ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: atezolizumab;

1 флакон (20 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 1200 мг атезолізумабу:

вспомогательные вещества: L-гистидин, кислота уксусная ледяная, сахароза, полисорбат 20, вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: препарат представляет собой жидкость от бесцветного до слегка желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ. L01Х

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Атезолізумаб есть неглікозильованим иммуноглобулином IgG1 каппа, который имеет рассчитанную молекулярную массу 145 кДа. Атезолізумаб является выявляемым моноклональным антителом, которое связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и B7.1. Это высвобождает PD-L1/PD-1 опосредованное угнетение иммунного ответа, включая активацию противоопухолевого иммунного ответа без индуцирования антитело зависимой клеточной цитотоксичности. В опухолевых моделях ізогенних животных, блокирование активности PD-L1 приводило к уменьшению опухолевого роста.

PD-L1 может експресуватися на опухолевых клетках и/или пухлиноінфільтруючих иммунных клетках и может способствовать ингибированию противоопухолевого иммунного ответа в микросреде опухоли.

Связывание PD-L1 с PD-1 и B7.1-рецепторами, которые обнаружены на т-клетках и антигенпрезентующих клеток, приводит к угнетение цитотоксической Т-клеточной активности, T-клеточной пролиферации и выработки цитокинов.

Клиническая эффективность

Уротеліальна карцинома

Пациенты с местно распространенной или переходно-клеточной карциномой, которые ранее получали лечение

Тецентрик® изучался в многоцентровом открытом исследовании с двумя группами, в котором участвовали пациенты с местно распространенной или метастатической уротеліальною карциномой (исследование 1). В когорте 2 этого исследование 310 пациентов с местно распространенной или метастатической уротеліальною карциномой, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или после режима химиотерапии, содержащей препараты платины, или у которых наблюдалось прогрессирование заболевания в течение не более 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии, включающей препараты платины, получавших лечение препаратом Тецентрик®.

Таблица 1.

Резюме эффективности, когорта 2, исследование 1

Показатели эффективности Все пациенты Подгруппы экспрессии PD-L1
N=310 Экспрессия PD-L1

< 5% в IC1

(N=210)

Экспрессия PD-L1

≥ 5% в IC1

(N=100)

Количество подтвержденных пациентов, ответивших на терапию по оценке IRF 46 20 26
ORR% (95% доверительный интервал) 14,8% (11,1, 19,3) 9,5% (5,9, 14,3) 26% (17,7, 35,7)
Полный ответ (CR) (%) 5,5% 2,4% 12%
Частичный ответ (PR) (%) 9,4% 7,1% 14%
Средняя продолжительность ответа, месяца

(диапазон)

NR

(2,1+, 13,8+)

12,7

(2,1+, 12,7)

NR

(4,2, 13,8+)

NR — не достигнуто

+ Цензурированное значение

1Экспрессия PD-L1 на пухлиноінфільтруючих иммунных клетках (IC)

Пациенты с местно распространенной или переходно-клеточной карциномой, которым не показана терапия цисплатином

Эффективность препарата Тецентрик® изучалась в многоцентровом, открытом, неконтролируемом Исследовании 4 за участие 119 пациентов с местно распространенной или переходно-клеточной карциномой, которым была противопоказана химиотерапия на основе цисплатина, и которые ранее либо не получали лечении, или имели прогрессирование заболевания по крайней мере через 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии. Пациенты считались такими, что не переносят цисплатин в случае их соответствия одному из следующих критериев в начале исследования: нарушение функции почек (клиренс креатинина > 30, но < 60 мл/мин), общее состояние на уровне 2 балла по шкале ECOG, потеря слуха начиная от 25 дБ на двух соседних частотах или периферическая нейропатия, начиная от 2 степени. Пациенты получали 1200 мг препарата Тецентрик® внутривенно каждые 3 недели до появления неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания.

Установлены ЧЕВ (частота объективного ответа) приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Результаты эффективности, исследования 4

Показатели эффективности Все пациенты Подгруппы экспрессии PD-L1
N = 119 Экспрессия

PD-L1

< 5% в ИК1

(N=87)

Экспрессия

PD-L1

≥ 5% в ИК1

(N=32)

Количество пациентов с ответом, подтвержденной независимым наблюдательным лабораторией 28 19 9
ЧЕВ% (95% ДИ) 23,5% (16.2, 32.2) 21,8% (13.7, 32.0) 28,1 (13.8, 46.8)
Полная ремиссия (ПР) (%) 6,7% 6,9% 6,3%
Частичная ремиссия (ЧР) (%) 16,8% 14,9% 21,9%
Среднее время продолжительности ответа, месяцев

(диапазон)

ВС

(3,7, 16,6+)

ВС

(3,7, 16,6+)

ВС

(8,1, 15,6+)

ВС — не достигнута.

+ цензурированное значение

1 Экспрессия PD-L1 в иммунных клетках, которые инфильтрируют опухоль (ИК/IC)

Метастатический немелкоклеточный рак легких (НДРЛ)

Ранее леченный метастатический НДКРЛ

Эффективность препарата Тецентрик® изучалась в двух многоцентровых международных рандомизированных открытых исследованиях с участием пациентов с метастатическим НДКРЛ, у которых наблюдалось прогрессирование во время или после применения режима лечения, содержащей препараты платины. Исследования 2 — это клиническое исследование с участием 1225 пациентов с популяцией первичного анализа, которая состоит из первых 850 рандомизированных пациентов; исследования 3 — это клиническое исследование, в котором принимали участие 287 пациентов.

В обоих исследованиях пациенты были стратифицированные за статусом экспрессии PD-L1 в пухлиноінфільтруючих иммунных клетках (IC), по количеству предыдущих режимов химиотерапии и по гістологією. Пациенты были рандомизированы (1:1) для получения или препарата Тецентрик® для внутривенного введения в дозе 1200 мг каждые 3 недели до неприемлемой токсичности или рентгенологического или клинического прогрессирования доцетакселу или внутривенно в дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели до неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания.

Основным показателем эффективности в исследовании 2 была общая выживаемость (ЗВ) в популяции первичного анализа (первые 850 рандомизированных пациентов). Основным показателем эффективности в исследовании 3 была ЗВ.

Таблица 3.

Результаты эффективности в популяции первичного анализа, исследования 2

Показатели эффективности Тецентрик®

(n=425)

Доцетаксел

(n=425)

Общая выживаемость
Смерти (%) 271 (64%) 298 (70%)
Медиана, месяцы 13,8 9,6
(95% CI) (11,8, 15,7) (8,6, 11,2)
Отношение рисков1 (95% CI) 0,74 (0,63, 0,87)
Значение p2 0,0004
1Стратифицировано по экспрессииPD-L1 в пухлиноінфільтруючих иммунных клетках, количеством предыдущих режимов химиотерапии и гистологической картиной.

2На основе стратифікованого логрангового критерия

CI — доверительный интервал

Образцы опухоли оценивались проспективно с помощью теста VENTANA PD-L1 (SP142) в центральной лаборатории и результаты использовались для определения подгрупп экспрессии PD-L1 для предварительно заданного анализа.

Результаты обновленного анализа выживаемости в исследовании 3 со средним периодом наблюдения 22 месяца представлены для всех рандомизированных пациентов.

Таблица 4.

Результаты эффективности, исследования 3

Показатели эффективности Тецентрик®

(n=144)

Доцетаксел

(n=143)

Общая выживаемость
Смерти (%) 90 (63%) 110 (77%)
Медиана, месяцы 12,6 9,7
(95% CI) (9,7, 16,0) (8,6, 12,0)
Отношение рисков1 (95% CI) 0,69 (0,52, 0,92)
Частота объективного ответа2 n (%) 22 (15%) 21 (15%)
(95% CI) (10%, 22%) (9%, 22%)
Полный ответ 1 (0,7%) 0
Частичный ответ 21 (15%) 21 (15%)
Продолжительность ответа2 n=22 n=21
Медиана, месяцы 18,6 7,2
(95% CI) (11,6, NE) (5,6, 12,5)
1Стратифицировано по экспрессииPD-L1 в пухлиноінфільтруючих иммунных клетках, количеством предыдущих режимов химиотерапии и гистологической картиной.

2По RECIST v1.1 (Критерии оценки ответа солидных опухолей v1.1)

CI — доверительный интервал; NE — не оцениваемый

Фармакокинетика.

Экспозиция атезолізумабу увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне доз от 1 мг/кг до 20 мг/кг, включая фиксированную дозу 1200 мг, которую вводили каждые 3 недели. На основе популяционного анализа, который включал 472 пациенты, типичный популяционный клиренс составлял 0,2 л/сутки, объем распределения при равновесном состоянии равен 6,9 л, а терминальный период полувыведения — 27 дней. Популяционный фармакокинетический анализ свидетельствует о том, что равновесное состояние достигается через 6 — 9 недель (от 2 до 3 курсов) при повторном дозировании. Системная кумуляция в площади под кривой (AUC), максимальная концентрация (Cmax) и минимальная концентрация (Cmin) были 1,91, 1,46 и 2,75, раза, соответственно. По результатам ретроспективного анализа клиренс атезолізумабу уменьшался со временем со средним максимальным снижением (% коэффициента вариации [CV%]) от начального значения примерно 17,1% (40,6%). Однако снижение клиренса не считалось клинически значимым.

Особые группы пациентов

Возраст (21-89 лет), масса тела, пол, выявлении антитела к препарату (ATA), уровень альбумина, опухолевое нагрузки, регион или раса, нарушение функции почек легкой или умеренной степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) от 30 до 89 мл/мин/1,73 м2), нарушение функции печени легкой степени (уровень билирубина ≤ ВГН и АСТ > ВГН или билирубина < 1 — 1,5 × ВГН и любой уровень АСТ), уровень экспрессии PD-L1 или статус ECOG не имели клинически значимого влияния на системную экспозицию атезолізумабу. .

Влияние тяжелого нарушения функции почек (eGFR от 15 до 29 мл/мин/1,73 м2) или умеренного или тяжелого нарушения функции печени (уровень билирубина > ВГН и АСТ > ВГН или билирубин ≥ 1 — 1,5 × ВГН и любой уровень АСТ) на фармакокинетику атезолізумабу является неизвестным.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение пациентов с местно распространенной или метастатической уротеліальною карциномой:

  • которым нельзя назначить цисплатинвмісну химиотерапию или
  • у которых имеется прогрессирование заболевания во время или после платиновмісної химиотерапии или в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии.

Лечения пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких (НДКРЛ), у которых наблюдается прогрессирование заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к атезолізумабу или любой вспомогательного вещества лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Потенциал взаимодействия атезолізумабу с другими препаратами неизвестно.

Особенности применения.

Імуноопосередкований пневмонит

Імуноопосередкований пневмонит или інтерстиційне заболевания легких, которые требуют применения кортикостероидов, и без четкой альтернативной этиологии, возникали у пациентов, которые получали препарат Тецентрик®.

Следует наблюдать пациентов относительно возникновения симптомов с помощью рентгенологического обследования и симптомов пневмонита.

Следует применять стероиды в дозе 1 — 2 мг/кг/день преднізону или эквивалента при пневмоніті 2 степени или выше с последующей постепенной отменой кортикостероидов. Лечение препаратом Тецентрик® следует отложить до исчезновения пневмонита 2 степени. Препарат Тецентрик® следует отменить навсегда при пневмоніті 3 или 4 степени (см. раздел «Способ применения и дозы»). В клинических исследованиях у 2,6% (51/1978) пациентов развился пневмонит. Пневмонит с летальным исходом наблюдался у двух пациентов.

Уротеліальна карцинома

Из 523 пациентов с уротеліальною карциномой, получавших препарат Тецентрик®, пневмонит возник в шести (1,1%) пациентов. Из них у одного пациента пневмонит привел к летальному исходу, у одного был пневмонита 3 степени, у трех — 2 степени и у одного — 1 степени.

От лечения препаратом Тецентрик® воздержались во всех случаях возникновения пневмонита. От пневмонита выздоровели три пациента. Среднее время до возникновения составлял 2,6 месяца (диапазон — от 15 дней до 4,2 месяца). Средняя продолжительность составила 15 дней (диапазон — от 6 дней до 3,1+ месяца).

Імуноопосередкований пневмонит возник у 5 (1,0%) пациентов.

НДКРЛ

Из 1027 пациентов с НДКРЛ, которые получали препарат Тецентрик®, пневмонит возник у 38 (3,7%) пациентов. Из них у одного пациента пневмонит привел к летальному исходу, у двух пациентов пневмонит был 4 степени, у 13 — 3 степени, у 11 — 2 степени, и у 11 пациентов — 1 степени. От лечения препаратом Тецентрик® воздержались 24 пациентов, а 21 пациент получал лечение кортикостероидами. От пневмонита выздоровели 26 из 38 пациентов. Среднее время до возникновения составил 3,3 месяца (диапазон — от 3 дней до 18,7 месяца). Средняя продолжительность составляла 1,4 месяца (диапазон — от 0 дней до 12,6+ месяца).

Імуноопосередкований гепатит

Імуноопосередкований гепатит, который требует применения кортикостероидов, и без четкой альтернативной этиологии, возникал у пациентов, которые получали лечение препаратом Тецентрик®. Отклонения функциональных тестов печени наблюдались у пациентов, которые получали препарат Тецентрик®. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно возникновения симптомов гепатита. Следует мониторировать уровень АСТ, АЛТ и билирубина до и периодически во время лечения препаратом Тецентрик®. Следует применять кортикостероиды в дозе 1 — 2 мг/кг/день преднізону или эквивалента при повышении уровня трансаминаз до 2 степени или выше с или без сопутствующего повышения уровня общего билирубина с последующей постепенной отменой кортикостероидов. Лечение препаратом Тецентрик® следует отложить при імуноопосередкованому гепатите 2 степени или отменить навсегда при імуноопосередкованому гепатите 3 или 4 степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). В клинических исследованиях (n=1978) наблюдалось повышение АЛТ (2,5%), АСТ (2,3%) и общего билирубина (1,6%) до 3 или 4 степени.

Уротеліальна карцинома

У пациентов с уротеліальною карциномой (n=523), наблюдалось повышение АЛТ (2,5%), АСТ (2,5%) и общего билирубина (2,1%) до 3 или 4 степени. Імуноопосередкований гепатит возник у 1,3% пациентов (7/523). Из них один пациент умер от гепатита, 5 пациентов имели гепатит 3 степени и один пациент имел гепатит 2 степени. Среднее время до возникновения составил 1,1 месяца (диапазон — от 0,4 до 7,7 месяца). Лечение препаратом Тецентрик® было временно прекращено у 4 пациентов; у одного из них не развился рецидив гепатита после возобновления лечения препаратом Тецентрик®.

НДКРЛ

У пациентов с НДКРЛ наблюдалось повышение со стороны АЛТ (1,4%), АСТ (1,3%) и общего билирубина (0,6%) 3 или 4 степени. Імуноопосередкований гепатит наблюдался в 0,9% (9/1027) пациентов. Среди этих 9 пациентов у одного был імуноопосередкований гепатит 4 степени, у 4 пациентов -3 степени, у 3 пациентов — 2 степени и у одного пациента — 1 степени. Среднее время до возникновения составлял 28 дней (диапазон — от 15 дней до 4,2 месяца). Лечение препаратом Тецентрик® было временно прекращено у 7 пациентов; у одного из них не развился рецидив гепатита после возобновления лечения препаратом Тецентрик®.

Імуноопосередкований колит

Імуноопосередкований колит или диарея, которые требовали применения кортикостероидов, и без четкой альтернативной этиологии, возникали у пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик®. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно возникновения симптомов диареи или колита.

Лечение препаратом Тецентрик® следует отложить при диарее или колите 2 степени. Если симптомы персистируют дольше чем 5 дней или рецидивируют, следует применять 1-2 мг/кг преднизолона или эквивалента в сутки. Лечение препаратом Тецентрик® следует отложить при диарее или колите 3 степени. Следует назначить лечение метилпреднизолоном внутривенно в дозе 1 — 2 мг/кг/день с переходом на пероральные стероиды после улучшения состояния пациента. При диарее или колите 2 и 3 степени и уменьшении симптомов до 0 или 1 степени стероиды следует постепенно отменить в течение ≥ 1 месяца. Лечение препаратом Тецентрик® следует возобновить при уменьшении явления к 0 или 1 степени в течение 12 недель; дозу кортикостероидов уменьшить до эквивалента ≤ 10 мг преднізону на сутки перорально. Лечение препаратом Тецентрик® следует отменить навсегда при диарее или колите 4 степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). В клинических исследованиях колит или диарея возникали у 19,7% (389/1978) пациентов.

Уротеліальна карцинома

У 523 пациентов с уротеліальною карциномой, получавших препарат Тецентрик®, колит или диарея возникали в 98 (18,7%) пациентов. У 10 пациентов (1,9%) развилась диарея 3 или 4 степени. У 4 пациентов (0,8%) был імуноопосередкований колит или диарея со средним временем до возникновения 1,7 месяца (диапазон — от 1,1 до 3,1 месяца). Імуноопосередкований колит исчез при применении кортикостероидов у трех из этих пациентов, при этом другой пациент умер без выздоровление от колита при почечной недостаточности, ассоциированной с диареей.

НДКРЛ

Из 1027 пациентов с НДКРЛ, которые получали препарат Тецентрик®, колит или диарея возникали у 198 (19,3%) пациентов. У 12 пациентов (1,2%) когорты 2 развился колит или диарея 3 степени. У 5 пациентов (0,5%) был імуноопосередкований колит или диарея со средним временем до возникновения 21 день (диапазон — от 12 дней до 3,4 месяца). Из этих пациентов один имел імуноопосередкований колит или диарею 3 степени, два — 2 степени, и два — 1 степени. Імуноопосередкований колит или диарея исчезли при применении кортикостероидов у 4 из этих пациентов, при этом пятый пациент умер в результате прогрессирования заболевания до выздоровления от колита.

Імуноопосередковані эндокринопатии

Імуноопосередковані нарушения со стороны щитовидной железы, недостаточность надпочечников и сахарный диабет 1 типа, включая диабетический кетоацидоз, возникали у пациентов, которые получали препарат Тецентрик®. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно возникновения симптомов ендокринопатій.

Гіпофізит

Гіпофізит возникал в 0,2% (1/523) пациентов с уротеліальним раком, которые получали Тецентрик®. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно возникновения симптомов гіпофізиту. Если клинически показано, следует применять кортикостероиды и гормональную заместительную терапию. Лечение препаратом Тецентрик® следует приостановить при гіпофізиті 2 или 3 степени и отменить навсегда при гіпофізиті 4 степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Нарушения со стороны щитовидной железы

Функция щитовидной железы оценивалась рутинно лишь в начале и в конце исследования. Следует мониторировать функцию щитовидной железы до и периодически во время лечения препаратом Тецентрик®. Пациенты без симптомов с отклонением лабораторных показателей щитовидной железы могут получать препарат Тецентрик®. При симптоматическом гипотиреозе лечение препаратом Тецентрик® следует отложить и при необходимости начать заместительную гормональную терапию щитовидной железы. Изолированный гипотиреоз следует лечить с помощью заместительной терапии и без кортикостероидов. При симптоматическом гипертиреозе лечение препаратом Тецентрик® следует отложить и при необходимости назначить антитиреоїдні средства. Лечение препаратом Тецентрик® может быть возобновлено, когда симптомы гипотиреоза или гипертиреоз контролируются и функция щитовидной железы улучшается (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). В клинических исследованиях гипотиреоз и гипертиреоз возникали в 3,9% (77/1978) и в 1% (20/1978) пациентов соответственно.

Уротеліальна карцинома

Из 523 пациентов с уротеліальною карциномой, получавших препарат Тецентрик®, гипотиреоз возникал в 2,5% (13/523). У одного пациента был гипотиреоз 3 степени, у 12 пациентов — 1 — 2 степени. Среднее время до первого возникновения составил 5,4 месяца (диапазон — от 21 дня до 11,3 месяца). Уровень тиреостимулюючого гормона (ТСГ) был повышенным и выше начального уровня у пациентов в 16% (21/131) пациентов при обследованиях в период наблюдения.

Гипертиреоз возникал в 0,6% (3/523) пациентов с уротеліальною карциномой. Из трех пациентов с уротеліальною карциномой у одного пациента был гипертиреоз 2 степени и у 2 пациентов — 1 степени. Среднее время до возникновения составил 3,2 месяца (диапазон — от 1,4 до 5,8 месяца). Уровень ТСГ был пониженным и ниже исходного уровня у пациентов в 3,8% (5/131) пациентов при обследованиях в период наблюдения.

НДКРЛ

Из 1027 пациентов с НДКРЛ, которые получали препарат Тецентрик®, гипотиреоз возникал в 4,2% (43/1027) пациентов. У трех пациентов был гипотиреоз 3 степени и у 40 пациентов — 1 — 2 степени. Среднее время до возникновения составил 4,8 месяца (диапазон от 15 дней до 31 месяца). Уровень ТСГ был повышенным и выше начального уровня в 17% (54/315) пациентов при обследованиях в период наблюдения.

Гипертиреоз возникал в 1,1% (11/1027) пациентов с НДКРЛ . У 8 пациентов был гипертиреоз 2 степени и у 3 пациентов — 1 степени. Среднее время до возникновения составила 4,9 месяца (диапазон — от 21 дня до 31 месяца). Уровень ТСГ был пониженным и ниже начального уровня в 7,6% (24/315) пациентов при обследованиях в период наблюдения.

Недостаточность надпочечников

Недостаточность надпочечников возникала в 0,4% (7/1978) пациентов в клинических исследованиях: у 2 пациентов — 3 степени, у 4 пациентов — 2 степени, и у одного пациента — 1 степени. От недостаточности надпочечников выздоровели 2 пациенты.

При симптоматической недостаточности надпочечников лечение препаратом Тецентрик® следует отложить и применять метилпреднизолон внутривенно по 1 — 2 мг/кг в сутки с последующим применением перорального преднізону по 1 — 2 мг/кг/день либо эквивалента при уменьшении симптомов. Если симптомы улучшились до ≤ 1-й степени, кортикостероиды следует постепенно отменить в течение ≥ 1 месяца.

Лечение препаратом Тецентрик® можно восстановить, если симптомы уменьшились до ≤ 1 степени в течение 12 недель и дозу кортикостероидов была снижена до ≤ 10 мг преднізону перорально или эквивалента в сутки, а пациент является стабильным на фоне заместительной терапии (если необходимо) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Сахарный диабет

Впервые выявленный сахарный диабет с кетоацидозом возникал у пациентов, которые получали препарат Тецентрик®. Сахарный диабет без альтернативной этиологии возник у одного (0,2%) пациента с уротеліальною карциномой и у 3 (0,3%) пациентов с НДКРЛ.

При сахарном диабете 1 типа следует начать лечение инсулином. При гипергликемии ≥ 3 степени (уровень глюкозы натощак >250-500 мг/дл) терапию препаратом Тецентрик® следует отложить. Лечение препаратом Тецентрик® следует возобновить при достижении метаболического контроля на фоне заместительной инсулиновой терапии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Другие імуноопосередковані побочные реакции

Другие імуноопосередковані побочные реакции, в том числе менингоэнцефалит, миастенический синдром/миастения гравис, синдром Гийена–Барре, офтальмологическая зажигательная токсичность и панкреатит, в частности повышение уровня амилазы и липазы в сыворотке крови, возникали у ≤ 1% пациентов, которые получали препарат Тецентрик®.

Менингит/энцефалит

Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно возникновения симптомов менингита или энцефалита. Препарат Тецентрик® следует отменить навсегда при возникновении менингита или энцефалита любой степени. Следует назначить лечение внутривенными стероидами (метилпреднизолон по 1 — 2 мг/кг/день или эквивалент) с переходом на пероральные стероиды (преднизон 60 мг/день или эквивалент) после улучшения состояния пациента. Если симптомы уменьшились до ≤ 1-й степени, стероиды следует постепенно отменить в течение ≥ 1 месяца (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Моторная и сенсорная нейропатия

Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно возникновения симптомов моторной и сенсорной нейропатии. Препарат Тецентрик® следует отменить навсегда при міастенічному синдроме/миастении гравис или синдроме Гиена–Барре любой степени. Следует назначить медицинское вмешательство при необходимости. Следует рассмотреть вопрос о назначении системных кортикостероидов (преднізону) в дозе 1-2 мг/кг/день (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Панкреатит

В клинических исследованиях симптоматический панкреатит без альтернативной этиологии возникал в 0,1% (2/1978) пациентов. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно возникновения симптомов острого панкреатита. Лечение препаратом Тецентрик® следует отложить при повышении уровня амилазы в сыворотке крови или уровня липазы ≥ 3 степени (> 2,0 ВГН) или панкреатите 2 или 3 степени. Следует начать лечение метилпреднизолоном внутривенно по 1-2 мг/кг или эквивалента в сутки. Как только симптомы уменьшатся, следует применять преднизон перорально по 1-2 мг/кг или эквивалента в сутки. Лечение препаратом Тецентрик® можно восстановить, если уровень амилазы в сыворотке крови и уровень липазы уменьшились до ≤ 1 степени в течение 12 недель или симптомы панкреатита исчезли и дозы кортикостероидов была снижена до ≤ 10 мг преднізону перорально или эквивалента в сутки. Лечение препаратом Тецентрик® следует прекратить при 4 степени или рецидивирующем панкреатите любой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Инфекция

Тяжелые инфекции, в том числе сепсис, герпетический энцефалит и микобактериальная инфекция, которые приводили к ретроперитонеальной кровотечения, возникали у пациентов, которые получали препарат Тецентрик®. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно возникновения симптомов инфекции и назначить лечение антибиотиком при подозрении или подтверждении бактериальной инфекции. Лечение препаратом Тецентрик® следует отложить при инфекции ≥ 3 степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). В клинических исследованиях инфекции возникали у 38,4% (759/1978) пациентов.

Уротеліальна карцинома

Из 523 пациентов с уротеліальною карциномой, получавших препарат Тецентрик®, инфекция возникала в 197 (37,7%) пациентов. Инфекция 3 или 4 степени возникла в 60 (11,5%) пациентов, при этом 3 пациента умерли в результате инфекций. Наиболее распространенной причиной инфекций 3 степени или выше были инфекции мочевых путей, которые возникали у 37 (7,1%) пациентов.

НДКРЛ

В рандомизированном исследовании 3 с участием пациентов с НДКРЛ инфекции были более распространенными в случае лечения препаратом Тецентрик® (43%) по сравнению с применением доцетакселу (34%). Инфекции 3 или 4 степени возникали у 9,2% пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик®, по сравнению с 2,2% у пациентов, получавших лечение доцетакселом. 2 пациента (1,4%), которые получали лечение препаратом Тецентрик®, и 3 пациента (2,2%), получавших лечение доцетакселом, умерли в связи с инфекцией. Пневмония была наиболее распространенной инфекцией 3 степени или выше и возникала у 7,7% пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик®.

Инфузионные реакции

Тяжелые инфузионные реакции возникали у пациентов в клинических исследованиях препарата Тецентрик®. Инфузионные реакции возникали в 1,3% (25/1978) пациентов в клинических исследованиях: в 1,7% (9/523) пациентов с уротеліальною карциномой и у 1,6% (16/1027) пациентов с НДКРЛ. Пациентам с легкими или умеренными инфузионными реакциями следует прервать инфузию или уменьшить скорость инфузии. Препарат Тецентрик® следует отменить навсегда пациентам с инфузионными реакциями 3 или 4 степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Ембріофетальна токсичность

Учитывая механизм действия, препарат Тецентрик® может вызывать вред для плода при применении беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали, что подавление PD-L1/PD-1 сигнальных путей может привести к повышению риска імуноопосередкованого отторжение плода, что развивается, и его гибели. Если этот препарат применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время лечения этим препаратом, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать применять эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Тецентрик® в течение как минимум 5 месяцев после получения последней дозы.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности.

Поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста

Учитывая механизм действия, препарат Тецентрик® может вызывать вред для плода при применении беременным женщинам. Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Тецентрик® и как минимум в течение 5 месяцев после получения последней дозы.

Исходя из результатов исследований на животных, препарат Тецентрик® может нарушать фертильность у женщин репродуктивного возраста.

Беременность

Учитывая механизм действия, препарат Тецентрик® может вызывать вред для плода при применении беременным женщинам. Нет данных относительно применения препарата Тецентрик® беременным.

Исследования на животных продемонстрировали, что подавление PD-L1/PD-1 сигнальных путей, может привести к повышению риска імуноопосередкованого отторжение плода, что развивается, и его гибели. Если этот препарат применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время лечения этим препаратом, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. В общей популяции в США расчетный базовый риск основных пороков развития и самопроизвольного аборта при клинически подтвержденных беременностях составляет от 2% до 4% и от 15% до 20% соответственно.

Репродуктивные исследования у животных не проводились для препарата Тецентрик® с целью изучения влияния на репродукцию и развитие плода. Анализ литературных данных относительно эффекта на репродуктивную функцию продемонстрировал, что центральная функция путей, опосредованных PD-L1/PD-1, заключается в сохранении беременности путем поддержания иммунной толерантности матери к плоду. Блокирование пути передачи сигнала, опосредованного PD-L1, как было показано в мишачій модели беременности, нарушает толерантность к плоду и в результате приводит к повышению риска потери плода; поэтому потенциальные риски применения препарата Тецентрик® во время беременности включают повышенную частоту абортов или мертворождения. Как сообщается в публикациях, не было врожденных пороков развития, связанных с блокадой пути передачи сигнала, опосредованного РD-L1/PD-1, у потомства этих животных; однако імуноопосередковані нарушения возникали в PD-1 и PD-L1 животных с «выбитым» геном. В результате механизма действия экспозиция плода атезолізумабом может повышать риск развития імуноопосередкованих расстройств или нарушения нормального иммунного ответа.

Кормление грудью

Нет информации о наличии атезолізумабу в грудном молоке человека, а также влияния на младенцев, которые находятся на грудном вскармливании, или влияния на лактацию. IgG человека экскретируется в грудное молоко человека, вероятность всасывания и вреда для младенца является неизвестной. Учитывая вероятность серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, при применении препарата Тецентрик® следует рекомендовать женщинам, которые кормят грудью, не кормить грудью во время лечения и в течение как минимум 5 месяцев после получения последней дозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая доза препарата Тецентрик® составляет 1200 мг в виде внутривенной инфузии длительностью 60 минуты каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. При переносимости первой инфузии, все последующие инфузии могут быть введены в течение 30 минут. Препарат Тецентрик® не следует вводить внутривенно струмино или болюсно.

Модификация дозы

Снижение дозы препарата Тецентрик® не рекомендуется.

Отсрочить применение препарата Тецентрик® следует в случае любого из следующих состояний или заболеваний:

  • пневмонит 2 степени (см. раздел «Особенности применения»);
  • уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 3-5 раз или уровень общего билирубина превышает ВГН более чем в 1,5–3 раза (см. раздел «Особенности применения»);
  • диарея или колит 2 или 3 степени (см. раздел «Особенности применения»);
  • симптоматический гіпофізит, недостаточность надпочечников, гипотиреоз, гипертиреоз, гипергликемия 3 или 4 степени (см. раздел «Особенности применения»);
  • офтальмологическая зажигательная токсичность 2 степени (см. раздел «Особенности применения»);
  • панкреатит 2 или 3 степени или повышения уровня амилазы или липазы 3 или 4 степени (выше ВГН более чем в 2 раза) (см. раздел «Особенности применения»);
  • инфекция 3 или 4 степени (см. раздел «Особенности применения»);
  • инфузионные реакции 2 степени (см. раздел «Особенности применения»);
  • сыпь 3 степени.

Лечение препаратом Тецентрик® может быть возобновлено в пациентов, у которых тяжесть побочных реакций уменьшилась до 0-1 степени.

Лечение препаратом Тецентрик® следует навсегда прекратить в случае любого из следующих состояний или заболеваний:

  • пневмонит 3 или 4 степени (см. раздел «Особенности применения»);
  • уровень АСТ или АЛТ превышает ВГН более чем в 5 раз или уровень общего билирубина превышает ВГН более чем в 3 раза (см. раздел «Особенности применения»);
  • диарея или колит 4 степени (см. раздел «Особенности применения»);
  • гіпофізит 4 степени;
  • миастенический синдром/миастения гравис, синдром Гийена–Барре или менингоэнцефалит (всех степеней) (см. раздел «Особенности применения»);
  • офтальмологическая зажигательная токсичность 3 или 4 степени (см. раздел «Особенности применения»);
  • панкреатит 4 степени или рецидивирующий панкреатит любой степени (см. раздел «Особенности применения»);
  • инфузионные реакции 3 или 4 степени (см. раздел «Особенности применения»);
  • высыпания 4 степени.

Приготовления раствора

Перед введением осмотрите лекарственное средство по наличию механических включений и изменения цвета каждый раз. Препарат Тецентрик® является жидкостью от бесцветного до слегка желтоватого цвета.

Не используйте флакон, если раствор является мутным, имеет измененный цвет или содержит видимые частицы. Флакон не встряхивать.

Подготовьте раствор для инфузий:

  • наберите 20 мл препарата Тецентрик® из флакона;
  • разведите в инфузионном пакете из поливинилхлорида (PVC), полиэтилена (PE) или полиолефина (PO) объемом 250 мл, содержащий 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций;
  • препарат следует разводить только 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций;
  • смешайте разведенный раствор путем осторожного переворачивания; не встряхивайте;
  • утилизируйте использованные или пустые флаконы препарата Тецентрик®.

Хранения инфузионного раствора

Препарат не содержит консервантов.

Раствор после приготовления следует ввести немедленно. Если разведенный раствор препарата Тецентрик® не введен немедленно, он может храниться:

  • при комнатной температуре в течение не более 6 часов со времени его приготовления. Это включает хранение при комнатной температуре раствора для инфузий в инфузионных пакетах и время для введения инфузионного раствора;

или

  • в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С в течение не более 24 часов.

Не замораживать. Не встряхивать.

Введение

При первой инфузии препарат следует вводить в течение 60 минут через капельницу с или без встроенного фильтра. Фильтр должен быть стерильным, апірогенним, с низким уровнем связывания с белками (размер пор 0,2–0,22 микрона). Если первая инфузия хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.

Не вводите другие препараты через ту же капельницу.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Из 310 пациентов с уротеліальною карциномой, которые ранее получали лечение препаратом Тецентрик® , 1,59% были в возрасте от 65 лет. Из 142 пациентов с НДКРЛ, которые получали лечение препаратом Тецентрик®, 3,39% пациентов были в возрасте от 65 лет. Никакой разницы в целом в безопасности и эффективности не наблюдалось между пациентами в возрасте ≥ 65 лет и пациентами младшего возраста.

Из 119 пациентов с уротеліальною карциномой, которым нельзя было назначить химиотерапию с цисплатином и которые получали лечение препаратом Тецентрик® в исследовании, 4,83% были в возрасте от 65 лет, 41% были старше 75 лет. Общий процент ответа у пациентов в возрасте от 65 лет составил 23% (23/99), у пациентов старше 75 лет — 29% (14/49). Побочные реакции 3 и 4 степени наблюдались у 53% (52/99) пациентов, возраст которых составлял от 65 лет, и 51% (25/49) пациентов в возрасте от 75 лет. Не было выявлено общих различий в безопасности применения или эффективности препарата между пациентами старшей возрастной группы ( ≥ 75 лет ) и молодыми пациентами.

Нарушение функции почек

На основе популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы препарата Тецентрик® не рекомендуется пациентам с нарушением функции почек.

Нарушение функции печени

На основе популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы препарата Тецентрик® не рекомендуется пациентам с нарушением функции печени легкой степени. Применение препарата Тецентрик® пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени не изучалось.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Тецентрик® детям не установлены.

Передозировка.

Информации относительно передозировки препаратом Тецентрик® нет.

Побочные реакции.

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту побочных реакций, которая наблюдалась в клинических исследованиях препарата, нельзя непосредственно сравнивать с частотой в клинических исследованиях другого препарата и с частотой, которая наблюдалась на практике.

Уротеліальна карцинома

Пациенты с непереносимостью цисплатина, а также с местно распространенным или метастатическим уротеліальним раком.

Безопасность применения препарата Тецентрик® оценивали в многоцентровом открытом исследовании № 4 в одной группе со 119 пациентами с местно распространенной или метастатической уротеліальною карциномой. Данной категории нельзя было назначить цисплатинвмісну химиотерапию, и они не получали лечения или имели прогрессирование болезни в течение 12 месяцев после проведения неоадъювантной или адъювантной химиотерапии.

Пациенты получали 1200 мг препарата Тецентрик® внутривенно каждые 3 недели до проявлений неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Средняя продолжительность исследования составила 15,0 недель (пределы 0,87 недель). Наиболее частыми побочными проявлениями (≥ 20%) были: усталость (52%), снижение аппетита (24%), диарея (24%), тошнота (22%). Наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 2%) степени тяжести 3-4 были: усталость, инфекции мочевыводящих путей, анемия, диарея, повышение креатинина в крови, кишечная непроходимость, увеличение АЛТ, гипонатриемия, снижение аппетита, сепсис, боли в пояснично/шейном отделе, почечная недостаточность и гипотония.

Пять пациентов (4,2%), которые лечились препаратом Тецентрик®, умерли от сепсиса, остановки сердца, инфаркта миокарда, дыхательной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома. Причиной смерти еще одного пациента (0,8%) стал прогрессирующий герпетический менингоэнцефалит. Применение препарата Тецентрик® было прекращено в 4,2% (5/119) пациентов через чрезмерные побочные реакции, среди которых были диарея/колит (1,7%), усталость (0,8%), гиперчувствительность (0,8%) и одышка (0,8%). Побочные реакции, которые привели к временной остановке применению препарата Тецентрик®, наблюдались у 35% пациентов, наиболее распространенными среди них (≥ 1%) были кишечная непроходимость, усталость, диарея, инфекция мочевыводящих путей, реакция на инфузионную терапию, кашель, боль в животе, отеки, гипертермия, инфекции верхних дыхательных, увеличение креатинина, снижение аппетита, гипонатриемия, боль в спине, зуд и венозные тромбоэмболии. Тяжелые побочные реакции отмечались у 37% пациентов. Наиболее частыми тяжелыми побочными реакциями (≥ 2%) были диарея, кишечная непроходимость, сепсис, острое повреждение почек и почечная недостаточность.

Імунопов'язані побочные реакции, требовавшие применения системных кортикостероидов или заместительной гормональной терапии, наблюдались у 19,3% (23/119) пациентов, в том числе в 12,6% (15/119) пациентов, которые нуждались в системной гормональной терапии, и 6,7% (8/119) пациентов, получавших только заместительную гормональную терапию.

Шесть пациентов (5,0%) ежедневно получали пероральную дозу преднізону, эквивалентную ≥40 мг, для предотвращения імуноопосередкованим побочным реакциям [см. Особенности применения].

В таблице 5 приведены побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥ 10% пациентов; в таблице 5 суммированы лабораторные отклонения степени тяжести 3-4, которые отмечались у ≥ 1% пациентов, которые получали препарат Тецентрик® в исследовании 4.

Таблица 5.

Все оценки побочных реакций у ≥ 10% пациентов с уротеліальною карциномой в проведенном исследовании 4

Тецентрик®

N = 119

Побочные реакции Все степени тяжести (%) Степень тяжести 3-4 (%)
Общие расстройства
Усталость1 52 8
Периферические отеки2 17 2
Горячка 14 0.8
Расстройства желудочно-кишечного тракта
Диарея3 24 5
Тошнота 22 2
Рвота 16 0.8
Запор 15 2
Боль в животе4 15 0.8
Метаболические расстройства и расстройства питания
Снижение аппетита5 24 3
Расстройства опорно-двигательного аппарата и заболевания соединительной ткани
Боли в пояснично/шейном отделе позвоночника 18 3
Арталгії 13 0
Расстройства кожи и подкожной клетчатки
Зуд 6 18 0.8
Высыпания 17 0.8
Инфекции
Инфекции мочевыводящих путей7 17 5
Расстройства органов дыхания
Кашель8 14 0
Одышка9 12 0

1 Включая усталость, астению, вялость и недомогание

2 Включая отек мошонки, периферийный отек, лимфедема и отек

3 Включая диарею, колиты, частые испражнения, ауто иммунный колит

4 Включая боль в животе, боли в эпигастрии, боли внизу и в боковых областях живота

5 Включая снижение аппетита и раннее насыщение

6 Включая сыпь, дерматит, угревая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, эритематозная сыпь, что вызывает

зуд, макулярный и папулезная сыпь

7 Включая инфекции мочевыводящих путей бактериального генеза, бактериальный цистит и уросепсис

8 Включая кашель, продуктивный кашель

9 Включая одышку и експіраторну одышку

Таблица 6.

Побочные реакции 3-4 степени тяжести у пациентов с уротеліальною карциномой в исследовании 4, наблюдавшиеся у ≥ 1% пациентов.

Лабораторный тест Степень тяжести 3-4 (%)
Гипонатриемия 15
Гипергликемия 10
Лимфопения 9
Анемия 7
Повышение щелочной фосфатазы 7
Увеличение креатинина 5
Гипофосфатемия 4
Увеличение ALT 4
Увеличение АСТ 4
Гиперкалиемия 3
Повышение Mg 3
Гипербилирубинемия 3

Пациенты с местно распространенной или метастатической уротеліальною карциномой, которые ранее проходили лечение

Безопасность применения препарата Тецентрик® оценивали в многоцентровом открытом одногруповому исследовании l с участием 310 пациентов с местно распространенной или метастатической уротеліальною карциномой, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или после по меньшей мере одного режима химиотерапии, содержащей препараты платины, или пациентов, у которых наблюдается прогрессирование заболевания в течение не более 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии, включающей препараты платины. Пациенты получали 1200 мг препарата Тецентрик® внутривенно каждые 3 недели до неприемлемой токсичности или рентгенологического или клинического прогрессирования. Средняя продолжительность экспозиции составляла 12,3 недели (диапазон — 0,1 — 46 недель).

Наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 20%) были слабость (52%), снижение аппетита (26%), тошнота (25%), инфекция мочевых путей (22%), повышение температуры (21%) и запор (21%). Наиболее распространенными побочными реакциями 3-4 степени (≥ 2%) были инфекция мочевых путей, анемия, слабость, дегидратация, непроходимость кишечника, непроходимость мочевых путей, гематурия, одышка, острая почечная недостаточность, абдоминальная боль, венозная тромбоэмболия, сепсис и пневмония.

У трех пациентов (1,0%), которые лечились препаратом Тецентрик® развились: сепсис, пневмония, или кишечная непроходимость, что в дальнейшем привело к их смерти.

У трех пациентов (1,0%), которые получали лечение препаратом Тецентрик®, наблюдалась одна из таких побочных реакций, что привело к смерти: сепсис, пневмонит или непроходимость кишечника. Лечение препаратом Тецентрик® было прекращено в связи с побочными реакциями в 3,2% (10/310) пациентов. Сепсис привел к прекращению лечения у 0,6% (2/310) пациентов. Побочные реакции, которые привели к прерыванию лечения препаратом Тецентрик®, возникли у 27% пациентов; наиболее распространенные (> 1%) побочными реакциями были повышение печеночных тестов, инфекция мочевых путей, диарея, слабость, спутанность сознания, непроходимость мочевых путей, повышение температуры, одышка, венозная тромбоэмболия и пневмонит. Серьезные побочные реакции возникали у 45% пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (> 2%) были инфекция мочевых путей, гематурия, острая почечная недостаточность, кишечная непроходимость, повышение температуры, венозная тромбоэмболия, непроходимость мочевых путей, пневмония, одышка, абдоминальная боль, сепсис и спутанность сознания.

Імунопов'язані побочные реакции, требующие применения системных кортикостероидов или заместительной гормональной терапии, наблюдались у 11,0% (34/310) пациентов, в том числе у 8,4% (26/310) пациентов, которые нуждались в системной гормональной терапии, и в 2,6% (8/310) пациентов, которые нуждались только заместительной гормональной терапии.

Восемнадцать пациентов (5,8%) получали ежедневно пероральную дозу преднізону, эквивалентную ≥40 мг для предотвращения імуноопосередкованим негативным реакциям.

В таблице 7 суммированы побочные реакции, которые возникали у ≥ 10% пациентов; в таблице 8 суммированы отдельные отклонения лабораторных показателей 3-4 степени, что возникали у ≥ 1% пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик®, в исследовании 1.

Таблица 7.

Побочные реакции всех степеней, которые возникали у ≥ 10% пациентов с уротеліальною карциномой в исследовании 1

Тецентрик®

N = 310

Побочные реакции Все степени тяжести (%) Степень тяжести

3-4 (%)

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота 25 2
Запор 21 0,3
Диарея 18 1
Абдоминальная боль 17 4
Рвота 17 1
Общие нарушения
Слабость 52 6
Повышение температуры 21 1
Периферический отек 18 1
Инфекции
Инфекция мочевых путей 22 9
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Снижение аппетита 26 1
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей
Боль в спине/шее 15 2
Артралгия 14 1
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Гематурия 14 3
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Одышка 16 4
Кашель 14 0,3
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Высыпания 15 0,3
Зуд 13 0,3

Таблица 8.

Отклонения лабораторных показателей 3-4 степени у пациентов с уротеліальною карциномой, которые наблюдались в исследовании 1 у > 1% пациентов

Лабораторный тест 3-4 степень (%)
Лимфопения 10
Гипонатриемия 10
Анемия 8
Гипергликемия 5
Повышение уровня щелочной фосфатазы 4
Повышение уровня креатинина 3
Повышение уровня АЛТ 2
Повышение уровня АСТ 2
Гипоальбуминемия 1

Немелкоклеточный рак легких (НДКРЛ)

Безопасность препарата Тецентрик® изучалась в многоцентровом рандомизированном открытом исследовании 3 с участием пациентов с метастатическим НДКРЛ, у которых наблюдается прогрессирование заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины, независимо от экспрессии PD-L1. Пациенты получали 1200 мг препарата Тецентрик® (n=142) внутривенно каждые 3 недели до неприемлемой токсичности или рентгенологического или клинического прогрессирования или доцетаксел (n=135) внутривенно в дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели до неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Средняя продолжительность экспозиции составляла 3,7 месяца (диапазон: 0-19 месяцев) у пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик®, и 2,1 месяца (диапазон — 0-17 месяцев) у пациентов, которые получали доцетаксел.

Наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 20%) у пациентов, которые получали препарат Тецентрик®, были слабость (46%), снижение аппетита (35%), одышка (32%), кашель (30%), тошнота (22%), мышечно-скелетная боль (22%) и запор (20%). Наиболее распространенными побочными реакциями 3-4 степени (≥2%) были одышка, пневмонит, повышение температуры, гипонатриемия, слабость, анемия, мышечно-скелетная боль, повышение уровня АСТ, повышение уровня АЛТ, дисфагия и артралгия.

У 9 пациентов (6,3%), которые получали лечение препаратом Тецентрик®, возникли легочная эмболия (2), пневмония (2), пневмоторакс, кровотечение из язвы, кахексия в результате дисфагии, инфаркт миокарда или перфорация толстого кишечника, которые привели к смерти. Лечение препаратом Тецентрик® было прекращено в связи с побочными реакциями в 4% (6/142) пациентов. Побочные реакции, которые привели к прерыванию терапии препаратом Тецентрик®, наблюдались у 24% пациентов; наиболее распространенные (>1%) были пневмония, отклонения функциональных тестов печени, инфекция верхних дыхательных путей, пневмонит, острая почечная недостаточность, гипоксия, гипотиреоз, одышка, анемия, слабость.

Серьезные побочные реакции возникали у 37% пациентов. Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями (> 2%) были пневмония, одышка, плевральный выпот, повышение температуры и венозная тромбоэмболия.

В таблице 9 суммированы побочные реакции, которые возникли как минимум у 10% пациентов, которые получали лечение препаратом Тецентрик® и с большей частотой, чем в группе доцетакселу. В таблице 7 суммированы отдельные отклонения лабораторных показателей, которые ухудшились по сравнению с исходным уровнем у ≥10% пациентов, леченных препаратом Тецентрик®, и с большей частотой, чем в группе доцетакселу.

Таблица 9.

Побочные реакции, возникшие у ≥10% пациентов, которые получали лечение препаратом Тецентрик® в связи с НДКРЛ, и имели большую частоту, чем в группе доцетакселу (разница между группами ≥5% [все ступени] или ≥2% [3-4 степени]) (исследование 3)

Тецентрик® (n=142) Доцетаксел (n=135)
Побочная реакция Все ступени 3-4 степень Все ступени 3-4 степень
Процент (%) пациентов
Общие нарушения
Повышение температуры 18 0 13 0
Инфекции
Пневмония 18 6 4 2
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Снижение аппетита 35 1 22 0
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей
Артралгия 16 2 9 2
Боль в спине 14 1 9 1
Психические расстройства
Бессонница 14 0 8 2
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Одышка 32 7 24 2
Кашель 30 1 25 0

Таблица 10.

Отдельные отклонения лабораторных показателей, которые ухудшились по сравнению с исходным уровнем у ≥10% пациентов, которые получали лечение препаратом Тецентрик® в связи с НДКРЛ и имели большую частоту, чем в группе доцетакселу (разница между группами ≥5% [все ступени] или ≥2% [3-4 степени]) (исследование 3)

Процент пациентов с ухудшением результатов лабораторных исследований по сравнению с исходными данными
Тецентрик® Доцетаксел
Тест Все ступени,

%

3-4 степень,

%

Все ступени,

%

3-4 степень,

%

Гипонатриемия 48 13 28 8
Гипоальбуминемия 48 5 49 1
Повышение уровня щелочной фосфатазы 42 2 24 1
Повышение уровня аспартатаминотрансферазы 33 2 15 0
Повышение уровня аланинаминотрансферазы 31 2 9 1
Повышение уровня креатинина 19 1 14 2
Гипокалиемия 18 2 11 4
Гиперкальциемия 13 0 5 0
Повышение уровня общего билирубина 11 0 5 1

Иммуногенность

Как и для всех терапевтических белков, существует вероятность развития иммуногенности. Из 275 пациентов в исследовании 1 у 114 пациентов (41,5%) были обнаружены после начала лечения (индуцированные терапией или стимулируемые лечением) антитела к препарату (ATA) один раз или более раз после введения препарата. Из 135 пациентов в исследовании 3 у 73 пациентов (54,1%) был выявлен позитивный результат на выявление анти-терапевтических антител (АТА), один раз или более раз после введения препарата. Среди 111 пациентов в исследовании 4, 53 пациента (47,7%) дали положительный результат на АТА после введения однократной или многократной дозы. В исследовании 1, исследовании 3 и исследовании 4 наличие ATA не имела клинически значимого влияния на фармакокинетику, эффективность и безопасность.

Результаты обследования на иммуногенность очень зависят от нескольких факторов, в том числе чувствительности и специфичности метода, методики метода, обработки образцов, времени отбора образцов, сопутствующего лечения и основного заболевания. В связи с этим сравнение частоты выявления антител к препарату Тецентрик® с частотой обнаружения антител к другим препаратам может вводить в заблуждение.

Срок годности.

2 года

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Не замораживать. Не встряхивать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 20 мл концентрата для раствора для инфузий во флаконе. По одному флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

4303, Кайсераугст, Швейцария