ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: terbinafin;

1 таблетка содержит тербинафина гидрохлорида (в перерасчете на тербинафин) 250 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; магния стеарат; целлюлоза микрокристаллическая; кремния диоксид коллоидный безводный; полиэтиленгликоль-1500; натрия кроскармеллоза.

Лекарственная форма.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: цельные правильные, круглые цилиндры, верхняя и нижняя поверхности которых плоские, края поверхностей скошенные, с риской для деления, белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые препараты для системного применения.

Код АТХ D01B A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тербинафин является аліламіном, который имеет широкий спектр действия против грибковых инфекций кожи, волос и ногтей, вызванных такими дерматофитами, как Trichophyton (например, Т. rubrum, Т. mentagrophytes, Т. verrucosum, Т. tonsurans, Т. violaceum), Microsporum (например, Microsporum canis), Epidermophyton floccosum и дрожжевые грибы рода Candida (например, Candida albicans) и Pityrosporum. В низких концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие относительно дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов. Активность относительно дрожжевых грибов в зависимости от их вида может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфически влечет за собой ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба. Это приводит к дефициту эргостерола и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Этот фермент не относится к системе цитохрома Р450.

При применении внутрь препарат накапливается в коже, волосах и ногтях в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие.

Фармакокинетика.

После перорального введения с учетом метаболизма после первого прохождения через печень тербинафин хорошо абсорбируется (> 70%), а абсолютная биодоступность тербинафина составляет приблизительно 50%. Разовая пероральная доза 250 мг тербинафина показала среднее значение максимальных концентраций (Сmax) в плазме крови 1,3 мкг/мл через 1,5 часа после приема.

В условиях стабильного состояния, по сравнению с разовой дозой Сmax препарата была в среднем на 25% выше, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) плазмы крови увеличилась в 2,3 раза. На основе роста AUC в плазме крови можно вычислить эффективный период полувыведения ~30 часов. Еда мало влияет на биодоступность тербинафина (повышение AUC примерно на 20%), что не требует корректировки дозы.

Тербинафин активно связывается с протеинами плазмы крови (99%). Он быстро диффундирует через дерму и концентрируется в липофильном роговом слое. Тербинафин также выделяется в кожном сале и достигает высоких концентраций в волосяных фолликулах, волосах и коже. Доказано, что тербинафин распределяется в ногтевые пластинки в течение первых недель после начала терапии.

Тербинафин быстро метаболизируется с участием не менее 7 изоферментов цитохрома Р450, при этом основную роль играют изоферменты CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C19. Не выявлено изменений равновесной концентрации Тербинафина в плазме крови в зависимости от возраста, но у пациентов с нарушениями функции почек или печени может быть замедлена скорость выведения препарата, что приводит к более высоким концентрациям тербинафина в крови.

В результате биотрансформации тербинафина образуются метаболиты, не обладающие противогрибковой активности и выводятся преимущественно с мочой.

Фармакокинетические исследования разовой дозы у пациентов с поражением почек (клиренс креатинина

Клинические характеристики.

Показания.

Грибковые инфекции кожи и ногтей, вызванные Trichophyton (например, Т. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum.

1. Тербинафин для перорального применения показан для лечения стригущего лишая (трихофития гладкой кожи, трихофития промежности и дерматофития стоп) в тех случаях, когда локализация поражения, выраженность или распространенность инфекции обусловливают целесообразность пероральной терапии.

2. Тербинафин для перорального применения показан для лечения онихомикоза.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к тербинафину или к вспомогательным веществам препарата.

Острые или хронические заболевания печени.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на тербинафин

Клиренс тербинафина в плазме крови может быть повышен препаратами, которые индуцируют метаболизм, и может быть снижен препаратами, которые ингибируют цитохром Р450. В случае необходимости сопутствующего лечения такими препаратами дозировка Тербинафина нужно корректировать.

Лекарственные средства, которые могут снизить влияние или плазменные концентрации тербинафина

Рифампицин увеличивал клиренс тербинафина на 100%. Показатели AUC и Cmax снижались на 50% и 45% соответственно.

Лекарственные средства, которые могут увеличить влияние или плазменные концентрации тербинафина

Циметидин снижал клиренс тербинафина на 30%.

Флуконазол увеличивал показатели Cmax и AUC препарата на 52% и 69% соответственно в связи с торможением ферментов CYP2C9 и CYP3A4. Такое же увеличение показателей может наблюдаться при одновременном применении с тербинафином препаратов, подавляющих CYP2C9 и CYP3A4, такие как азольные фунгициды (кетоконазол), макролидные антибиотики и амиодарон.

Влияние тербинафина на другие лекарственные средства

Результаты исследований, проведенных in vitro и на здоровых добровольцах, показывают, что тербинафин имеет незначительный потенциал для подавления или усиления клиренса препаратов, метаболизирующихся с участием системы цитохрома Р450 (например, терфенадина, триазолама, толбутамида или пероральных контрацептивов), за исключением тех препаратов, которые метаболизируются с участием CYP2D6.

Субстраты CYP2D6

Исследования in vitro и in vivo обнаружили, что тербинафин подавляет CYP2D6-опосредованный метаболизм. Такие результаты больше относятся субстанций, которые преимущественно метаболизируются при участии этого фермента, особенно если они имеют узкий терапевтический диапазон. Эти данные могут быть клинически важными для пациентов, которые получают препараты следующих классов: трициклические антидепрессанты, β-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические препараты (включая класс 1А, 1В и 1С) или ингибиторы моноаминоксидазы типа B.

Тербинафин уменьшал клиренс дезипрамина на 82%, а AUC увеличивал в 5 раз.

В быстрых метаболізаторів CYP2D6 тербинафин увеличивал коэффициент метаболической взаимодействия декстрометорфана/декстрорфану в моче в среднем в 16-97 раз. Это свидетельствует о том, что тербинафин замедляет метаболизм субстратов CYP2D6 в быстрых метаболізаторів CYP2D6 («экстенсивных метаболізаторів»), то есть метаболизм у этих пациентов максимально соответствует метаболизма в медленных метаболізаторів (а именно «слабых метаболізаторів»).

Другие метаболические пути

Тербинафин увеличивает клиренс циклоспорина на 15% (уменьшение AUC на 13%).

Тербинафин не влияет на клиренс антипирина или дигоксина.

Никакого влияния тербинафина на фармакокинетику флуконазола не наблюдалось. К тому же не наблюдалось ни одного клинически значимого взаимодействия между тербинафином и одновременно применяемыми лекарственными средствами с возможным потенциалом взаимодействия, такими как ко-тримоксазол (триметоприм и сульфаметоксазол), зидовудин или теофиллин.

Были зарегистрированы некоторые случаи нарушения менструального цикла (міжменструальна кровотечение и нерегулярный менструальный цикл) у пациенток, которые принимали тербинафин одновременно с пероральными контрацептивами, хотя частота этих нарушений остается в пределах частоты побочных реакций у пациентов, принимающих только пероральные контрацептивы.

Лекарственные средства, влияние или плазменные концентрации которых может повысить тербинафин

В процессе исследований с участием здоровых добровольцев, в которых процессы метаболизма декстрометорфана (протикашльового препарата и маркерной субстрата CYP2D6) проходили быстро, тербинафин увеличивал коэффициент метаболической взаимодействия декстрометорфана/декстрорфану в моче в среднем в 16-97 раз. Таким образом, применение препарата может приводить к изменению статуса быстрых метаболізаторів CYP2D6 на статус медленных метаболізаторів.

У пациенток, одновременно принимавших Тербинафин и пероральные контрацептивы, в некоторых случаях отмечалась нерегулярность менструального цикла, хотя частота этих нарушений оставалась в пределах величин, которые наблюдались при изолированном применении оральных контрацептивов.

Тербинафин может повысить влияние или плазменные концентрации таких лекарственных средств: кофеин: тербинафин уменьшает клиренс кофеина, введенного внутривенно, на 21%. Тербинафин снижает клиренс дезипрамина на 82%.

Лекарственные средства, влияние или плазменные концентрации которых может снизить тербинафин:

тербинафин увеличивал клиренс циклоспорина на 15%.

У пациентов, которые получали тербинафин одновременно с варфарином, в редких случаях были зарегистрированы изменения показателей международного нормализованного отношения (МНО) и/или протромбинового времени.

Особенности применения.

Функция печени

Препарат Тербинафин в таблетках противопоказан для применения пациентам с хроническим или острым заболеванием печени. Перед назначением препарата необходимо оценить все существующие заболевания печени. У пациентов с уже существующими заболеваниями печени клиренс тербинафина может снижаться примерно на 50%.

Гепатотоксичность может встречаться у пациентов с заболеванием печени в анамнезе и без него, поэтому рекомендуется периодический мониторинг функции печени (через 4-6 недель лечения). Применение препарата следует немедленно прекратить в случае повышения активности показателей функциональных печеночных тестов. У пациентов, принимавших тербинафин в таблетках, очень редко были зарегистрированы случаи серьезной печеночной недостаточности (некоторые из них нуждались в пересадке печени или имели летальный исход). В большинстве случаев печеночной недостаточности пациенты имели серьезные основные системные заболевания и причинно-следственная связь с приемом тербинафина в таблетках был сомнительным.

Пациентов, принимающих Тербинафин, следует предупредить о необходимости немедленно сообщить врачу о любых проявления неясной постоянной тошноты, анорексии, усталости, рвоты, боли в правом верхнем отделе брюшной полости, желтухе, темной мочи или стула светлого цвета, зуда. Пациенты с этими симптомами должны прекратить применение Тербинафина, а функцию печени их следует немедленно оценить.

Нарушение вкуса

При применении тербинафина сообщали о нарушениях вкуса и потерю вкуса. Это может привести к ухудшению аппетита, потере массы тела, беспокойства и депрессивных симптомов. Если возникают симптомы нарушения вкуса, прием препарата необходимо прекратить.

Нарушение обоняния

Также сообщалось о возбуждении и потерю обоняния. Эти нарушения могут исчезать после прекращения терапии, но также могут быть удлиненными (более 1 года) или постоянными. Если наблюдается нарушение обоняния, применение препарата следует прекратить.

Депрессивные симптомы

В течение лечения препаратом могут возникнуть депрессивные симптомы, может потребовать лечения.

Гематологические эффекты

Очень редко сообщалось о патологические изменения со стороны системы крови (нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения) у пациентов, которые принимали тербинафина гидрохлорид в таблетках. В случае любого патологического изменения крови у пациентов, которые применяли тербинафин, следует рекомендовать возможное изменение медикаментозного лечения, включая прекращение приема препарата.

Дерматологические эффекты

Очень редко сообщалось о появлении серьезных реакций со стороны кожи (например, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз) у пациентов, которые принимали тербинафина гидрохлорид в таблетках. В случае возникновения прогрессирующих высыпаний на коже лечение тербинафином следует прекратить.

Препарат следует с осторожностью применять пациентам с псориазом или кожной или системной красной волчанкой, поскольку поступали сообщения об очень редкие случаи обострения этих заболеваний.

Исследования фармакокинетики однократной дозы препарата у пациентов с заболеваниями печени показали, что клиренс тербинафина может быть сокращен примерно на 50%.

Почечная функция

Применение препарата пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин или уровень креатинина в сыворотке крови более 300 мкмоль/л) не было изучено должным образом, поэтому не рекомендуется.

Общие

Следует придерживаться правил личной гигиены для предупреждения реинфекции (с инфицированной нижнего белья, носков, обуви и тому подобное).

Препарат содержит лактозы моногидрат, поэтому больным с непереносимостью галактозы, лактозной недостаточностью или нарушением всасывания глюкозы-галактозы препарат применяют с осторожностью.

Взаимодействия

Исследования in vitro и in vivo обнаружили, что тербинафин является ингибитором фермента CYP2D6. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, если они одновременно применяют препараты, которые метаболизируются преимущественно с участием фермента CYP2D6 (например, трициклические антидепрессанты, β-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические препараты (включая класс 1А, 1В и 1С) или ингибиторы моноаминоксидазы типа B), особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Проведенные на животных исследования относительно токсического влияния тербинафина на плод и фертильность не выявили нежелательных явлений.

Клинический опыт применения тербинафина у беременных ограничен. В период беременности препарат можно применять только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Тербинафин проникает в грудное молоко, поэтому в случае необходимости применения препарата следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данных о влиянии тербинафина на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами нет. Однако, если у пациентов возникает головокружение как нежелательный эффект на применение препарата, следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Применять внутрь.

Взрослые

250 мг 1 раз в сутки.

Продолжительность лечения зависит от характера и тяжести течения заболевания.

Дети

Обзор данных по безопасности перорального применения препарата детям показал, что профиль нежелательных явлений у детей подобен такового у взрослых. Доказательств появления каких-либо новых, необычных или тяжелых реакций, чем те, что были отмечены у взрослых пациентов, нет. Однако, поскольку до сих пор данные о применении препарата, как и раньше, ограничены, его применение не рекомендуется этой возрастной категории пациентов.

Инфекции кожи

Рекомендуемая продолжительность лечения:

  • дерматофития стоп (міжпальцева, подошвенная/типа «мокасины») — 2-6 недель;
  • трихофития гладкой кожи — 4 недели;
  • трихофития промежности — 2-4 недели;
  • кожный кандидоз — 2-4 недели.

Полное исчезновение симптомов инфекции может наступить только через несколько недель после обнаружения отсутствия возбудителей с помощью лабораторного контроля.

Инфекции волосистой части головы

Рекомендуемая продолжительность лечения в случае грибкового поражения волосистой части головы — 4 недели.

Грибковое поражение волосистой части головы наблюдается преимущественно у детей.

Онихомикоз

Продолжительность лечения для большинства пациентов — от 6 недель до 3 месяцев. Периоды лечения продолжительностью менее 3 месяцев можно предвидеть для пациентов с поражением ногтей на пальцах рук, ногтей на пальцах ног, кроме большого пальца, или для пациентов младшего возраста. При лечении поражений ногтей на пальцах ног обычно достаточно 3 месяцев, хотя для некоторых пациентов может потребоваться лечение продолжительностью 6 месяцев или дольше. Пациентов, которым необходимо более длительное лечение, можно определить по сниженной скоростью роста ногтей в течение первых недель лечения.

Полное исчезновение симптомов инфекции может наступить только через несколько недель после обнаружения отсутствия возбудителей с помощью лабораторного контроля. Это связано с отрастанием здорового ногтя.

Особые популяции

Пациенты с нарушениями функции печени

Тербинафин в таблетках не рекомендуется применять пациентам с хроническим или активным заболеванием печени.

Пациенты с нарушениями функции почек

Применение тербинафина в таблетках пациентам с нарушениями функции почек не было должным образом изучено, поэтому не рекомендуется этой группе больных.

Пациенты пожилого возраста

Доказательств того, что для пациентов пожилого возраста требуется изменять дозу препарата или что у них отмечаются побочные действия, отличающиеся от таковых у пациентов более молодого возраста, нет. В этой возрастной группе при применении препарата следует учитывать возможность нарушения функции печени или почек.

Процедура в случае пропуска приема дозы

Если пациент забыл принять очередную дозу, следующую дозу следует принять как можно скорее, как только он об этом вспомнит. Однако, учитывая фармакокинетические свойства препарата, пропущенную дозу не следует принимать, если интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы составляет менее 4 часов.

Дети.

Поскольку до сих пор данные о применении препарата детям, как и раньше, ограничены, его не рекомендуется назначать этой возрастной категории пациентов.

Передозировка.

Известно о нескольких случаях передозировки (прием внутрь до 5 г тербинафина). При этом отмечались головная боль, тошнота, боль в эпигастрии и головокружение.

Лечение: выведение препарата, в первую очередь с помощью активированного угля и применение в случае необходимости симптоматической терапии.

Побочные реакции.

Тербинафин хорошо переносится. Побочные реакции обычно слабо или умеренно выражены и имеют мимолетный характер.

Со стороны системы крови: нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции (включая ангионевротический отек); кожные и системные проявления красной волчанки; анафилактическая реакция; реакции, подобные симптомам сывороточной болезни (в т. ч. высыпания, зуд, крапивница, отек, артралгия, лихорадка и отек лимфоузлов).

Со стороны психики: депрессия, беспокойство.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение; дисгевзия вплоть до потери вкуса. Нарушение ощущения вкуса, включая потерю вкусовых ощущений, что обычно восстанавливаются в течение нескольких недель после прекращения применения препарата. Очень редко сообщалось о длительное нарушение вкуса, что иногда приводит к уменьшению потребления пищи и значительной потери массы тела. Парестезия, гипестезия, постоянная дисгевзия; гіпосмія и аносмия, в том числе постоянная аносмия и гіпосмія.

Со стороны органов слуха и равновесия: вертиго, шум в ушах, тугоухость, нарушение слуха.

Со стороны органов зрения: нарушение зрения, нечеткость зрения, снижение остроты зрения.

Со стороны пищеварительного тракта: желудочно-кишечные симптомы (ощущение переполнения желудка, диспепсия, тошнота, боль в области живота, диарея), панкреатит.

Метаболические нарушения: снижение аппетита, потеря массы тела (вследствие дисгевзії). Сообщалось о тяжелых отдельные случаи уменьшения употребления пищи, что приводило к значительной потере массы тела.

Со стороны гепатобилиарной системы: случаи серьезных нарушений функции печени, в том числе печеночная недостаточность, повышение уровня ферментов печени, желтуха, холестаз и гепатит. Если развивается нарушение функции печени, лечение тербинафином следует прекратить. Очень редко поступали сообщения о серьезную печеночную недостаточность (некоторые случаи с летальным исходом или случаи, требующие пересадки печени). В большинстве случаев печеночной недостаточности пациенты имели серьезные основные системные заболевания и причинно-следственная связь с приемом тербинафина был сомнительным.

Со стороны кожи: нетяжелые формы реакции кожи (сыпь, крапивница), тяжелые кожные реакции (например, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность); алопеция; острый генерализованный экзантематозный пустулез, псориазоподобные высыпания или обострение псориаза, потеря волос, хотя причинно-следственная связь не доказана. Высыпания с эозинофилией и системными симптомами. Если на коже наблюдаются сыпь прогрессирующего характера, лечение препаратом необходимо прекратить.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, рабдомиолиз.

Общие нарушения: повышенная утомляемость, недомогание, васкулит, гриппоподобные заболевания, пирексия.

Лабораторные показатели: повышенный уровень креатинфосфокиназы крови.

Другие нежелательные реакции на препарат были зарегистрированы во время постмаркетингового исследования на основании спонтанных сообщений.

Нижеприведенные нежелательные реакции на препарат были определены на основании постмаркетинговых спонтанных реакций и систематизируются по классам систем органов.

Поскольку сообщения об этих реакциях поступали на добровольной основе от пациентов, количество которых неизвестна, не всегда можно достоверно оценить их частоту.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, реакции, подобные сывороточной болезни, реакции гиперчувствительности, включая аллергические реакции (в т. ч. анафилаксию).

Со стороны нервной системы: аносмия, в том числе постоянная аносмия, гіпосмія, гипестезия, парестезия.

Со стороны органов зрения: затуманивание зрения, снижение остроты зрения.

Со стороны сосудов: васкулит.

Со стороны пищеварительного тракта: панкреатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь с эозинофилией и системными симптомами, эксфолиативный и буллезный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: рабдомиолиз.

Общие расстройства: гриппоподобные заболевания.

Лабораторные показатели: повышенный уровень креатинфосфокиназы крови, изменения протромбинового времени (удлинение, сокращение) у пациентов, которые одновременно принимали варфарин.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 1 блистеру в пачке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ПАО «Лубныфарм».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 37500, Полтавская обл., м. Лубны, вул. Барвенкова, 16.