ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: bortezomib;

1 флакон содержит бортезомібу 1 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421).

Лекарственная форма.

Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белая или почти белая лиофилизированная таблетка или порошок.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Код АТХ L01X X32.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Бортезоміб является ингибитором протеасом, что подавляет хімотрипсиноподібну действие протеасоми 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является большим протеиновым комплексом, который участвует в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Угнетение протеасоми 26S вызывает торможение протеолиза и приводит цепь реакций, что приводит к апоптозу.

Бортезоміб является высокоселективным к протеасоми. При концентрации 10 мкМ бортезоміб не подавляет ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и есть больше чем в

1500 раз селективнішим к протеасоми, чем до энзимов. Кинетика подавления протеасоми была высчитана in vitro; бортезоміб дисоціював протеасому с t½ 20 минут и таким образом показал, что угнетение протеасоми бортезомібом является обратимым. Бортезоміб, вызывая угнетение протеасоми, влияет на раковые клетки многими путями, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторного белка, который контролирует развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF-kB. Угнетение протеасоми приводит к остановке цикла клетки и апоптоза. NF-kB — это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клетки, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирования. При миеломе бортезоміб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с мікросередовищем костного мозга.

Эксперименты показали, что бортезоміб является цитотоксическим до многих типов раковых клеток и раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванному бортезомібом, чем нормальные клетки. In vivo бортезоміб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную мієлому.

Данные исследований влияния бортезомібу in vitro, ex-vivo и моделей на животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдали у пациентов с множественной мієломою, которые одновременно болели остеолітичну болезнь на поздней стадии и применяли бортезоміб.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После внутривенного болюсного введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 11 пациентам с множественной мієломою и клиренсом креатинина более 50 мл/мин, средний максимум концентрации первой дозы бортезомібу в плазме крови составлял 57 и 112 нг/мл соответственно. При следующих дозах средний максимум концентрации бортезомібу в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м2.

Распределение. Средний объем распределения (Vd) бортезомібу находится в пределах от 1659 до 3294 литров при одно - или многократном введении 1,0 мг/м2 или 1,3 мг/м2 пациентам с множественной мієломою. Это говорит о том, что бортезоміб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрациях бортезомібу 0,01–1,0 мкг/мкл связывания препарата с белками крови составляет 83%. Фракция бортезомібу, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм. В условиях in vitro метаболизм бортезомібу осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2С19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонація до двух метаболитов, которые затем подвергаются гідроксилюванню в других метаболитов. Бортезоміб-деборовані метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасоми 26S.

Вывод. Средний период полувыведения (Т1/2) бортезомібу после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезоміб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению с последующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после первой дозы 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/час и от 18 до 32 л/ч — после следующих доз 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 соответственно.

Особые группы больных.

Нарушение функций печени. Влияние нарушения функций печени на фармакокинетику бортезомібу оценивался в i фазе исследований в течение первого цикла лечения с участием 60 пациентов преимущественно с солидными опухолями и различными степенями нарушения функции печени; дозы бортезомібу варьировались от 0,5 до 1,3 мг/м2.

Умеренная степень нарушения функций печени не изменял AUC бортезомібу сравнению с таковым при нормальной функции печени. Средние значения AUC бортезомібу увеличивались примерно на 60% у пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функций печени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.

Нарушение функций почек. Фармакокинетические исследования проводились с участием пациентов с различной степенью почечной недостаточности, которые были классифицированы по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: нормальный (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73 м2, n=12), средний (CrCL=40-59 мл/мин/1,73 м2, n=10), умеренный (CrCL=20-39 мл/мин/1,73 м2, n=9) и тяжелое (CrCL2, n=3). Пациенты, которые находились на диализе и получавших дозу после диализа, также были включены в исследование (n=8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомібу 0,7–1,3 мг/м2 дважды в неделю. Действие бортезомібу (стандартизированная доза AUC и Cmax) была сопоставимой во всех группах.

Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомібу определяли при применении бортезомібу 2 раза в неделю путем внутривенных болюсних инъекций в дозе 1,3 мг/м2 104 пациентам детского возраста (2-16 лет), больных острым лимфобластным лейкозом или острую миелоидную лейкемию. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значение клиренса бортезомібу повышаются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (%CV) клиренса составило 7,79 (25%) л/ч/м2, объем распределения в равновесном состоянии составлял 834 (39%) л/м2, период полувыведения — 100 (44%) часов. После поправки на площадь поверхности тела, другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол не имели клинически значимого влияния на значение клиренса бортезомібу. Значение клиренса бортезомібу у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сопоставимыми с таковыми у взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Множественная миелома, в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднізоном, терапия для пациентов, которые ранее не получали лечение и которым нельзя проводить високодозову химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).

Прогрессирующая множественная миелома, как монотерапия, или в составе комбинированной терапии с пегилированным ліпосомальним доксорубицином или дексаметазоном терапия для пациентов, которые получили как минимум одну линию терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, или которые не являются кандидатами для проведения трансплантации (терапия второй линии).

Прогрессирующая множественная миелома, в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом, терапия для пациентов, которые ранее не получали лечение и которые являются кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Мантійноклітинна лимфома, в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднізоном, терапия для пациентов, которые ранее не получали лечения и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к бортезомібу, бору или любому из вспомогательных веществ препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

В случае применения БортезоВісти в комбинации с другими лекарственными средствами, см. Инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний.

Особые меры безопасности.

Общие предостережения. БортезоВіста — это цитотоксический препарат. Поэтому следует соблюдать осторожность при его приготовлении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контактов с кожей.

Следует строго придерживаться соответствующих методов асептики при обращении с БортезоВістою, поскольку препарат не содержит консервантов.

Были летальные случаи из-за нечаянно інтратекальне введение ботезомібу. БортезоВісту следует применять только внутривенно.

НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОВІСТУ ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Инструкция по приготовлению раствора. Приготовления раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Перед применением содержимое каждого флакона растворить в 1 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомібу. Полученный раствор должен быть прозрачный и бесцветный, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор следует проверить визуально на отсутствие долек и бесцветность перед применением. Если присутствуют частички или изменился цвет, раствор не применять.

Процедура надлежащей утилизации. Только для одноразового применения. Неиспользованный препарат или остаток утилизировать согласно местных требований.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования in vitro продемонстрировали, что бортезоміб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 — 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомібу, в медленных метаболізаторів этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследование взаимодействия лекарственных средств и оценки влияния кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомібу (после внутривенного применения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомібу в среднем на 35% (CI90% [1,032 до 1,772]). Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, которым применяют бортезоміб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).

Исследование влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19 на фармакокинетику бортезомібу (после внутривенного применения) не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомібу.

В ходе исследований влияния рифампицина, мощного индуктора СУР3А4, было выявлено уменьшение AUC бортезомібу (после внутривенного применения) в среднем на 45%. Поэтому одновременное применение бортезомібу с мощными индукторами СУР3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомібу может быть снижена.

Оценка влияния дексаметазона, слабого индуктора CYP3A4, не показала существенных изменений фармакокинетики бортезомібу.

Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалану и преднізону на фармакокинетику бортезомібу (после внутривенного применения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомібу в среднем на 17%, что не является клинически важным.

Во время клинических исследований у больных сахарным диабетом, принимающих пероральные гипогликемические средства, зарегистрированные случаи гипо - и гипергликемии. Пациенты, которые применяют пероральные антидиабетические препараты, во время лечения БортезоВістою должны контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Особенности применения.

Если БортезоВісту применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Если применяется талидомид, особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средствах контрацепции.

Інтратекальне применения. Были летальные случаи из-за нечаянно інтратекальне введения препарата бортезоміб. БортезоВісту следует применять только внутривенно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОВІСТУ ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Желудочно-кишечные осложнения. Лечение БортезоВістою очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвота. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как нечасто), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением.

Гематологические осложнения. Очень часто при терапии бортезомібом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применения бортезомібу пациентам с рецидивирующей множественной мієломою и применения бортезомібу в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднізоном (схема лечения VcR-CAP) пациентам с ранее не лікованою мантійноклітинною лимфомой одной из самых частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Наименьшее количество тромбоцитов, как правило, наблюдалась на 11-й день каждого цикла лечения бортезомібу. Количество тромбоцитов возвращалась к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самая низкая измеренная количество тромбоцитов составляла около 40% такой в начале лечения в исследованиях применения бортезомібу как монотерапии пациентам с множественной мієломою и 50% — в исследованиях применения бортезомібу пациентам с мантійноклітинною лимфомой. У пациентов с прогрессивной мієломою тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне тромбоцитов 75000/мкл лишь у 14% из 309 пациентов количество тромбоцитов составляла ≤ 25×109/л.

У пациентов с мантійноклітинною лимфомой выше частота тромбоцитопении ≥ 3 степени тяжести наблюдалась в группе пациентов, которые получали бортезоміб (VcR-CAP), чем у пациентов, которые получали лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений минимум 3 степени тяжести была сходной в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5% пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением бортезомібу. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой препарата бортезомібу. Следует приостановить терапию БортезоВістою, если количество тромбоцитов снижается до

В течение терапии препаратом БортезоВіста необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантійноклітинною лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Наименьшее количество лейкоцитов, как правило, наблюдалась на 11-й день каждого цикла лечения бортезомібом. Количество лейкоцитов возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Во время исследования применение бортезомібу пациентам с мантійноклітинною лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78% пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их относительно симптомов инфекции и принимать соответствующих лечебных мероприятий. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения был отложен несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов.

Реактивация вируса Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, которые лечатся БортезоВістою. В ходе III фазы исследований пациентов с нелеченной множественной мієломою общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, которые получали комбинацию БортезоВіста + мелфалан + преднизон (14%) по сравнению с группой пациентов, которые получали комбинацию мелфалан + преднизон (4%).

Среди пациентов с мантійноклітинною лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составляла 6,7% в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2% в группе лечения по схеме R-CHOP.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ).

Перед началом лечения с применением ритуксимабу в комбинации с БортезоВістою следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В анамнезе следует тщательно обследовать относительно клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и БортезоВістою. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессивная мультифокальная лейкоенцефалопатія (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, которая влекла ПМЛ с летальным исходом у пациентов, которые лечились бортезомібом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с бортезомібом. Большинство случаев ПМЛ диагностировались в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомібом. Следует регулярно обследовать пациентов относительно появления новых или ухудшения уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, которую необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Если возникает подозрение ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессивной мультифокальной лейкоенцефалопатії и принять необходимых диагностических мероприятий. При подтверждении диагноза ПМЛ лечения БортезоВістою следует отменить.

Периферическая нейропатия. Лечение препаратом бортезомібом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения бортезомібом.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов относительно симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может быть необходима коррекция дозы или режима применения. Нейропатию лечили поддерживающими мероприятиями.

Необходим регулярный надзор за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологический осмотр пациентов, которым применяют БортезоВісту в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.

Кроме периферической нейропатии, возможное влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влияния на эти побочные реакции ограничена.

Судороги. У пациентов с судорогами или больных эпилепсией в анамнезе известны нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих любые факторы развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия. Терапия бортезомібом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомібом (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением бортезомібом. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсною инфузией бортезомібу, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомібу или бортезоміб может ухудшать основное состояние, в т.ч. диабетическую или амілоїдну нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяют лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, появления переднепритомного состояния или потери сознания.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES). Сообщалось о случаях заболевания PRES пациентов, которые лечатся бортезомібом. PRES является редким обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечение БортезоВістою нужно отменить.

Сердечная недостаточность. При применении бортезомібу сообщалось о случаях развития или ухудшения течения существующей застойной сердечной недостаточности и/или уменьшение объема выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под наблюдением.

Исследования ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.

Нарушение функции легких. У пациентов, которые применяли бортезоміб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, такие как пневмонит, інтерстиційна пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СГДН). Некоторые из этих случаев имели летальные последствия. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функции легких, вызванного лечением.

В случае появления новых или ухудшения существующих легочных симптомов (таких как кашель, диспноэ) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные меры. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лечением препаратом БортезоВіста.

В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокая доза цитарабина (2 г/м2 в день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубіцином и бортезомібу при рецидивній острой миеломной лейкемии, умерли от СГДН в начале курса лечения. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м2 в день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушение функций почек. У пациентов с множественной мієломою часто наблюдаются нарушения функций почек. Рекомендован тщательный мониторинг таких пациентов.

Нарушение функций печени. Бортезоміб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжелой степенями нарушения функции печени концентрация бортезомібу может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности.

Реакции со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, которые лечились бортезомібом одновременно с другими препаратами и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных энзимов, гипербилирубинемию и гепатит, которые проходили после отмены бортезомібу.

Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезоміб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать опухолевые плазматические клетки, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. К группе риска в первую очередь входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг таких пациентов и принятия необходимых мер.

Предостережение относительно одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача при комбинации бортезомібу с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомібу с субстратами CYP3A4 или CYP2C9.

Перед началом лечения препаратом следует откорректировать функцию печени в случае ее нарушения и соблюдать осторожность при применении препаратов пациентам, которые применяют пероральные гипогликемические средства.

Потенциально імунокомплексно-опосредованные реакции. Імунокомплексно-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезоміб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у женщин и мужчин

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции на протяжении лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения.

Беременность

Клинических данных относительно применения бортезомібу беременным нет. Тератогенные свойства бортезомібу полностью не исследованы.

В ходе доклинических исследований бортезоміб в максимально переносимых дозах не влиял на эмбриональное развитие крыс и кроликов в течение органогенеза. Исследование пре - и постнатального развития у животных не проводились. БортезоВіста не рекомендуется применять во время беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения БортезоВістою. Если БортезоВіста применяется во время беременности или если беременность наступает в ходе лечения БортезоВістою, пациента следует проинформировать о потенциальном вредном воздействии на плод.

Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывает тяжелые врожденные пороки, которые угрожают жизни. Талидомид противопоказан для применения в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, которые применяют БортезоВісту в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. За дополнительной информацией см. инструкцию для медицинского применения талідоміду.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает бортезоміб в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения БортезоВістою.

Фертильность

Исследований относительно влияния бортезомібу на фертильность не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

БортезоВіста имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение препарата БортезоВіста очень часто может быть связано с усталостью, часто головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто — обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, а также избегать управления автотранспорта или работы с другими механизмами при возникновении этих симптомов.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовления раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, которые получили как минимум одну линию терапии)

Монотерапия.

Рекомендуемая доза бортезомібу для взрослых составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2-х дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но не полной ремиссией, рекомендуется продолжение терапии БортезоВістою, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз БортезоВісти должно проходить не менее 72-х часов.

Рекомендации по коррекции дозы и возобновление применения БортезоВісти как монотерапии.

В случае развития любого негематологічного токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение БортезоВістою необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение БортезоВістою можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м2 снизить до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 снизить до 0,7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются вновь при применении пониженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены БортезоВісти, если только преимущества от его применения превышают риск.

Нейропатических боль и/или периферическая нейропатия.

При появлении нейропатичного боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить согласно таблице 1. Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе БортезоВісту стоит применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 1

Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной БортезоВістою нейропатии.

Тяжесть нейропатии Изменение дозы и частоты введения
И степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или утраты функции Доза и режим введения не требуют коррекции
И степень с болью или II степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности)** Снизить дозу до 1 мг/м2

или изменить режим лечения БортезоВістою до 1,3 мг/м2 1 раз в неделю

II степень с болью или III степень (тяжелые симптомы; ограничение повседневного ухода за собой)*** Приостановить применение БортезоВісти до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу до 0,7 мг/м2 1 раз в неделю.
IV степень (последствия, угрожающие жизни; необходимо немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия Отменить применение БортезоВісти
*На основе изменений дозировок во II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде.

** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользования телефоном и прочее.

*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, не постельный режим.

Комбинированная терапия с пегилированным ліпосомальним доксорубицином.

Рекомендуемая доза бортезомібу для взрослых составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз БортезоВісти должно проходить не менее 72-х часов.

Пегільований ліпосомальний доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м2 на 4-й день цикла лечения БортезоВістою путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции БортезоВісти.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии в случае, если заболевание не прогрессирует, и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение не менее 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеїну продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомібу составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно

2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз БортезоВісти должно проходить не менее 72-х часов.

Дексаметазон применяется перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения БортезоВістою.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. Для дополнительной информации относительно дексаметазона см. инструкцию для медицинского применения данного лекарственного средства.

Рекомендации относительно коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной мієломою.

См. рекомендации по коррекции дозы БортезоВісти при монотерапии, приведенные выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые не подлежат трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднізоном.

БортезоВісту (бортезоміб) необходимо вводить внутривенно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднізоном протяжении девяти 6-недельных циклов лечения (таблица 2). В циклах 1-4 БортезоВісту вводить дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 БортезоВісту вводить 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз БортезоВісту должно проходить не менее 72-х часов.

Мелфалан и преднизон применяются перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.

Таблица 2

Рекомендуемый режим дозирования БортезоВісти при комбинированном применении с мелфаланом и преднізоном.

БортезоВіста 2 раза в неделю (1-4 циклы)
Неделю 1 2 3 4 5 6
БортезоВіста

(1,3 мг/м2)

1

день

4

день

8 день 11 день Перерыв 22 день 25 день 29 день 32 день Перерыв
M (9 мг/м2)

P (60 мг/м2)

1 день 2 день 3 день 4

день

Перерыв Перерыв
БортезоВіста 1 раз в неделю (5-9 циклы)
Неделю 1 2 3 4 5 6
БортезоВіста

(1,3 мг/м2)

1

день

8 день Перерыв 22 день 29 день Перерыв
M (9 мг/м2)

P (60 мг/м2)

1

день

2

день

3 день 4 день Перерыв Перерыв
                                       
                                       

M = мелфалан, P = преднизон.

Рекомендации по коррекции дозировки и восстановления комбинированной терапии с мелфаланом и преднізоном.

Перед началом нового цикла лечения:

  • количество тромбоцитов должно быть ≥ 70×109/л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0×109/л,
  • негематологічна токсичность вернулась к И степени или начального уровня.

Таблица 3

Коррекция дозы во время последующих циклов терапии БортезоВістою в комбинации с мелфаланом и преднізоном.

Токсичность Изменение дозы или прекращения лечения
Гематологическая токсичность во время цикла: если пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, или тромбоцитопения с кровотечением развилась в предыдущем цикле Рассмотреть уменьшение дозы мелфалану на 25% в следующем цикле
если количество тромбоцитов ≤ 30×109/л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75×109/л в день введения БортезоВісти (кроме 1-го дня) Отложить введение дозы БортезоВісти
если несколько доз БортезоВісти в цикле пропущенные (≥ 3 доз во время введения два раза в неделю или ≥ 2 доз при введении 1 раз в неделю) Дозу БортезоВісти следует уменьшить на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2)
Негематологічні токсичности ≥ III степени Лечение препаратом БортезоВістою следует отложить до облегчения симптомов до начального уровня или степени тяжести. Потом БортезоВісту можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). Для БортезоВіста-зависимого невропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу БортезоВісти, как указано в таблице 1.

Для дополнительной информации относительно мелфалану и преднізону см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомібу составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно

2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз БортезоВісти должно проходить не менее 72-х часов.

Дексаметазон применяется перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения БортезоВістою.

Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Рекомендуемая доза бортезомібу составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно

2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 17-дневным перерывом (12-28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз БортезоВісти должно проходить не менее 72-х часов.

Дексаметазон применяется перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения БортезоВістою.

Талидомид применяется перорально в дозе 50 мг в сутки в 1-14-й дни цикла, при переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15-28-й дни цикла, в дальнейшем дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с по меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.

Таблица 4

Рекомендуемый режим дозирования БортезоВісти при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченной множественной мієломою, подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

БортезоВіста+Dx Циклы 1-4
Неделю 1 2 3
БортезоВіста (1,3 мг/м2) День 1, 4 День 8, 11 Перерыв
Dx (40 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11  
БортезоВіста+ Dx+Т Цикл 1
Неделю 1 2 3 4
БортезоВіста (1,3 мг/м2) День 1, 4 День 8, 11 Перерыв Перерыв
Т (50 мг) Ежедневно Ежедневно  
Т (100 мг)а   Ежедневно Ежедневно
Dx (40 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11  
Циклы 2-4b
БортезоВіста (1,3 мг/м2) День 1,4 День 8, 11 Перерыв Перерыв
Т (200 мг)а Ежедневно Ежедневно Ежедневно Ежедневно
Dx (40 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11  
               

Dx = дексаметазон; Т = талидомид.

а Дозу талідоміду повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и 200 мг, если переносится доза 100 мг;

b Пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести максимум

6 циклов лечения.

Рекомендации относительно коррекции дозы для пациентов, подлежащих трансплантации.

Для коррекции дозы при возникновении нейропатий см. таблицу 1.

При необходимости применения БортезоВісти с другими химиотерапевтическими средствами, за информацией относительно коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. инструкции для применения этих лекарственных средств.

Нелеченная мантійноклітинна лимфома

Комбинированная терапия ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднізоном (схема лечения VcR-CAP)

Рекомендуемая доза бортезомібу составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз БортезоВісти должно проходить не менее 72-х часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение была впервые продемонстрирована в течение 6-го цикла лечения, рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.

Лекарственные средства, которые применяют путем внутривенных инфузий в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения БортезоВістою: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид — 750 мг/м2, доксорубицин — 50 мг/м2.

Преднизон применяют перорально в дозе 100 мг/м2 в 1, 2, 3, 4 и 5 дни каждого цикла лечения БортезоВістою.

Рекомендации относительно коррекции дозирования для пациентов с нелеченной мантійноклітинною лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

  • количество тромбоцитов должно быть ≥ 100000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1500 кл/мкл,
  • количество тромбоцитов должно быть ≥ 75000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацією селезенки,
  • уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл,
  • негематологічна токсичность вернулась к И степени или начального уровня.

Следует приостановить лечение БортезоВістою при появлении любой негематологічної токсичности ≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением БортезоВіста, или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести. Рекомендации относительно коррекции доз см. в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения был отложен несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 5

Коррекция дозы во время терапии у пациентов с нелеченной мантійноклітинною лимфомой.

Токсичность Изменение дозы или приостановка лечения
Гематологическая токсичность
Нейтропения ≥ III степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропения IV степени, которая длится более 7 дней, количество тромбоцитов Следует приостановить лечение БортезоВістою на срок до 2-х недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а число тромбоцитов-до ≥ 25000 кл/мкл. Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение БортезоВісти. Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а число тромбоцитов-до ≥ 25000 кл/мкл), лечение БортезоВістою можно восстановить с уменьшением дозы на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2).
Если количество тромбоцитов составляет Отложить введение дозы БортезоВісти.
Негематологічна токсичность ≥ III степени, связана с применением БортезоВісти. Лечение препаратом БортезоВіста следует приостановить до облегчения симптомов до II степени тяжести или лучше. Потом БортезоВісту можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). Для БортезоВіста-зависимого невропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу БортезоВісти, как указано в таблице 1.

Если БортезоВіста применяется с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции для применения этих лекарственных средств относительно информации о коррекции дозы этих средств при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов старше 65 лет.

Исследований применения бортезомібу пациентам пожилого возраста с леченной множественной мієломою, которые подлежат лечению високодозовою химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя дать рекомендации относительно коррекции дозы этой группе пациентов.

В исследовании применения бортезомібу пациентам с предварительно леченной мантійноклітинною лимфомой диапазон возраста 42,9% пациентов составлял 65-74 года и 10,4% — ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы VcR-CAP и R-CHOP).

Пациенты с нарушениями функций печени.

Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не нужна. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать лечение БортезоВістою с дозы 0,7 мг/м2 в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м2 или уменьшением дозы до 0,5 мг/м2 в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Таблица 6

Рекомендации относительно изменения начальных доз БортезоВісти пациентам с нарушениями функции печени.

Степень нарушения функций печени* Уровень билирубина Уровни АСТ Коррекция начальной дозы
Легкий ≤ 1,0 х ВГН ВМН Не нужна
1,0 х -1,5 х ВГН Любые Не нужна
Умеренный 1,5 х-3х ВГН Любые Уменьшение дозы БортезоВісти до 0,7 мг/м2 в первом цикле лечения. Последующее увеличение дозы до 1,0 мг/м2 или уменьшение дозы до 0,5 мг/м2 в зависимости от переносимости препарата пациентом.
Тяжелое 3х ВГН Любые

АСТ — аспартатаминотрансфераза; ВГН — верхняя граница нормы.

* На основе классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печени (легкая, умеренная и тяжелая).

Пациенты с нарушениями функций почек.

На фармакокинетику бортезомібу не влияет почечная недостаточность от легкой до умеренной степени (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м2), поэтому коррекции доз не нужны для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомібу (клиренс креатинина 2). Поскольку диализ может уменьшить концентрацию бортезомібу, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения.

БортезоВісту применяют путем внутривенного введения. Случайные інтратекальні введения препарата приводили к летальному исходу.

Раствор непосредственно после приготовления вводить путем 3-5 секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Между введениями последовательных доз БортезоВісти должно проходить не менее 72-х часов.

Дети.

Безопасность и эффективность применения бортезомібу детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных, доступных в настоящее время, недостаточно, чтобы установить рекомендации по дозировке детям.

Передозировка.

У пациентов превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось острым снижением ад и тромбоцитопенией со смертельным исходом.

Специфический антидот к бортезомібу неизвестный. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные препараты и/или изотропные препараты) и температуру тела.

Побочные реакции.

Среди тяжелых побочных реакций в ходе лечения бортезомібом нечасто сообщалось об остановке сердца, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES), острые диффузные инфильтративные легочные расстройства и редко — об вегетативную нейропатию. Наиболее частыми побочными реакциями в ходе лечения бортезомібом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, диспноэ, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.

Множественная миелома.

Побочные реакции, приведенные в таблице 7, считаются возможно связанными с применением бортезомібу. Эти побочные реакции базируются на сгруппированных данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентам применяли бортезоміб в дозе 1,3 мг/м2. В общем бортезоміб применяли для лечения множественной миеломы 3974 пациентам.
Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до  

Таблица 7

Системы органов Частота Побочная реакция
Инфекции и инвазии Часто Опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), пневмония*, простой герпес*, грибковая инфекция*
Нечасто Инфекции*, бактериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, герпесвирусная инфекция*, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, связанные с устройством введения, инфекции кожи*, ушные инфекции*, стафилококковая инфекция, зубная инфекция*
Редко Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барра, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствірусний синдром усталости
Доброкачественные новообразования, злокачественные и неустановленные (включая кисты и полипы) Редко Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, грибовидный микоз, доброкачественное новообразование*
Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто Тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия*
Часто Лейкопения*, лимфопения*
Нечасто Панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия#
Редко Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатія, тромбоцитопеническая пурпура, другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация
Со стороны иммунной системы Нечасто Ангионевротический отек#, гиперчувствительность*
Редко Анафилактический шок, амилоидоз, імунокомплексно-опосредованные реакции III типа
Со стороны эндокринной системы Нечасто Синдром Кушинга*, гипертиреоз*, нарушения секреции антидиуретического гормона
Редко Гипотиреоз
Метаболические нарушения Очень часто Снижение аппетита
Часто Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушение уровня глюкозы крови*, гипокальциемия*, нарушение уровня ферментов*
Нечасто Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пацієнтаª*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, нарушение уровня мочевой кислоты* сахарный диабет*, задержка жидкости
Редко Гипермагниемия*, ацидоз, нарушение электролитного баланса*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя
Со стороны психики Часто Расстройства настроения*, тревожное расстройство*, расстройства сна*
Нечасто Психическое расстройство*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбуждение
Редко Суицидальные идеи*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо
Со стороны нервной системы Очень часто Нейропатии*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезія*, невралгия*
Часто Двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т.ч. синкопе), головокружение*, дисгевзия*, летаргия, головная боль*
Нечасто Тремор, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, дискинезия*, нарушение координации и равновесия* потеря памяти (без деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии#, нейротоксичность, судорожные расстройства*, постгерпесна невралгия, расстройства речи*, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, расстройства внимания, нарушение рефлексов*, паросмия
Редко Кровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. субарахноидальное)*, отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушения вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва* паралич*, парез*, пресинкопе, синдром поражения мозгового ствола, цереброваскулярний расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавление спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония
Со стороны органов зрения Часто Отек глаз, нарушение зрения*, конъюнктивит*
Нечасто Глазные кровотечения*, инфекции век* воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, глазная боль, увеличение слезотечение, выделения из глаз
Редко Поражение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (и век), приобретенный дакріоденіт, фотофобия, фотопсия, нейропатия зрительного нерва#, различные степени ухудшения зрения (до слепоты)*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата Часто Вертиго*
Нечасто Дизакузія (в т.ч. тиніт)*, ослабление слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах*
Редко Ушная кровотечение, вестибулярный нейроніт, другие заболевания уха
Со стороны сердца Нечасто Тампонада сердца#, кардіопульмональний шок*, фибрилляция сердца (в т.ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, аритмия*, тахикардия*, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т.ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия*, дисфункция желудочков*, брадикардия
Редко Трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые расстройства (в т.ч. кардиогенный шок), трепетание-мерцание, нестабильная стенокардия, нарушения клапанов сердца* недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла
Со стороны сосудистой системы Часто Гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия*
Нечасто Нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен* кровотечение*, тромбофлебит (в т.ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т.ч. гиповолемический шок), флебит, приливы крови*, гематома (в т.ч. паранефральная)* нарушение периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая очную)*
Редко Эмболия периферических сосудов, лимфатический отек, бледность, еритромелалгія, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность
Со стороны дыхательной системы Часто Диспноэ*, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей* кашель*
Нечасто Легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (включая острый), легочный внутрішньоальвеолярний кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническое обструктивное заболевание легких*, гипоксемия*, ухудшения проходимости дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание
Редко Легочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция легких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, бронхиальные расстройства*, гіпокапнія*, интерстициальная болезнь легких, инфильтрация легких, ощущение сжатия в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей
Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота и рвота* диарея*, запор
Часто Желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. слизистых оболочек)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, орофарингеальний боль* боли в животе (в т.ч. желудочно-кишечный и боль в области селезенки)* заболевания ротовой полости*, метеоризм
Нечасто Панкреатит (в т.ч. хронический)*, рвота кровью, набухание губ*, желудочно-кишечная непроходимость (в т.ч. непроходимость тонкого кишечника, илеус)*, дискомфорт в животе, язвы в ротовой полости*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в т.ч. вызванный Clostridium difficile)*, ишемический колит#, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздражения кишечника, другие желудочно-кишечные расстройства, обложенный язык, расстройство желудочно-кишечной моторики*, заболевания слюнных желез*
Редко Острый панкреатит, перитонит* отек языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекалома*, желудочно-кишечные язвы и перфорации*, гипертрофия десен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке*, боль губ, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгія, аномальные испражнения
Со стороны гепатобилиарной системы Часто Нарушение уровня печеночных ферментов*
Нечасто Гепатотоксичности (в т.ч. расстройства печени), гепатит*, холестаз
Редко Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловірусний гепатит, печеночный кровоизлияние, холелитиаз
Со стороны кожи и подкожных тканей Часто Высыпания*, зуд*, эритема, сухость кожи
Нечасто Мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильний нейтрофильный дерматоз, токсические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса-Джонсона#, дерматит* болезни волос*, петехии, екхімоз, раздражение кожи, пурпура, затвердение кожи*, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни#, акне*, волдыри* нарушения пигментации кожи*
Редко Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной еритродизестезії, подкожное кровоизлияние, сетчатое ліведо, индурация кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, еритроз, язвы кожи, заболевания ногтей
Со стороны опорно-двигательного аппарата Очень часто М'язовоскелетний боль*
Часто Мышечные спазмы*, боль в конечностях, мышечная слабость
Нечасто Подергивания мышц, опухание суставов, артрит*, скованность суставов, миопатии*, ощущение тяжести
Редко Рабдомиолиз, дисфункция височно-челюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаление мышечно-скелетной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста
Со стороны почек и мочевыделительной системы Часто Почечная недостаточность*
Нечасто Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность* инфекции мочевыводящих путей* признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, расстройства мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, поллакиурия
Редко Раздражение мочевого пузыря
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Нечасто Влагалищное кровотечение, генитальный боль*, эректильная дисфункция
Редко Тестикулярні расстройства*, простатит, расстройства молочных желез у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы
Врожденные, семейные и генетические расстройства Редко Аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз
Общие осложнения и реакции в месте введения Очень часто Пирексия*, усталость, астения
Часто Отеки (в т.ч. периферические), озноб, боль*, лихорадка*
Нечасто Нарушение общего физического здоровья*, отек лица*, реакции в месте инъекции*, заболевания слизистых оболочек*, боль в грудной клетке, нарушение походки, ощущение холода, екстравазація* осложнения, связанные с установкой катетера* ощущение жажды*, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела*, боль, связанная с инъекцией*
Редко Летальный исход (включая внезапную), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения*, грыжа (в т.ч. хіатальна)*, ухудшение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, некардіальний боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела
Изменения лабораторных показателей Часто Снижение массы тела
Нечасто Гипербилирубинемия*, отклонение белков от нормы*, увеличение массы тела, отклонения в анализе крови* увеличение уровня C-реактивного белка
Редко Отклонения от нормы газов крови*, отклонения на электрокардиограмме (в т.ч. пролонгация интервала QT)*, отклонение от нормы международного нормализованного отношения* повышения кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропоніну И идентификация вирусов в серологических реакциях*, отклонения в анализе мочи*
Процедурные осложнения Нечасто Падения, спутанность сознания
Редко Трансфузионные реакции, переломы*, тремор*, повреждения лица, повреждения суставов,*, ожоги, разрыв кожи, процедурный боль, радиационные поражения*
Хирургические и медицинские процедуры Редко Активация макрофагов

* Группировка более чем одного срока MedDRA;

# Из постмаркетинговых источников.

ª Ухудшение состояния пациента — общий термин, который определяется как потеря массы тела более чем на 5%, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; скорее, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантійноклітинна лимфома.

Профиль безопасности применения бортезомібу 240 пациентам с мантійноклітинною лимфомой, которые получали бортезоміб в дозе 1,3 мг/м2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднізоном (VcR-CAP) и 242 пациентам, которые получали ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (R-CHOP), был, в общем, подобен профилю безопасности у пациентов с множественной мієломою; главные отличия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались при применении бортезомібу в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (

Побочные реакции

с частотой ≥ 1%, похожей или более высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, что возможно или предположительно были связаны с лекарственными средствами, которые входят в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, которые наблюдались в группе лечения по схеме VcR-CAP и по оценке исследователей возможно или предположительно были связаны с бортезомібом, опираясь на опыт применения во время исследований с участием пациентов с множественной мієломою.

Побочные реакции

сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до

Таблица 8

Системы органов Частота Побочная реакция
Инфекции и инвазии Очень часто Пневмония*
Часто Сепсис (включая септический шок)*, опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), герпесвирусная инфекция*, бактериальные инфекции* инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, простой герпес*
Нечасто Гепатит В, инфекции*, бронхопневмония
Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения*
Нечасто Панцитопения*
Со стороны иммунной системы Часто Гиперчувствительность*
Нечасто Анафилактическая реакция
Метаболические нарушения Очень часто Снижение аппетита
Часто Гипокалиемия*, нарушения уровня глюкозы в крови*, гипонатриемия* сахарный диабет*, задержка жидкости
Нечасто Синдром лизиса опухоли
Со стороны психики Часто Расстройства сна*
Со стороны нервной системы Очень часто Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезія*, невралгия*
Часто Нейропатии*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т.ч. синкопе), энцефалопатия*, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, головокружение*, дисгевзия*, вегетативная нейропатия
Нечасто Нарушения вегетативной нервной системы
Со стороны органов зрения Часто Нарушения зрения*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата Часто Дизакузія (в т.ч. тиніт)*
Нечасто Вертиго*, ослабление слуха (до глухоты)
Со стороны сердца Часто Фибрилляция сердца (в т.ч. предсердий), аритмия*, сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков*
Нечасто Сердечно-сосудистые расстройства (в т.ч. кардиогенный шок)
Со стороны сосудистой системы Часто Гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия
Со стороны дыхательной системы Часто Диспноэ* кашель*, икота
Нечасто Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (включая острый)
Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота и рвота* диарея*, стоматит*, запор
Часто Желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. слизистых оболочек)*, вздутие живота, диспепсия, орофарингеальний боль*, гастрит*, язвы в ротовой полости*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта* боль в животе (в т.ч. желудочно-кишечный и боль в области селезенки)* заболевания ротовой полости*
Нечасто Колит (в т.ч. вызванный Clostridium difficile)*
Со стороны гепатобилиарной системы Часто Гепатотоксичности (в т.ч. расстройства печени)
Нечасто Печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто Болезни волос*
Часто Зуд*, дерматит*, сыпь*
Со стороны опорно-двигательного аппарата Часто Мышечные спазмы*, мышечно-скелетная боль* боль в конечностях
Со стороны почек и мочевыделительной системы Часто Инфекции мочевыводящих путей*
Общие осложнения и реакции в месте введения Очень часто Пирексия*, усталость, астения
Часто Отеки (в т.ч. периферические), озноб, реакции в месте инъекции*, лихорадка*
Изменения лабораторных показателей Часто Гипербилирубинемия*, отклонение белков от нормы*, снижение массы тела, увеличение массы тела

* Группировка более чем одного термина MedDRA.

Описание выборочных побочных реакций.

Реактивация вируса Herpes zoster

Множественная миелома.

Противовирусную профилактику проводили 26% пациентов, которые применяли комбинацию бортезоміб с мелфаланом и преднізоном. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 17% пациентов, которые не применяли противовирусные средства, по сравнению с 3% пациентов, которые применяли противовирусные средства.

Мантійноклітинна лимфома.

Противовирусную профилактику проводили 57% пациентов, которые применяли бортезоміб в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался в 10,7% пациентов, которые не применяли противовирусные средства, по сравнению с 3,6% пациентов, которые применяли противовирусные средства.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Мантійноклітинна лимфома.

Сообщалось о случаях инфекции гепатита В с летальным исходом у 0,8% пациентов (n=2) в группе, которая получала лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон) и у 0,4% пациентов (n=1), которые получали бортезоміб в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была схожей в обеих группах лечения (0,8% в группе VcR-CAP против 1,2% в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия во время комбинированного лечения

Множественная миелома.

Во время исследований, в которых бортезоміб применяли в качестве индукционного лечения в комбинации с дексаметазоном (исследования IFM-2005–01) и дексаметазоном-талидомидом (исследования MMY-3010), частота возникновения периферической нейропатии приведена в таблице 9.

Таблица 9

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в течение индукционного лечения по степени токсичности и необходимостью прерывания лечения через НН.

Показатели периферической нейропатии IFM-2005–01 MMY-3010
VDDx

(N=239)

VcDx

(N=239)

TDx

(N=126)

VcTDx

(N=130)

Частота ПН (%)        
Все ступени НН 3 15 12 45
≥ II степень НН 1 10 2 31
≥ ІІІ степень НН 5 0 5
Прерывание лечения из-за ПН (%) 2 1 5

VDDx — винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx — бортезоміб, дексаметазон; TDx — талидомид, дексаметазон; VcTDx — бортезоміб, талидомид, дексаметазон.

Периферическая нейропатия включает: периферическую невропатию, периферическую моторную невропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полінейропатію.

Мантійноклітинна лимфома.

Частота случаев периферической нейропатии, что наблюдались во время исследования применение БортезоВіста в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднізоном, приведена в таблице 10.

Таблица 10

Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения БортезоВісти пациентам с мантійноклітинною лимфомой по степени токсичности и необходимостью прерывания лечения через НН.

Показатели периферической нейропатии VcR-CAP

(N=240)

R-CHOP

(N=242)

Частота ПН (%)    
Все ступени НН 30 29
≥ II степень НН 18 9
≥ ІІІ степень НН 8 4
Прерывание лечения из-за ПН (%) 2

VcR-CAP — бортезоміб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP — ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон.

Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную невропатию, периферическую невропатию, периферическую моторную нейропатию и периферической сенсомоторной нейропатией.

Пациенты пожилого возраста с лимфомой мантійноклітинною

В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42,9% пациентов составлял 65-74 года, а 10,4% — ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили применения обеих схем лечения, показатель частоты серьезных побочных реакций составил 68% в группе VcR-CAP по сравнению с 42% в группе R-CHOP.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной лимфомы

В исследовании применения бортезомібу в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечалась меньшей мере частичный ответ на режим лечения, который включал бортезоміб, большинство побочных реакций всех степеней тяжести, которые возникали в меньшей мере 25% пациентов, включали тромбоцитопению (55%), нейропатию (40%), анемии (37%), диарею (35%) и запор (28%). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдались у 40% и 8,5% пациентов соответственно.

Срок годности.

3 года.

После растворения препарат можно хранить при температуре не выше 25 °С в помещении с нормальной освещенностью в оригинальном флаконе или шприце в течение не более 8 часов.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не путайте это лекарственное средство с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 1 мг во флаконе. По 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ответственные за выпуск серии.

Синтон Хиспания, С.Л.

и

Синтон с.г.а.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Пол. Лес Салинес, вул. К/Кастелло, 1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания

и

Брненска 32/ср. 597, Бланско, 67801, Чешская Республика.