ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: топирамат;

1 таблетка содержит топирамата 25 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный; натрия крахмалгликолят (тип А); коповидон; тальк; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат;

покрытие для нанесения оболочки Opadry II White (Топиромакс 25): полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171);

покрытие для нанесения оболочки Opadry II Yellow (Топиромакс 100): спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, хинолиновый желтый (Е 104), тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 25 мг: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого цвета;

таблетки по 100 мг: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Код АТХ N03A X11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Топирамат относится к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. Точный механизм противосудорожного и профилактического действия против мигрени топирамата неизвестный. Выявлено три фармакологические свойства препарата, которые могут быть связаны с его протиепілептичною эффективностью. Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в некоторых подтипов ГАМК-рецепторов, а также модулирует активность самих ГАМК-рецепторов индуцировать поток ионов хлора в нейроны, что свидетельствует об усилении топираматом активности этого інгібіторного нейротрансмиттера; препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме крови от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль. Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этот фармакологический эффект топирамата значительно уступает ацетазоламида — известном ингибитора угольной ангидразы, поэтому эта активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.

Фармакокинетика.

Фармакокинетический профиль топирамата по сравнению с другими противоэпилептическими средствами характеризуется длительным периодом полувыведения, линейным характером фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, отсутствием существенного связывания с белками и отсутствием клинически значимых активных метаболитов. Топирамат не является мощным индуктором ферментов, которые метаболизируют лекарственные средства, его можно применять независимо от приема пищи, нет необходимости в мониторинге концентрации топирамата в плазме крови. Известно, что клинические исследования не показали достоверной связи между концентрациями в плазме крови и эффективностью или побочными реакциями.

Абсорбция и распределение. Топирамат всасывается быстро и эффективно. Cmax в плазме крови достигается приблизительно через 2 часа. Биодоступность — 81%. Употребление еды не оказывает действия на биодоступность топирамата. С белками плазмы связывается 13-17% топирамата. Показано, что участок со слабой способностью связываться с топираматом в/на эритроцитах достигает порога насыщения при концентрациях в плазме крови более 4 мкг/мл. Объем распределения изменяется обратно пропорционально дозе. После однократного приема в дозе до 1200 мг средний объем распределения составляет 0,55–0,8 л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин она составляет примерно 50% от значений показателей, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин; данная разница не является клинически важной.

Метаболизм и выведение. После перорального приема метаболизируется примерно 20% от принятой дозы. Но у больных, которые получают сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, которые индуцируют ферменты, отвечающие за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышается до 50%. Из плазмы, мочи и фекалий человека выделены и идентифицированы 6 практически неактивных метаболитов, образованных путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронідації. Исследование двух метаболитов, которые сохранили большинство структуры препарата, обнаружили, что они имеют небольшой или совсем не имеют противосудорожного действия. Основным путем выведения неизмененного топирамата (минимум 81%) и его метаболитов являются почки. При применении 50 мг и 100 мг топирамата 2 раза в сутки почечный клиренс составляет примерно 18 мл/мин и 17 мл/мин соответственно. После перорального применения плазменный клиренс препарата составляет 20-30 мл/мин. Топирамат имеет низкую индивидуальную вариабельность концентрации в плазме крови, поэтому его фармакокинетические свойства предсказуемы. Фармакокинетика топирамата имеет линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а AUC в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. У больных с нормальной функцией почек для достижения устойчивой концентрации в плазме крови может потребоваться от 4 до 8 дней. Величина Сmax после многократного перорального применения 100 мг препарата дважды в сутки составляет 6,76 мкг/мл. После многократного приема доз по 50 и 100 мг дважды в сутки средний период полувыведения топирамата из плазмы составляет примерно 21 час.

Многократное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг 2 раза в сутки одновременно с фенитоином или карбамазепином демонстрирует дозопропорційне рост концентрации топирамата в плазме крови.

У больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (CLCR £ 70 мл/мин). Как следствие, для заданной дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек ожидаются более высокие равновесные концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пациентам с известными нарушениями функций почек может потребоваться больше времени для достижения равновесных концентраций после приема каждой дозы. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется половина от обычной начальной и поддерживающей доз.

У людей пожилого возраста, не имеющих заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не меняется. Топирамат эффективно выводится из плазмы крови путем гемодиализа. Продлен срок гемодиализа может привести к падению концентрации топирамата ниже уровня, необходимого для профилактики приступов. При подборе доз необходимо учитывать: 1) продолжительность диализа; 2) скорость клиренса используемой диализной системы; 3) эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, находящегося на диализе. У больных с нарушением функции печени от умеренно выраженных до тяжелых плазменный клиренс топирамата снижается в среднем до 26%.

Фармакокинетика у детей в возрасте до 12 лет.

Фармакокинетические свойства топирамата у детей, как и у взрослых, выявленные при изучении дополнительной терапии, имеют линейный характер с дозонезависимым клиренсом и стабильными уровнями концентрации в плазме крови, которые повышаются пропорционально дозе. Однако дети имеют более высокий уровень клиренса и более короткий период полувыведения. Следовательно, уровни концентрации топирамата в плазме крови для одних и тех же доз в миллиграммах на 1 кг массы тела могут быть ниже для детей по сравнению с таковыми у взрослых. Как и у взрослых, противоэпилептические лекарственные средства, которые индуцируют печеночные ферменты, уменьшают стабильные уровни концентрации топирамата в плазме крови.

Клинические характеристики.

Показания.

  • Монотерапия для лечения взрослых и детей старше 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с или без вторично генерализованных приступов и с первично генерализованными тонико-клоническими приступами.
  • Дополнительная терапия для лечения взрослых и детей старше 2 лет с парциальными эпилептическими приступами с или без вторично генерализованных приступов, или с первично генерализованными тонико-клоническими припадками и лечение при припадках, ассоциированных с синдромом Леннокса-Гасто.
  • Профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки возможностей альтернативного лечения.

Топирамат не рекомендован для лечения острых состояний.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

Профилактика мигрени у беременных и женщин репродуктивного возраста, если только они не применяют эффективные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние Топиромакса на другие противоэпилептические препараты.

Одновременный прием Топиромакса и других противоэпилептических препаратов (фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, примидона) не влияет на значения их устойчивых концентраций в плазме, за исключением отдельных больных, у которых одновременный прием Топиромакса и фенитоина может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента (CYP2C19). У каждого больного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови.

Исследования фармакокинетических взаимодействий у пациентов с эпилепсией показало, что добавление топирамата к ламотриджина не влияет на показатель постоянной концентрации ламотриджина в плазме крови при дозах топирамата от 100 до 400 мг в сутки. Кроме того, не было выявлено изменений в показателях постоянной концентрации топирамата в плазме крови в течение или после отмены лечения ламотриджином (средняя доза 327 мг в сутки).

Топирамат ингибирует фермент CYP2C19 и может інтерферувати с другими веществами, которые метаболизируются этим ферментом (например с диазепамом, іміпраміном, моклобемидом, прогуанілом, омепразолом).

Влияние других противоэпилептических препаратов на Топиромакс.

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме крови. Добавление (или отмена) фенитоина или карбамазепина до лечения Топиромаксом может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого терапевтического эффекта.

Добавление (или отмена) вальпроевой кислоты не вызывает терапевтически значимых изменений концентрации топирамата в плазме и, соответственно, не требует изменения доз Топиромакса.

Влияние фенобарбитала и примидона на концентрацию топирамата не исследовался.

Другие лекарственные взаимодействия.

Дигоксин. При назначении (или отмене) Топиромакса пациентам, которые принимают дигоксин, особое внимание необходимо уделять регулярному мониторированию концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Средства, угнетающие центральную нервную систему (ЦНС). Последствия одновременного применения топирамата с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучались. Не рекомендуется принимать Топиромакс одновременно с употреблением алкоголя и препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.

Препараты зверобоя (Hypericum perforatum). При одновременном применении топирамата и препаратов зверобоя существует вероятность возникновения риска уменьшение плазменных концентраций топирамата и соответственно — снижение эффективности. Но клинические исследования этого потенциального взаимодействия не проводились.

Пероральные контрацептивы. При применении комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих норэтиндрон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мг), топирамат в дозах 50-800 мг в сутки существенно не влиял на эффективность норэтиндрона и в дозах 50-200 мг / сут — на эффективность этинилэстрадиола. Дозы топирамата 200-800 мг в сутки (у больных эпилепсией) приводили к дозозависимого уменьшения концентрации этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозировке препарата 200, 400 и 800 мг в сутки (18%, 21% и 30% соответственно) при одновременном применении вальпроевой кислоты. Клиническая значимость приведенных изменений неизвестна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у пациенток, принимающих пероральные контрацептивы вместе с Топиромаксом. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в продолжительности и характере кровотечений. Даже при отсутствии прорывных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена.

Препараты лития. Рекомендуется проводить мониторинг уровня лития при одновременном применении с топираматом.

Рисперидон. При одновременном применении с топираматом в возрастающих дозах 100, 250 и 400 мг в сутки наблюдалось снижение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) рисперидона, назначенного в дозах 1-6 мг в сутки до 16% и 33% для дозирования 250 и 400 мг топирамата в сутки соответственно. Однако различия в AUC для общих активных метаболитов при применении только рисперидона или в комбинации с топираматом не являются статистически значимыми. Наблюдались минимальные изменения в фармакокинетике активных метаболитов (рисперидон + 9-гидроксирисперидон) и никаких изменений не наблюдалось по 9-гидроксирисперидона. Также не наблюдались клинически значимые изменения в фармакокинетике активных метаболитов как рисперидона, так и топирамата. После дополнения топирамата (250-400 мг в сутки) к терапии рисперидоном (1-6 мг в сутки) наблюдалось повышение частоты проявлений побочных реакций по сравнению с периодом лечения до включения топирамата (90% и 54% соответственно). Наиболее частыми побочными реакциями после включения топирамата к лечению рисперидоном были: сонливость, парестезии и тошнота.

Гидрохлоротиазид. При одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение максимальной концентрации (Сmax) топирамата на 27% и площади под кривой концентрации (AUC) топирамата на 29%. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать корректировки дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значительным изменениям при сопутствующей терапии топираматом. Исследования показали снижение уровня калия в сыворотке крови при применении топирамата или гидрохлоротиазида, которое было более существенным при применении топирамата и гидрохлоротиазида в комбинации.

При одновременном назначении пациентам Топиромакса и таких препаратов, как метформин, пиоглитазон необходимо уделять особое внимание тщательному исследованию диабетического статуса.

Глибурид. У больных сахарным диабетом II типа при сопутствующем применении глібуриду (5 мг) и топирамата (150 мг в сутки) наблюдается снижение AUC24 глібуриду на 25%. Системное воздействие активных метаболитов 4-транс-гідроксиглібуриду и 3-цис-гідроксиглібуриду также снижается на 13% и 15% соответственно. При сопутствующей терапии глібуридом не наблюдался влияние на стали показатели фармакокинетических параметров топирамата. При одновременном назначении пациентам топирамата и глібуриду необходимо уделять особое внимание тщательному исследованию диабетического статуса этих пациентов.

Другие препараты. Одновременное применение Топиромакса и других препаратов, вызывающих возникновение нефролитиаза, может повышать риск образования конкрементов в почках. Во время лечения Топиромаксом следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызывать физиологические изменения, которые приводят к нефролитиазу.

Вальпроевая кислота. Одновременное применение топирамата с вальпроевой кислотой вызывало гипераммониемию с или без энцефалопатии у пациентов, которые хорошо переносили монотерапию указанными препаратами. В большинстве случаев симптомы исчезали после прекращения приема одного из препаратов. Указанное побочное действие не связано с фармакокинетическим взаимодействием. Связь развития гипераммониемии с монотерапией топираматом или с одновременным применением других противоэпилептических препаратов не установлен. Сообщалось о случаях гипотермии, определенной как самопроизвольное снижение температуры тела до 0С, ассоциированной с одновременным применением вальпроевой кислоты и топирамата как с гіперамоніємією, так и без нее. Эта побочная реакция у пациентов, которые применяют топирамат и вальпроевую кислоту одновременно, может возникнуть как в начале лечения топираматом, так и после увеличения суточной дозы.

Другие исследования лекарственного взаимодействия.

При одновременном назначении амитриптилина концентрация его не изменяется, однако на 20% увеличивается Сmax и AUC для метаболита нортриптилина. Концентрация топирамата при этом не исследовалась.

Дигидроэрготамин (перорально и подкожно). Отсутствуют изменения Cmax и AUC дигидроэрготамина и топирамата.

При применении галоперидола Сmax и AUC не менялись, при этом на 31% увеличивалась AUC для метаболита и не исследовалась концентрация топирамата.

При назначении топирамата в дозе 50 мг и пропранолола 40 мг и 80 мг Сmax и AUC пропранолола не изменялись; на 17% увеличивалась Сmax для 4-ОН-пропранолола; на 9% и 16% увеличивалась Сmax и на 9% и 17% увеличивалась AUC топирамата.

Суматриптан (внутрь и подкожно). Отсутствуют изменения Cmax и AUC суматриптана, концентрация топирамата при этом не исследовалась.

Пізотифен. Отсутствуют изменения Cmax и AUC пизотифена и топирамата.

При назначении дилтиазема — на 25% уменьшалась AUC для дилтиазема и на 18% уменьшалась концентрация дезацетилтиазема. Отсутствуют изменения Cmax и AUC N-диметилдилтіазему; при этом на 20% увеличивается AUC топирамата.

Применение венлафаксина — отсутствуют изменения Cmax и AUC венлафаксина и топирамата.

Флунаризин. При назначении дозы топирамата 50 мг на 16% увеличивается AUC флунаризину, при этом отсутствуют изменения Cmax и AUC топирамата. AUC флунаризину увеличивается на 14% у пациентов, которые получают только флунаризин. Рост влияния, возможно, связано с его накоплением в период достижения стабильного состояния.

Особенности применения.

При необходимости быстрой отмены топирамата рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента (см. раздел «Способ применения и дозы» для дополнительной информации).

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов может наблюдаться возрастание частоты приступов или появление новых типов приступов при применении топирамата. Эти явления могут быть следствием передозировки, снижение концентраций в плазме крови противоэпилептических препаратов, которые применяют одновременно, прогрессирования заболевания или парадоксальным эффектом.

Достаточная гидратация очень важна при применении топирамата для снижения риска развития нефролитиаза. Употребление достаточного количества жидкости до и во время физических нагрузок или воздействия высоких температур может снизить риск температурозалежних побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

Олигогидроз.

Сообщалось о случаях олігогідрозу (уменьшение потоотделения) и ангідрозу, ассоциированные с применением топирамата. Уменьшение потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) могут возникать главным образом у маленьких детей, которые подвергаются воздействию высоких температур окружающей среды.

Расстройства настроения/депрессия.

Сообщалось о повышении частоты случаев расстройств настроения и депрессии во время лечения топираматом.

Суицид/суицидальные мысли.

Сообщалось о случаях появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, лечившихся противоэпилептическими препаратами по нескольким показаниям. Известно, что метаанализ плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм развития этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска в связи с применением топирамата.

Поэтому рекомендуется отслеживать признаки суицидальных мыслей и поведения пациентов с назначением соответствующего лечения. Пациентам (и лицам, которые их присматривают) следует обращаться за консультацией к врачу при первом появлении суицидальных мыслей и поведения.

Нефролитиаз.

Некоторые пациенты, особенно с предрасположенностью к нефролитиазу, могут иметь повышенный риск образования камней в почках и появления связанных с этим симптомов, таких как почечная колика, почечный боль или боль в боку. Факторами риска развития нефролитиаза являются образование камней в прошлом, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не может в достаточной степени предопределить возникновение камней во время приема топирамата. Кроме того, риск дополнительно повышается у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, способствующие развитию нефролитиаза.

Нарушение функций почек.

Пациентам с нарушениями функции почек (CLCR ≤ 70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью ввиду того, что плазменный и почечный кліренси топирамата снижены у таких пациентов. Пациентам с известным нарушением функции почек может потребоваться больше времени для достижения состояния равновесных концентраций после приема каждой дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функций печени.

Пациентам с нарушениями функции печени Топиромакс следует назначать с осторожностью вследствие возможности снижения клиренса топирамата.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.

При применении препарата сообщалось о случаях синдрома острой миопии, ассоциированной с вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают в себя резкое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. Офтальмологический осмотр может выявить миопию, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление. Также может наблюдаться мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, что вызывает смещение хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы. Как правило, симптомы возникали в течение первого месяца лечения топираматом. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у пациентов в возрасте до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома, связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает щонайшвидшу отмену препарата и принятия соответствующих мер для снижения внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии соответствующего лечения может привести к серьезным осложнениям, включая постоянную потерю зрения.

Следует определить, можно ли назначать топирамат пациентам с нарушениями зрения в анамнезе.

Дефекты поля зрения.

У пациентов, которые получали лечение топираматом, наблюдались дефекты поля зрения, которые не зависели от повышенного внутриглазного давления. Сообщалось, что во время клинических исследований большинство таких случаев имела обратный характер и исчезала после прекращения лечения. При появлении визуальных дефектов в любое время в течение терапии следует рассмотреть необходимость отмены препарата.

Метаболический ацидоз.

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (то есть снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови ниже нормы при отсутствии респираторного алкалоза). Снижение концентрации бикарбонатов сыворотки крови является следствием подавления топираматом карбоангидразы в почках. В большинстве случаев снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может проявиться в любое время в течение лечения топираматом. Уровень снижения концентрации, как правило, небольшой или умеренный (в среднем на 4 ммоль/л при применении взрослым пациентам в дозе 100 мг в сутки и около 6 мг/кг массы тела в сутки при применении детям). В некоторых случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или методы лечения, приводящие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных препаратов) могут быть дополнительными факторами, усиливающими влияние топирамата на снижение концентрации бикарбонатов.

Хронический метаболический ацидоз повышает риск образования почечных камней и потенциально может привести к возникновению остеопении.

У детей хронический метаболический ацидоз может привести к замедлению роста. Влияние топирамата на осложнения, связанные с костной тканью, систематически не исследовался ни у детей, ни у взрослых пациентов.

В зависимости от основного заболевания, при лечении топираматом рекомендуется проводить соответствующие исследования, включая уровень бикарбонатов в сыворотке крови. В случае наличия симптомов или признаков (например, дыхание Куссмауля, одышка, анорексия, тошнота, рвота, чрезмерная утомляемость, тахикардия или аритмия), которые указывают на метаболический ацидоз, рекомендуется исследование уровня бикарбонатов в сыворотке крови. При возникновении и прогрессировании метаболического ацидоза рекомендуется уменьшить дозу или прекратить прием топирамата (путем снижения дозы).

Пациентам с факторами риска появления метаболического ацидоза топирамат следует назначать с осторожностью.

Нарушения когнитивных функций.

Когнитивные нарушения при эпилепсии обусловлены многими факторами и могут быть связаны с основной причиной заболевания, непосредственно эпилепсией или протиепілептичним лечением. В литературных источниках есть сообщения о случаях ухудшения когнитивных функций у взрослых, которые получали лечение топираматом, что требовали снижения дозы или отмене лечения препаратом. Однако существующие данные исследований влияния топирамата на когнитивные функции у детей являются недостаточными, связь требует дальнейшего изучения.

Особенности диеты. Если у пациента во время применение Топиромакса уменьшается масса тела, может быть рекомендована поддерживающая диета или усиленное питание.

Препарат содержит лактозу, поэтому не рекомендован пациентам с недостаточностью лактазы, галактоземией или синдромом нарушения всасывания глюкозы или галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Топирамат имел тератогенное активность у мышей, крыс и кроликов. У крыс топирамат проникает через плацентарный барьер.

Данные реестра беременностей Великобритании и Североамериканского реестра беременностей и противоэпилептических лекарственных средств (NAAED) указывают на повышенный риск врожденных пороков развития (черепно-лицевые дефекты, в частности врожденное расщепление губы/неба, гипоспадия и аномалии различных систем организма) у младенцев при монотерапии топираматом во время И триместра беременности. Данные реестра беременностей NAAED указывают на почти в 3 раза более высокую частоту случаев возникновения пороков развития и увеличения частоты случаев рождения детей с малой массой (

Кроме того, данные этих регистров и других исследований указывают на повышение риска тератогенных эффектов при комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами по сравнению с применением топирамата в качестве монотерапии.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать адекватные методы контрацепции и рассмотреть альтернативные методы лечения.

Кормление грудью.

Известно, что во время исследований на животных было обнаружено выделения препарата в грудное молоко. Экскреция препарата в грудное молоко человека не изучалась во время контролируемых исследований. Ограниченные наблюдения предполагают, что топирамат проникает в грудное молоко в значительных количествах. Поскольку большинство лекарственных средств проникает в грудное молоко, необходимо решить вопрос о целесообразности прекращения кормления грудью или прекращении приема препарата, учитывая степень его важности для матери.

Назначение при эпилепсии.

В период беременности топирамат следует назначать только после подробного информирования женщины об известных рисках неконтролируемой эпилепсии для беременности и возможном влиянии лекарственного средства на плод.

Назначение для профилактики мигрени.

Топирамат противопоказан для профилактики мигрени у женщин в период беременности и у женщин репродуктивного возраста, если они не применяют эффективные методы контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Топиромакс действует на центральную нервную систему и может вызвать возникновение сонливости, головокружение и другие подобные симптомы. Он также может вызывать зрительные нарушения и/или помутнение зрения. Указанные побочные эффекты очень слабо или умеренно выражены, но могут быть потенциально опасными для больных, которые управляют автомобилем, или для тех, кто работает с техникой, особенно в случае, когда больной еще не имеет индивидуального опыта применения препарата.

Способ применения и дозы.

Как у взрослых, так и у детей лечение следует начинать с минимальной дозы, в дальнейшем постепенно подбирая эффективную дозу. Дозу препарата и уровень ее повышения следует подбирать соответственно эффекта лечения. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Мониторинг концентрации топирамата в плазме крови не является необходимым для оптимизации лечения препаратом. В редких случаях для достижения оптимального клинического эффекта лечения сопроводительная терапия фенитоином с топираматом может потребовать корректировки дозы фенитоина. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина во время сопроводительной терапии топираматом может потребовать корректировки дозы препарата.

Противоэпилептические препараты, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность возникновения приступов и повышение частоты приступов независимо от наличия случаев приступов или эпилепсии в анамнезе. Суточные дозы снижать на 50-100 мг с недельным интервалом у взрослых больных эпилепсией и на 25-50 мг у взрослых, получавших топирамат в дозах до 100 мг в сутки для профилактики мигрени. Детям отмену препарата проводить постепенно в течение 2-8 недель.

Эпилепсия.

Монотерапия.

Применение монотерапии топираматом необходимо основывать на наблюдениях за проявлениями судорожных припадков при отмене сопутствующей терапии противоэпилептическими средствами. Если из соображений безопасности нет необходимости в срочной отмене сопутствующих противоэпилептических средств, рекомендуется последовательное уменьшение их дозы примерно на одну треть от предыдущей дозы в течение 2 недель. После прекращения приема лекарственных средств со свойствами индукторов ферментов, отвечающих за метаболизм лекарственных средств, уровни топирамата увеличиваются. Состояние здоровья больного может потребовать уменьшения доз топирамата.

Взрослые. Подбор дозы следует начинать с приема 25 мг топирамата на ночь в течение недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 25-50 мг с недельным или двухнедельным интервалом и принимать ее в два приема. Если пациент не успевает приспособиться к увеличению дозы, можно использовать менее значительные увеличения дозы или большие интервалы между прибавками. При подборе дозы следует руководствоваться терапевтической эффективностью.

Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы Топиромакса при монотерапии у взрослых — от 100 мг до 200 мг в сутки, распределенные на 2 приема, а максимальная рекомендуемая доза составляет 500 мг в сутки. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии хорошо переносят монотерапию Топиромаксом в дозе 1000 мг в сутки. Указанные рекомендации относительно дозирования могут быть применимы для всех взрослых пациентов, включая пациентов пожилого возраста, при отсутствии у них заболеваний почек.

Дети в возрасте от 6 лет.

Лечение детей в возрасте от 6 лет следует начинать с приема 0,5–1 мг/кг массы тела топирамата на ночь в течение первой недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 0,5–1 мг/кг массы тела в сутки с недельным или двухнедельным интервалом; суточную дозу можно разделять на 2 приема. Если ребенок не может приспособиться к режиму подбора дозы, можно использовать менее значительное повышение дозы или более продолжительные интервалы между прибавками. При подборе дозы следует руководствоваться терапевтической эффективностью.

Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы Топиромакса при монотерапии у детей в возрасте от 6 лет составляет 100 мг в сутки в зависимости от клинического ответа (около 2 мг/кг массы тела в сутки для детей 6-16 лет). В случае необходимости приема меньших доз следует применять другие препараты топирамата с возможностью такого дозирования.

Дополнительная терапия эпилепсии (парциальные приступы с наличием или отсутствием вторичной генерализации, первичные генерализованные тонико-клонические приступы или приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса-Гасто).

Взрослые. Лечение начинается с подбора дозы путем приема 25-50 мг препарата на ночь в течение недели. В дальнейшем с недельным или двухнедельным интервалом дозу можно увеличивать на 25-50 мг и разделять ее на 2 приема. При подборе дозы необходимо руководствоваться терапевтическим эффектом. У некоторых больных эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки.

Минимальная эффективная доза — 200 мг. Поддерживающая доза составляет от 200 до 400 мг в сутки, принимать за два приема.

Приведенные рекомендации относительно дозирования могут быть применимы для всех взрослых пациентов, включая людей пожилого возраста при условии отсутствия у них заболеваний почек (см. раздел «Особенности применения»).

Дети в возрасте от 2 лет.

Рекомендуемая суточная доза Топиромакса для дополнительной терапии составляет в среднем 5-9 мг/кг массы тела, распределенная на 2 приема. Лечение начинать с подбора дозы путем приема 25 мг (или менее, беря за основу дозирования 1-3 мг/кг массы тела в сутки) на ночь в течение недели. В дальнейшем с недельным или двухнедельным интервалом дозу можно увеличивать на 1-3 мг/кг массы тела в сутки и принимать ее в два приема до достижения терапевтического эффекта. При подборе дозы следует руководствоваться терапевтическим эффектом. Известно, что в клинических исследованиях хорошо зарекомендовала себя доза 30 мг/кг массы тела в сутки.

Мигрень.

Взрослые.

Для профилактики приступов мигрени у взрослых рекомендованная суточная доза топирамата составляет 100 мг, разделенная на 2 приема. Следует начинать с приема 25 мг вечером в течение недели. В дальнейшем дозу увеличивать на 25 мг в сутки с интервалом в неделю после каждого повышения дозы. Можно использовать менее значительное повышение дозы или более продолжительные интервалы между прибавками, если пациент плохо переносит указанный режим выбора дозы.

У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. Известно, что в клинических исследованиях пациенты получали суточные дозы топирамата до 200 мг в сутки.

Такое дозирование может быть эффективным для некоторых пациентов, однако рекомендуется назначать его с осторожностью вследствие предотвращения повышения частоты возникновения побочных эффектов. При подборе дозы следует руководствоваться терапевтической эффективностью.

Общие рекомендации дозирования Топиромакса для особых групп пациентов.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек (CLCR ≤ 70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, поскольку плазменный и почечный клиренс топирамата у таких пациентов снижен. Таким пациентам необходимо больше времени для достижения стабилизации состояния после приема каждой дозы. Рекомендуется половина обычной начальной и поддерживающей дозы.

Топирамат выводится из плазмы крови при гемодиализе. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности в дни проведения гемодиализа рекомендуется применять дополнительную дозу препарата, которая составляет примерно половину суточной дозы. Дополнительную дозу следует разделить на 2 приема и применить перед началом процедуры гемодиализа и после завершения процедуры. Дополнительная доза может варьировать в зависимости от характеристик оборудования для проведения гемодиализа, которое используется.

Нарушение функции печени. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени топирамат следует назначать с осторожностью, учитывая пониженный клиренс топирамата.

Пациенты пожилого возраста. Для лечения пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы при отсутствии у них нарушений функции почек.

Дети.

Монотерапия эпилепсии. Применять детям от 6 лет.

Дополнительная терапия (парциальные приступы с или без вторичной генерализации, первичные генерализованные тонико-клонические приступы или приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса-Гасто). Применять детям в возрасте от 2 лет.

Топирамат не рекомендован для лечения или профилактики мигрени у детей ввиду недостаточности данных относительно безопасности и эффективности.

Передозировка.

Симптомы: судороги, сонливость, нарушения речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, ажитация, головокружение и депрессия. В большинстве случаев клинические проявления не были тяжелыми, но были зарегистрированы летальные случаи в результате передозировки при применении в комбинации нескольких лекарственных средств, включая топирамат.

Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см. «Особенности применения»).

Лечение. При острой передозировке, если недавно до этого больной принимал пищу, необходимо сразу промыть желудок или вызвать рвоту, принять активированный уголь. При необходимости проводить симптоматическую терапию. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ. Пациентам рекомендуется адекватное увеличение объема употребляемой жидкости.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями являются анорексия, снижение аппетита, брадифренія, депрессия, нарушения экспрессивного вещания, бессонница, нарушение координации движений, нарушение концентрации внимания, головокружение, дизартрия, извращение вкуса, гипестезия, летаргия, нарушение памяти, нистагм, парестезия, сонливость, тремор, диплопия, размытость зрения, диарея, тошнота, усталость, раздражительность и уменьшение массы тела.

По частоте нежелательные реакции классифицированы следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до

Инфекции и инвазии: очень часто — назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: частоанемия; нечасто — эозинофилия, лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, редко — нейтропения.

Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность, неизвестно — аллергический отек, отек конъюнктивы.

Нарушения метаболизма и питания: частоанорексия, снижение аппетита, редко — гипокалиемия, увеличение массы тела, метаболический ацидоз, повышение аппетита, полидипсия (патологическая жажда), редко — гиперхлоремический ацидоз.

Психические нарушения: очень частодепрессия; часто — брадифренія, бессонницы, нарушения экспрессивного вещания, тревожность, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, нарушение настроения, возбужденность, перепады настроения, депрессивное настроение, злость, необычное поведение; нечасто — суицидальные мысли, попытка самоубийства, галлюцинации, психотические нарушения, слуховые галлюцинации, зрительные галлюцинации, апатия, нарушение спонтанной речи, нарушения сна, аффективная лабильность, снижение либидо, беспокойство, плач, дисфемія, эйфорическое настроение, паранойя, персеверація, паническая атака, плаксивость, нарушение способности читать, первичное бессонница, уплощение эмоционального аффекта, необычное мышление, потеря либидо, равнодушие, інтрасомнічний расстройство, отвлечение, раннее пробуждение, панические реакции, приподнятое настроение; редко — мания, расстройства панического типа, ощущение отчаяния, гіпоманія; неизвестно — аноргазмия, нарушение сексуального возбуждения, снижение ощущения оргазма.

Со стороны нервной системы: очень частоголовокружение, парестезии, сонливость, часто — нарушение концентрации внимания, нарушения памяти, амнезия, когнитивные расстройства, нарушение умственной деятельности, расстройства психомоторных функций, конвульсии, нарушение координации, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, дизартрия, интенционный тремор, седация; нечасто — угнетение сознания и большой эпилептический приступ, дефект поля зрения, сложные парциальные припадки, нарушения речи, психомоторная гиперактивность, синкопе, сенсорные нарушения, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторяемость речь, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, плохое качество сна, чувство жжения, нарушение чувствительности, паросмия, мозочковий синдром, дизестезія, гіпогевзія, ступор, неуклюжесть, аура, агезія, дисграфия, дисфазія, периферическая нейропатия, пресинкопе, дистония, ощущение «ползания мурашек»; редко — апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гіпосмія, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители.

Со стороны органов зрения: частодиплопия, нечеткость зрения, нарушения зрения; нечасто — снижение остроты зрения, скотома, острая миопия, необычные ощущения в глазах, сухость глаз, фотофобия, блефароспазм, усиление слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия; редко — односторонняя слепота, кратковременная слепота, глаукома, нарушение аккомодации, изменено визуальное восприятия глубины, мерцательная скотома, отек век, ночная слепота, амблиопия; неизвестно — закрытоугольная глаукома, макулопатія, расстройства движения глаз.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: часто — вертиго, тиніт, боль в ушах; нечасто — глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — брадикардия, синусовая брадикардия, пальпитация, приливы, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия; редко — феномен Рейно.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто диспноэ, епістаксис, заложенность носа, ринорея, кашель; нечасто — диспноэ при физической нагрузке, параназальна синусовая гиперсекреция, дисфония.

Со стороны пищеварительного тракта: очень частотошнота, диарея; часто — рвота, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, ощущение дискомфорта в желудке, парестезия слизистой оболочки полости рта, гастрит, дискомфорт в животе; нечасто — панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в нижней части живота, гипестезия слизистой оболочки полости рта, кровоточивость десен, вздутие живота, ощущение дискомфорта в эпигастрии, боль при пальпации живота, гиперсекреция слюны, боль в полости рта, запах изо рта, глосодинія.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко — гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частоалопеция, зуд, сыпь; нечасто — ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярні сыпь, обесцвечивание кожи, аллергический дерматит, отек лица; редко — синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, необычный запах кожи, периорбитальный отек, локализованная крапивница; неизвестно — токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные подергивания, мышечная слабость, мышечно-скелетная боль в грудной клетке; нечасто — отек суставов, мышечно-скелетная скованность, боль в боку, мышечная утомляемость; редко — ощущение дискомфорта в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: частодизурия, нефролитиаз, частое мочеиспускание (поллакиурия); нечасто — конкременты в моче, гематурия, недержание мочи, инконтиненция, позывы к мочеиспусканию, почечная колика, почечный боль; редко — камни в мочевыводящих путях, нирковоканальцевий ацидоз.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — эректильная дисфункция, половая дисфункция.

Общие нарушения: очень частоповышенная утомляемость; часто — пирексия, астения, раздражительность, расстройства походки, необычные ощущения, недомогание; нечасто — гипертермия, чувство жажды, гриппоподобное состояние, вялость, похолодание конечностей, чувство опьянения, ощущение тревожности; редко — отек лица, кальциноз; очень редко — генерализованный отек.

Исследования: очень частоуменьшение массы тела; часто — увеличение массы тела; нечасто — наличие кристаллов в моче, аномальный результат теста «тандем-походка», снижено количество лейкоцитов, увеличение уровня печеночных ферментов; редко — снижение уровня бикарбоната в крови.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Топиромакс 25: по 10 таблеток в блистере; по 1 или 3 блистера в пачке картонной.

Топиромакс 100: по 10 таблеток в блистере; по 1 или 3 блистера в пачке картонной.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «Фарма Старт», Украина.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 03124, г. Киев, бул. И. Лепсе, 8.