические побочные реакции.

В начале каждого цикла лечения Сутентом пациентам следует проводить развернутое исследование крови.

Сердечно-сосудистые реакции

Пациенты с имеющимися кардиологическими факторами риска и/или с ишемической болезнью сердца в анамнезе требуют тщательного наблюдения для выявления клинических признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности.

Врачам рекомендуется соотносить эти риски и потенциальную пользу от применения сунітінібу. Также следует рассмотреть возможность проведения выходного и периодических текущих оценок фракции выброса левого желудочка в течение лечения сунітінібом. У пациентов без кардиологических факторов риска следует рассмотреть возможность оценки фракции выброса на исходном уровне.

При наличии клинических проявлений застойной сердечной недостаточности рекомендовано прекратить лечение сунітінібом. При снижении фракции выброса на 20-50% от исходного уровня при отсутствии клинических признаков застойной сердечной недостаточности следует приостановить лечение сунітінібом и/или снизить его дозу.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QTc может привести к повышению риска желудочковых аритмий, в том числе пируэтной тахикардии. Сунітініб следует с осторожностью назначать пациентам, в анамнезе которых есть случаи удлинения интервала QT, пациентам, которые принимают противоаритмические препараты, а также пациентам, у которых наблюдаются выраженные заболевания сердца, брадикардия или нарушения электролитного баланса. Следует ограничивать одновременное применение сунітінібу и мощных ингибиторов CYP3A4-за возможного повышения концентрации сунітінібу в плазме.

Расстройства со стороны щитовидной железы

Каждому пациенту рекомендуется проводить начальную оценку показателей функции щитовидной железы. Пациенты с сопутствующей гипо - или гиперфункцией щитовидной железы должны перед курсом терапии получать лечение в соответствии с соответствующими стандартами. Во время лечения сунітінібом каждые три месяца необходимо параллельно контролировать функцию щитовидной железы. Кроме этого, этих пациентов нужно тщательно осматривать на предмет возникновения признаков или симптомов нарушения щитовидной железы. У пациентов с признаками и/или симптомами сопутствующего нарушения щитовидной железы необходимо проводить лабораторные обследования для оценки функции этой железы в соответствии с клиническими показаниями. Пациентов с прогрессированием нарушения щитовидной железы нужно лечить в соответствии с соответствующими стандартами предоставления медицинской помощи

Панкреатит

Сообщалось о серьезных явлениях со стороны поджелудочной железы, некоторые из них приводили к летальному исходу. При наличии симптомов панкреатита пациентам следует отменить сунітініб и начать соответствующее поддерживающее лечение.

Гепатотоксичность

Следует контролировать результаты функциональных тестов печени (уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина) до начала лечения, во время каждого цикла лечения и по клиническим показателям. При наличии признаков или симптомов печеночной недостаточности следует отменить сунітініб и начать соответствующее поддерживающее лечение.

Почечная функция.

Факторы риска, связанные с почечной недостаточностью у пациентов, которые получают сунітініб, включают пожилой возраст, сахарный диабет, сердечную недостаточность, артериальную гипертензию, сепсис, обезвоживание и рабдомиолиз. Безопасность длительного лечения сунітінібом пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией систематически не исследовалась. Рекомендуется делать базовый анализ мочи и проверять пациентов относительно возникновения или ухудшения протеинурии. Следует отменить сунітініб пациентам с нефротическим синдромом.

Свищи (фистулы).

При формировании фистул лечение сунітінібом следует прекратить. Доступна ограниченная информация относительно продолжения применения сунітінібу пациентам с фістулами.

Нарушение заживления ран.

Случаи нарушения заживления ран зарегистрированы во время терапии сунітінібом.

Рекомендуется временная отмена сунітінібу пациентам, у которых планируются значительные хирургические вмешательства. Решение о возобновлении терапии сунітінібом после серьезных хирургических вмешательств должно базироваться на клинической оценке восстановления после операции.

Остеонекроз челюсти (ОНЩ)

Случаи ОНЩ зарегистрировано у пациентов, которые получали Сутент. Большинство случаев заболевания были у пациентов, которые получали предварительное или сопутствующее лечение внутривенными бісфосфонатами, для которых ОНЩ является определенным риском. Инвазивные стоматологические процедуры также являются фактором риска. До начала лечения Сутентом необходимо провести стоматологические обследования и соответствующую превентивную терапию. Пациентам, которые ранее получали или получают внутривенные бисфосфонаты, следует избегать проведения инвазивных стоматологических процедур, если это возможно.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек

Если в результате повышенной чувствительности возникает ангионевротический отек, лечение сунітінібом нужно прервать и предоставить пациенту стандартную медицинскую помощь.

Нарушения нервной системы.

Судорожные припадки

Пациенты, которые имеют эпилептические приступы и симптомы/признаки, такие как артериальная гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение функции мышления, потеря зрения, включая кортикальную слепоту, требуют контроля и медицинской терапии, включая и контроль за гипертензией, также рекомендуется временное прекращение применения Сутенту. После купирования приступа, по решению врача, лечение сунітінібом можно восстановить.

Синдром распада опухоли (СРП)

У пациентов, которые получали сунітініб во время клинических исследований, наблюдались редкие случаи СРП, некоторые со смертельным исходом; также о подобных случаях сообщали во время постмаркетингового применения препарата. К факторам риска СРП относятся большая опухолевая масса, ранее существующая почечная недостаточность, олигурия, дегидратация, гипотония и кислая реакция мочи. Такие пациенты требуют тщательного наблюдения и лечения по клиническим показателям. Следует также рассмотреть возможность проведения профилактической регидратации.

Инфекции

Сообщали о случаях серьезных инфекций на фоне нейтропении или без нее. Некоторые случаи инфекций были летальными. Инфекции, что чаще всего возникали во время лечения сунітінібом, — это инфекции, которые обычно наблюдаются у пациентов со злокачественными опухолями, то есть, инфекции дыхательной системы, мочевыводящих путей, инфекции кожи и сепсис.

Сообщалось о редкие случаи некротизуючого фасциита, в том числе брюшины, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу. У пациентов, У которых возник некротизирующий фасциїт, необходимо прекратить терапию сунітінібом и немедленно начать соответствующее лечение.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.Учитывая, что в чувствительных больных при применении препарата могут возникнуть побочные реакции (возможно головокружение), на время приема препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами и выполнения других работ, требующих концентрации внимания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные препараты, которые могут повышать концентрацию сунітінібу в плазме

Одновременное применение сунітінібу с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом в 49% и 51% случаев соответственно привело к повышению значений Cmax и AUC0-¥ совокупности [сунітініб — основные активные метаболиты] у здоровых добровольцев после приема разовой дозы сунітінібу. Применение Сутенту вместе с другими ингибиторами CYP3A4 (например ритонавиром, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином, грейпфрутовым соком) может повышать концентрации сунітінібу. Нужно избегать одновременного применения ингибиторов CYP3A4 или подобрать альтернативные препараты для сопутствующей терапии без или с минимальной способностью ингибировать CYP3A4. Если это не возможно, нужно снизить дозу сунітінібу.

Лекарственные препараты, которые могут снижать концентрацию сунітінібу в плазме

Сопутствующее применение Сутенту со стимулятором CYP3A4, рифампином в 23% и 46% случаев соответственно повлекло снижение значений Cmax (максимальная концентрация) и AUC0-¥(площадь под кривой «концентрация — время») совокупности (сунітініб + основные активные метаболиты) после приема разовой дозы сунітінібу здоровыми добровольцами. Применение Сутенту вместе с другими стимуляторами CYP3A4 (например дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампином, фенобарбиталом или Hipericum perforatum (известный также как зверобой может снижать концентрацию сунітінібу. Нужно избегать одновременного применения индукторов CYP3A4 или подобрать альтернативные препараты для сопутствующей терапии без или с минимальной способностью стимулировать CYP3A4. Если это невозможно, нужно повысить дозу сунітінібу.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Сунітініб подавляет большое количество рецепторов тирозинкиназы, участвующих в процессах роста опухолей, неоангіогенезі и метастатическом прогрессировании опухоли. Сунітініб было определено как ингибитор рецепторов тромбоцитарних факторов роста (PDGFRa и PDGFRb), рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецепторов фактора стволовых клеток (KIT), Fms-подобной тирозинкиназы-3, рецепторов фактора колонієутворення (CSF-1R), а также рецепторов гліального нейротрофічного фактора (RET). Первичный метаболит в биохимических и клеточных испытаниях проявляет активность, аналогичную активности сунітінібу.

Исследование клинической эффективности и безопасности сунітінібу проводили во время лечения пациентов со стромальними опухолями пищеварительного тракта, устойчивыми к действию иматиниба (то есть пациентов, у которых произошло прогрессирование заболевания во время или после лечения іматинібом), или с непереносимостью иматиниба (то есть, пациентов, у которых во время лечения іматинібом развилась выраженная токсичность, что препятствовало дальнейшему лечению), во время лечения пациентов с метастатическими нирковоклітинними карциномами и во время лечения пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы, не подлежащим резекции.

Эффективность для пациентов со стромальними опухолями пищеварительного тракта оценивается по времени до прогрессирования опухоли и увеличением выживаемости для пациентов с метастатическими нирковоклітинними карциномами — по показателям выживаемости без прогрессирования (для пациентов, ранее не получавших лечение) и частоты объективного ответа (для пациентов с опухолями, устойчивыми к действию цитокинов), а для пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы — по показателю выживаемости без прогрессирования.

Стромальные опухоли пищеварительного тракта (СПТТ).

Всего в ходе клинического исследования было продемонстрировано статистически и клинически значимое улучшение относительно TTP, первичной конечной точки при применении сунітінібу и поддерживающей терапии по сравнению с применением плацебо и поддерживающей терапии.

Рак почки.

Предварительно не излеченная форма метастатического рака почки.

На время проведения окончательного анализа наблюдалась статистически значимое преимущество применения сунітінібу сравнению с альфа-интерфероном относительно конечной точки PFS (показателя выживаемости без прогрессирования болезни).

Цитокінрефрактерна форма метастатического рака почки.

Клиническое испытание фазы 2 препарата Сутент проводили с участием пациентов, нечувствительных к предварительно проведенной терапии цитокинами с интерлейкином-2 и интерфероном-a. Пациенты перорально принимали начальную дозу препарата Сутент 50 мг в течение четырех недель подряд, затем две недели перерыва для достижения полного цикла 6 нед (режим по схеме лечения «4/2»). В ходе этого клинического испытания степень объективного ответа равнялся 36,5%, а время до прогрессирования заболевания (TTP) составил 37,7 недели.

Во время другого исследования испытания оценки эффективности и безопасности препарата Сутент у пациентов с метастатическим раком почки, которые были нечувствительны к основной терапии цитокинами, и у пациентов, которые принимали по крайней мере 50 мг препарата Сутент соответственно по схеме лечения «4/2» на протяжении исследования, ORR составил 34%. Средние показатели TTP, PFS, DR (продолжительность) и OS достигнуты не были.

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НППЗ)

Ключевое исследование при НППЗ было досрочно прекращено по рекомендации Комитета независимого контроля над наркотиками и первичной конечной точки, которая базируется на оценке исследователей, оба показателя могли иметь влияние на оценку эффективности лечения.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Максимальная концентрация (Cmax) после применения препарата обычно достигается через 6-12 часов (Tmax) после перорального применения. Еда на биодоступность сунітінібу не влияет.

Распределение

Связывание сунітінібу и его активного метаболита с белками плазмы человека составляет 95% и 90% соответственно. Причем концентрация вещества в пределах 100-4000 нг/мл не влияет на этот процесс. Кажущийся объем распределения (V/F) для сунітінібу был большим — 2230 л, что указывает на его распределение в тканях. В дозовому режиме от 25 до 100 мг площадь под кривой «концентрация в плазме — время» и Cmax увеличиваются пропорционально дозе.

Метаболизм

Сунітініб метаболизируется главным образом CYP3A4, ферментом цитохрома Р450, который образует его основной активный метаболит, который затем метаболизируется CYP3A4. На основной активный метаболит приходится 23% — 37% всей активности препарата. Рассчитаны в условиях in vitro значение Ki для всех тестируемых изоформ CYP — цитохрома Р-450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP 2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, CYP4A9/11) демонстрируют, что сунітініб и его первичный активный метаболит не обнаруживают каких-либо клинически значимых міжлікарських взаимодействий с препаратами, которые могут метаболизироваться этими энзимами.

Элиминация

Экскреция происходит в основном с калом (61%). Почками выводится 16% препарата и метаболитов от введенной дозы. Во время опытов с применением радиоактивных маркеров сунітініб и его основной активный метаболит обнаруживаются в плазме, моче и кале в 91,5%, 86,4% и 73% соответственно при введении препарата. Второстепенные метаболиты были выявлены в моче и фекалиях, но не были обнаружены в плазме. Клиренс после перорального применения разовой дозы препарата (CL/F) составлял 34-62 л/ч с разницей значений между пациентами до 40%. У здоровых добровольцев после однократного перорального приема препарата период полувыведения сунітінібу и его основного активного метаболита составлял примерно 40-60 часов и 80-110 часов соответственно.

Фармакокинетика в плазме

После перорального применения одной дозы препарата период полувыведения сунітінібу и его основного активного метаболита составляет примерно 40-60 ч и 80-110 часов соответственно. В промежутке доз от 25 до 100 мг площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» и Cmax увеличиваются пропорционально дозе препарата. При повторном ежедневном приеме сунітінібу за счет кумуляции концентрация препарата повышается в 3-4 раза, а его основного метаболита в 7-10 раз. Равновесные концентрации сунітінібу и его основного активного метаболита достигаются в течение 10-14 дней. При повторном ежедневном введении или повторных циклов в исследуемых дозах не наблюдалось существенных изменений в фармакокинетике сунітінібу и его основного активного метаболита. У всех исследуемых пациентов с солидными опухолями и у здоровых добровольцев наблюдалась подобная фармакокинетика.

Масса тела, общее состояние. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа демографических данных, нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела или оценки по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).

Пол. Существующие данные свидетельствуют о том, что ожидаемый общий клиренс (CL/F) сунітінібу у женщин примерно на 30% ниже, чем у мужчин, но необходимости в коррекции дозы нет.

Исследования в специальных группах

Печеночная недостаточность

Сунітініб и его основной активный метаболит в основном метаболизируются в печени. Системная экспозиция после введения одной дозы Сутенту одинакова у пациентов с легким (Чайлд-Пью, А) и умеренным (Чайлд-Пью В) степенью недостаточности функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Применение Сутенту не изучено у пациентов с тяжелой степенью (Чайлд-Пью, С) недостаточности функции печени.

Почечная недостаточность

Применение Сутенту не изучено у пациентов с почечной недостаточностью, у которых уровень креатинина плазмы крови вдвое превышал показатели нормы. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика Сутенту не меняется при клиренсе креатинина в пределах 42-347 мл/мин.

Электрофизиологические показатели сердечной деятельности

Пролонгация QT-интервала была изучена у пациентов в возрасте 20-87 лет с запущенной формой рака. При терапевтических концентрациях препарата в плазме максимальное изменение QTсF от исходного уровня составила 9,6 мсек. При концентрациях плазмы, вдвое превышающих терапевтические, максимальное изменение QTсF от исходного уровня составила 15,4 мсэк. Антибиотик, который применялся для контроля в дозе 400 мг, показал изменение QTсF от исходного уровня 5,6 мсек. В коем случае изменения QT-интервала не превышали второй степень (Grade 2). Не выявлено случаев сердечной аритмии.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства:

для капсул по 12,5 мг: две части, непрозрачные, цвета шведский оранжевый», капсулы из твердого желатина размером 4, содержит гранулы от желтого до оранжевого цвета, надпись белыми чернилами «Pfizer» на колпачке и «STN 12.5 mg» на основе;

для капсул по 25 мг: две части, непрозрачные, основа цвета шведский оранжевый», колпачок карамельного цвета, капсулы из твердого желатина размером 3, содержит гранулы от желтого до оранжевого цвета, надпись белыми чернилами «Pfizer» на колпачке и «STN 25 mg» на основе;

для капсул по 37,5 мг: две части, непрозрачные, желтые капсулы из твердого желатина размером 3, содержит гранулы от желтого до оранжевого цвета, надпись белыми чернилами «Pfizer» на колпачке и «STN 37.5 mg» на основе;

для капсул по 50 мг: две части, непрозрачные, карамельного цвета, капсулы из твердого желатина размером 2 содержит гранулы от желтого до оранжевого цвета, надпись белыми чернилами «Pfizer» на колпачке и «STN 50 mg» на основе.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше + 25 °С.

Упаковка

По 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Пфайзер Италия С.г.л. / Pfizer Italia S. r.l.

Местонахождение

Локаліта Марино дель Тронто 63100 Асколи Пісено (АП), Италия / Localita Marino del Tronto 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.