ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: ibandronic acid;

1 предварительно наполненный шприц (3 мл раствора) содержит ібандронової кислоты 3 мг в форме натрия ібандронату моногидрата 3,375 мг;

концентрация ібандронової кислоты в растворе для инъекций составляет 1 мг/мл;

вспомогательные вещества: кислота уксусная ледяная, натрия ацетат тригидрат, натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, практически свободный от частиц бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Кислота ібандронова. Код АТХ М05В А06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ібандронова кислота — высокоактивный азотосодержащий бісфосфонат, который селективно действует на костную ткань и специфически подавляет активность остеокластов и не имеет прямого влияния на формирование костной ткани. Препарат не влияет на процесс пополнения пула остеокластов. У женщин в период менопаузы снижает повышенную скорость обновления костной ткани до уровня пременопаузы, что приводит к прогрессивному увеличению костной массы и снижение частоты переломов.

Ібандронова кислота подавляет костную резорбцию. In vivo ібандронова кислота предупреждает костную деструкцию, экспериментально вызванную блокадой функции половых желез, ретиноидами, опухолями и экстрактами опухолей. У молодых (быстрорастущих) крыс также наблюдалась резорбция костей, что приводило к увеличению нормальной костной массы по сравнению с животными, которые не получали лечения.

Животные модели подтверждают, что ібандронова кислота является высоко мощным ингибитором активности остеокластов. У крыс, которые растут, не наблюдалось признаков нарушения минерализации даже при применении доз, превышающих более чем в 5000 раз дозу, которая необходима для лечения остеопороза.

Ежедневное длительное применение и периодическое применение (через длительные интервалы) в течение длительного времени у крыс, собак и обезьян ассоциировалось с образованием новой кости нормального качества с сохранением или повышенной механической силой даже при применении в токсическом диапазоне. Эффективность ежедневного и периодического введения ібандронової кислоты с интервалом между дозами 9-10 недель была подтверждена в клиническом исследовании (MF 4411) с участием людей, в ходе которых ібандронова кислота продемонстрировала эффективность по предупреждению возникновения переломов.

В животных моделях ібандронова кислота приводит к биохимических изменений, свидетельствующих о дозозависимое угнетение резорбции костной ткани, включая снижение уровня биохимических маркеров деградации костного коллагена в моче (таких как дезоксипіридинолін, перекрестно сшитый N-телопептид коллагена I типа).

Ежедневное и периодическое применение (с интервалом между дозами 9-10 недель, поквартально) ібандронової кислоты перорально или внутривенно у женщин в период менопаузы приводило до биохимических изменений, свидетельствующих о дозозависимое угнетение костной резорбции.

Внутривенное введение ібандронової кислоты приводит к снижению уровней сывороточного С-телопептиду альфа-цепи коллагена типа И в течение 3-7 дней от начала лечения и к снижению уровня остеокальцина в течение 3 месяцев.

После прекращения лечения наблюдается возврат к патологических уровней, которые наблюдались до начала лечения, повышенной костной резорбции, что связано с постменопаузальним остеопорозом.

Гистологический анализ образцов, полученных при биопсии кости через 2 и 3 года лечения женщин в постменопаузальном периоде ібандроновою кислотой перорально в дозе 2,5 мг ежедневно и внутривенно периодически в дозе до 1 мг каждые 3 месяца показал нормальное состояние костной ткани. Кроме того, не было обнаружено никаких свидетельств о недостаточности минерализации. Через 2 года лечения инъекциями ібандронової кислоты в дозе 3 мг наблюдалось ожидаемое снижение костного метаболизма, а также нормальное качество костной ткани и отсутствие дефектов минерализации.

Фармакокинетика.

Первичный фармакологический влияние ібандронової кислоты на кости не имеет прямого отношения к фактических концентраций ібандронової кислоты в плазме крови, как продемонстрировано в различных исследованиях у животных и человека.

Плазменные концентрации ібандронової кислоты возрастают пропорционально дозе после внутривенного введения 0,5–6 мг.

Распределение

После первичной системной экспозиции ібандронова кислота быстро связывается с костной тканью или выделяется с мочой. У человека очевидный конечный объем распределения составляет не менее 90 л и примерно 40-50% от количества препарата, циркулирующего в крови, проникает в костную ткань и накапливается в ней. С белками плазмы связывается примерно 85-87% (определено в условиях in vitro при применении ібандронової кислоты в терапевтических концентрациях), следовательно, замещения наблюдается низкий потенциал взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Метаболизм

Нет данных о метаболизм ібандронової кислоты у животных и человека.

Вывод

Ібандронова кислота элиминируется из кровеносного русла путем костной абсорбции (примерно 40-50% у женщин в постменопаузальном периоде), остальное выводится в неизмененном виде почками.

Диапазон очевидного периода полувыведения широк и колеблется в пределах 10-72 часов. Поскольку рассчитанные значения в значительной степени зависят от продолжительности исследования, примененной дозы, чувствительности метода анализа, конечный период полувыведения, вероятно, является существенно длиннее, как и в других бисфосфонатов. Начальные уровни препарата в плазме крови быстро снижаются и достигают 10% от максимального значения в течение 3 часов и 8 часов после внутривенного введения или перорального применения соответственно.

Общий клиренс ібандронової кислоты — низкий и в среднем составляет 84-160 мл/мин. Почечный клиренс (около 60 мл/мин у здоровых женщин в период постменопаузы) составляет 50-60% общего клиренса и зависит от клиренса креатинина. Разница между очевидным общим и почечным клиренсом отображает поглощение препарата костной тканью.

Пути секреции, вероятно, не включают известные кислотную и основную системы транспортировки, вовлеченные в выделение других действующих веществ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Кроме того, ібандронова кислота не ингибирует основные печеночные изоферменты Р450 у человека и не индуцирует систему цитохрома Р450 у крыс.

Фармакокинетика в особых случаях

Пол

Показатели фармакокинетики ібандронової кислоты не зависят от пола.

Раса

Нет данных о клинически значительную межэтническую разницу между пациентами монголоидной и европеоидной расы относительно распределения ібандронової кислоты. О пациентов негроидной расы данных недостаточно.

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечный клиренс ібандронової кислоты у пациентов с различной стадией почечной недостаточности линейно зависит от клиренса креатинина. Больным с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин) дозу препарата корректировать не нужно.

У лиц с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Пациенты с печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Нет данных относительно фармакокинетики ібандронової кислоты у пациентов с печеночной недостаточностью. Печень не принимает значительного участия в клиренсе ібандронової кислоты, которая не метаболизируется, а выводится почками и путем поглощения костной тканью. Таким образом, у больных с печеночной недостаточностью коррекция дозы препарата не нужна.

Пациенты пожилого возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Изучены фармакокинетические параметры при многомерном анализе не зависят от возраста. Поскольку функция почек уменьшается с возрастом, это единственный фактор, который следует принимать во внимание (см. раздел «Пациенты с почечной недостаточностью»).

Дети (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Нет данных относительно применения препарата БонеВіста детям.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение остеопороза у женщин в постменопаузальный период с повышенным риском переломов. Продемонстрировано снижение риска вертебральных переломов, эффективность в отношении предотвращения переломов шейки бедра не установлена.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к ібандронової кислоты или к любому другому компоненту препарата (см. раздел «Состав»).

Гипокальциемия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболические взаимодействия не считаются достоверными, поскольку ібандронова кислота не ингибирует основные печеночные изоферменты Р450 у человека и не индуцирует систему печеночного цитохрома Р450 у крыс (см. раздел «Фармакокинетика»). Выводится ібандронова кислота путем почечной экскреции и не подлежит процессам биотрансформации.

Особенности применения.

Ошибки ввода

Необходимо соблюдать осторожность и избегать введения препарата БонеВіста внутриартериально или в навколовенозний пространство, поскольку это может вызвать повреждение тканей.

Гипокальциемия

Применение препарата БонеВіста, как и применение других бисфосфонатов, которые вводятся внутривенно, может привести к временному снижению сывороточных уровней кальция. До начала лечения препаратом БонеВіста нужно откорректировать имеющуюся гипокальциемию. Все другие нарушения метаболизма костной ткани и минерального обмена веществ также необходимо эффективно лечить. Следует употреблять достаточное количество кальция и витамина D, поскольку это важно для всех пациентов.

Анафилактическая реакция/шок

У пациентов, которые получали лечение ібандроновою кислотой внутривенно, наблюдались случаи анафилактической реакции/шока, включая летальные случаи.

Во время внутривенного введения препарата должны быть легкодоступными средства соответствующей медицинской помощи и мониторинга. При возникновении анафилактической или другой тяжелой реакции гиперчувствительности/аллергической реакции следует немедленно прекратить инъекцию и начать соответствующее лечение.

Почечная недостаточность

Пациентам с сопутствующими заболеваниями или тем, кто применяет лекарственные средства, которые могут неблагоприятно влиять на почки, в период лечения следует регулярно проходить обследование в соответствии с надлежащей медицинской практики.

Через ограниченный клинический опыт инъекции ібандронової кислоты не рекомендованы пациентам, у которых уровень креатинина в сыворотке крови превышает 200 мкмоль/л (2,3 мг/дл) или клиренс креатинина ниже 30 мл/мин (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).

Сердечная недостаточность

Пациентам с риском развития сердечной недостаточности следует избегать избыточной гидратации.

Остеонекроз челюстных костей

Остеонекроз челюстных костей наблюдался очень редко во время постмаркетингового применения у пациентов, которые получали ібандронову кислоту при остеопорозе (см. раздел «Побочные реакции»).

Начало лечения или нового курса лечения следует отсрочить для пациентов с незагоєними открытыми повреждениями мягких тканей ротовой полости.

Перед началом лечения препаратом БонеВіста пациентам с сопутствующими факторами риска рекомендуется стоматологическое обследование с соответствующим профилактическим вмешательством и индивидуальной оценке соотношения пользы-риска.

Оценивая риск возникновения остеонекрозу челюстных костей у пациента, следует принимать во внимание такие факторы риска:

  • активность лекарственного средства, который угнетает костную резорбцию (риск выше в случае применения соединений с высокой активностью), способ введения (риск выше при парентеральном введении) и кумулятивная доза костно-резорбційної терапии;
  • злокачественные новообразования, сопутствующие патологические состояния (в частности, анемия, коагулопатии, инфекция), табакокурения;
  • сопутствующее лечение: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия области головы и шеи;
  • ненадлежащая гигиена ротовой полости, заболевания периодонта, плохо подобранные зубные протезы, заболевания зубов в анамнезе, инвазивные стоматологические вмешательства, например, удаление зубов.

Во время лечения препаратом БонеВіста всем пациентам следует соблюдать надлежащей гигиены ротовой полости, проходить регулярные осмотры у стоматолога и незамедлительно сообщать о любых симптомах со стороны ротовой полости, такие как подвижность зубов, боль или отек, незаживающие язвочки или выделения. Во время лечения инвазивные стоматологические вмешательства следует проводить только после тщательного рассмотрения: их необходимо избегать во время и в ближайшее время после применения препарата БонеВіста.

План ведения пациентов, у которых развился остеонекроз челюстных костей, должен быть разработан в условиях тесного сотрудничества врача со стоматологом или челюстно-лицевым хирургом, опытным в лечении остеонекрозу челюстных костей. Следует рассмотреть вопрос о временном прерывании лечения препаратом БонеВіста до улучшения состояния и уменьшения сопутствующих факторов риска.

Остеонекроз наружного слухового прохода

При применении бисфосфонатов сообщали о остеонекроз наружного слухового прохода, преимущественно в связи с длительной терапией. К факторам риска возникновения остеонекрозу наружного слухового прохода относятся применение стероидных гормонов и химиотерапии и/или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. Вероятность возникновения остеонекрозу наружного слухового прохода следует учитывать у пациентов, получающих бисфосфонаты, в которых имеются симптомы со стороны уха, включая хронические инфекции уха.

Атипичные переломы бедра

Атипичный підвертельний и диафизарный переломы бедренной кости отмечались при лечении бісфосфонатами, в первую очередь у пациентов, получавших длительное лечение остеопороза. Эти поясничные или короткие косые переломы могут произойти в любом месте вдоль бедра — от чуть ниже малого вертела бедренной кости до чуть выше надвиросткового повышение. Эти переломы возникают после минимальной травмы или при отсутствии травмы, и некоторые пациенты испытывают боль в области бедра или паховый боль, часто ассоциируется с характерными чертами стрессового перелома, в течение от нескольких недель до нескольких месяцев, прежде чем перелом обнаружится в виде полного перелома бедренной кости. Переломы часто были двусторонними, поэтому следует также осмотреть другое бедро у пациентов, которые получают лечение бісфосфонатами и у которых возник диафизарный перелом бедренной кости. Также сообщалось о плохое заживление этих переломов. Вопрос о прекращении применения бисфосфонатов пациентам с подозреваемыми атипичными переломами бедренной кости необходимо рассмотреть до завершения оценки состояния пациента, учитывая индивидуальную оценку пользы и риска.

Во время лечения бісфосфонатами пациентам следует рекомендовать сообщать о боль в области бедра, тазобедренного сустава или о паховый боль; все пациенты с такими симптомами должны быть обследованы относительно неполного перелома бедренной кости.

Натрий входит в состав препарата БонеВіста.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности: поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Препарат БонеВіста предназначен к применению только женщинам в постменопаузе. Препарат не следует применять женщинам репродуктивного возраста.

Нет достаточных данных относительно применения ібандронової кислоты беременным женщинам. В исследованиях на крысах наблюдалась определенная репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат БонеВіста не следует применять в период беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ібандронова кислота в грудное молоко. Исследования у лактирующих крыс продемонстрировали наличие низких уровней ібандронової кислоты в молоке после внутривенного введения. Препарат БонеВіста не следует применять в период кормления грудью.

Фертильность

Нет данных относительно влияния ібандронової кислоты у человека. В репродуктивных исследованиях у крыс при пероральном приеме ібандронова кислота снижала фертильность при применении в высоких суточных дозах.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Учитывая особенности фармакодинамики, фармакокинетический профиль и сообщенные побочные реакции, ожидается, что БонеВіста не имеет или имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работу с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Рекомендуемая доза ібандронової кислоты составляет 3 мг в виде внутривенной инъекции продолжительностью 15-30 секунд, каждые 3 месяца. Препарат предназначен только для внутривенного введения (см. «Особенности применения»).

Пациентам необходимо дополнительно принимать кальций и витамин D (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если плановую дозу пропущен, инъекцию препарата следует сделать сразу, как только это будет возможно. В дальнейшем инъекции нужно делать каждые 3 месяца с момента последнего введения препарата.

Оптимальная длительность лечения остеопороза бісфосфонатами не установлена. Следует периодически пересматривать вопрос о необходимости продолжения лечения с учетом пользы и потенциального риска применения препарата БонеВіста для каждого пациента отдельно, особенно после 5 или более лет применения препарата.

Специальные группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Инъекции препарата БонеВіста не рекомендованы пациентам, у которых уровень креатинина в сыворотке крови превышает 200 мкмоль/л (2,3 мг/дл) или клиренс креатинина (определенный или рассчитанный) ниже 30 мл/мин, поскольку данные клинических исследований, в том числе в этой группе пациентов ограничены (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Коррекция дозы не требуется пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью, сывороточный уровень креатинина в которых равна или ниже 200 мкмоль/л (2,3 мг/дл) или если клиренс креатинина (определенный или рассчитанный) равна или превышает 30 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста (>65 лет)

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Нет соответствующего опыта по применению препарата БонеВіста детям в возрасте до 18 лет. Препарат БонеВіста не изучался у детей до 18 лет (см. раздел «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»).

Передозировка.

Специфической информации о лечении передозировки препаратом БонеВіста нет.

Учитывая имеющиеся знания о бисфосфонаты, передозировка при внутривенном введении может привести к гипокальциемии, гипофосфатемии и гипомагниемии. Клинически значимые снижения сывороточных уровней кальция, фосфора и магния следует корректировать внутривенным введением глюконата кальция, фосфата калия или натрия и сульфата магния соответственно.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Наиболее серьезными побочными реакциями, о которых сообщалось, являются анафилактическая реакция/шок, атипичные переломы бедра, остеонекроз челюстных костей, воспаление глаза (см. «Описание отдельных побочных реакций» и раздел «Особенности применения»).

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось, были артралгия и гриппоподобные симптомы. Эти симптомы обычно ассоциировались с первой дозой, в общем были кратковременными, легкой или умеренной тяжести и, как правило, исчезали после продолжения лечения и не требовали медикаментозного вмешательства (см. «Описание отдельных побочных реакций»).

Ниже приведен полный перечень известных побочных реакций.

Безопасность лечения ібандроновою кислотой в дозе 2,5 мг в сутки перорально изучали в 1 251 пациента, которые принимали участие в 4 плацебо-контролируемых клинических исследованиях, при этом большинство пациентов принимала участие в базовом трехлетнем исследовании переломов (MF 4411).

В базовом двухлетнем исследовании у женщин в постменопаузальном периоде с остеопорозом (ВМ16550) общий профиль безопасности был подобен для ібандронової кислоты в виде внутривенных инъекций по 3 мг каждые 3 месяца и ібандронової кислоты в дозе 2,5 мг перорально ежедневно. Общее количество пациентов, у которых возникла побочная реакция, составляла соответственно 26,0% и 28,6% после одного и двух лет применения ібандронової кислоты в виде внутривенных инъекций по 3 мг каждые 3 месяца. В большинстве случаев побочные реакции не приводили к прекращению лечения.

Побочные реакции перечислены ниже в соответствии с терминологией Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности MedDRA, по классам систем органов и категориями частоты. По частоте побочные реакции подразделяются на очень распространенные (≥1/10), распространенные (≥1/100 до

Побочные реакции, которые были зарегистрированы в течение III фазы исследований ВМ16550 и MF4411 у женщин в постменопаузальном периоде, которые получали ібандронову кислоту в виде внутривенных инъекций по 3 мг каждые 3 месяца или ібандронову кислоту в дозе 2,5 мг перорально ежедневно и во время постмаркетингового применения.

Со стороны иммунной системы: нераспространенные — обострение бронхиальной астмы; редко распространенные — реакции гиперчувствительности; очень редко распространенные — анафилактическая реакция/шок*†.

Со стороны нервной системы: распространенные — головная боль.

Со стороны органов зрения: редко распространенные — воспаление глаза*†.

Со стороны сосудов: нераспространенные — флебит/тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: распространенные — гастрит, диспепсия, диарея, боль в животе, тошнота, запор.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: распространенные — кожная сыпь; редко распространенные — ангионевротический отек, опухание отек лица, крапивница; очень редко распространенные — синдром Стивенса-Джонсона†, мультиформная эритема†, буллезный дерматит†.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: распространенные — артралгия, миалгия, мышечно-скелетная боль, боль в спине; нераспространенные — боль в костях; редко распространенные — атипичный підвертельний и диафизарный переломы бедренной кости†; очень редко распространенные — остеонекроз челюстных костей*†. Остеонекроз наружного слухового прохода (побочная реакция, характерная для бисфосфонатов как класса)†.

Общие нарушения и состояние в месте введения: распространенные — грипоподібне заболевания* усталость; нераспространенные — реакции в месте введения, астения.

*См. ниже.

†Обнаружены во время постмаркетингового применения.

Описание отдельных побочных реакций

Грипоподібне заболевания

Грипоподібне заболевания включало такие симптомы как реакции или симптомы острой фазы, в т.ч. миалгию, артралгия, лихорадка, озноб, усталость, тошноту, потерю аппетита и боль в костях.

Остеонекроз челюстных костей

Сообщалось о случаях остеонекрозу челюстных костей преимущественно у пациентов со злокачественными новообразованиями, которые получали лечение препаратами, которые ингибируют костную резорбцию, в частности ібандроновою кислотой (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о случаях остеонекрозу челюстных костей во время постмаркетингового применения ібандронової кислоты.

Воспаление глаза

При применении ібандронової кислоты сообщалось о воспалительные нарушения со стороны глаз: увеит, епісклерит, склерит. В некоторых случаях эти воспалительные нарушения исчезали только после отмены бисфосфонатов.

Анафилактическая реакция/шок

У пациентов, которые получали лечение внутривенной ібандроновою кислотой, наблюдались случаи анафилактической реакции/шока, в том числе с летальными случаями.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 ºс. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Препарат БонеВіста не следует смешивать с растворами, содержащими кальций или другими лекарственными средствами для внутривенного применения.

Упаковка.

По 3 мл в предварительно наполненном шприце, по 1 предварительно наполненному шприцу в комплекте с иглой в контурной ячейковой упаковке, по 1 контурной ячейковой упаковке в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Синтон Хиспания, С.Л.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Пол. Лес Салинес, вул. К/Кастелло, 1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.