ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

АДАЖИО® таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: 1 таблетка содержит оланзапіну 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; магния стеарат; целлюлоза микрокристаллическая; крахмал кукурузный;

пленочная оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза; гидроксипропилцеллюлоза; полиэтиленгликоль; титана диоксид (Е171).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг: белые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки. Гравировка «АРО» на одной стороне, «OLA» над «5» на другой.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг: белые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки. Гравировка «АРО» на одной стороне, «OLA» над «10» на другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Антипсихотические средства. Код АТХ N05A H03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Оланзапин является антипсихотическим, антиманіакальним лекарственным средством, который стабилизирует настроение. Он имеет широкий спектр фармакологического действия, что обусловлено влиянием на различные рецепторы. Выявлено связывания с серотоніновими рецепторами 5 НТ2А/2С, 5 НТ3, 5 НТ6, допаміновими рецепторами D1, D2, D3, D4, D5, мускариновыми рецепторами М1 — М5, адренергическим рецептором a1 и гістаміновим Н1-рецептором. В ходе исследований поведения животных, которым вводили оланзапин, выявлен антагонизм оланзапіну как к серотониновых рецепторов 5НТ, так и допаминовых и холинергических. Оланзапин имеет высокий уровень связывания с рецепторами серотонина 5НТ2, чем с рецепторами допамина D2, в моделях как in vitro, так и in vivo. Электрофизиологические исследования показали, что оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов, оказывая при этом незначительное влияние на стріарні (А9) пути, связанные с моторной функцией. Оланзапин тормозит условный рефлекс избегания, что свидетельствует о его антипсихотическое активность при приеме в дозах, меньших, чем дозы, вызывающие каталепсию, которая является признаком побочных моторных эффектов. В отличие от некоторых других антипсихотических лекарственных средств, оланзапин усиливает реакции на раздражители при проведении анксиолитического теста.

При однократном приеме 10 мг оланзапіну добровольцам в ходе позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) выявлено, что оланзапин имел больший уровень связывания с рецепторами 5 НТ, чем с допаміновими рецепторами D2. Кроме того, в результате анализа изображений, полученных во время исследований пациентов, больных шизофренией, методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) выяснилось, что у пациентов чувствительных к оланзапіну был меньший уровень связывания со стріарними D2— рецепторами, чем у других антипсихотик - и рісперидончутливих пациентов, что является сопоставимым с таковым в клозапінчутливих пациентов.

Клиническая эффективность.

Во время лечения больных шизофренией с позитивными и негативными симптомами оланзапіном получены статистически достоверные данные относительно улучшения как негативных, так и позитивных симптомов.

У пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве оланзапин продемонстрировал высокую эффективность в снижении маниакальных симптомов.

Дети.

Опыт применения подросткам (в возрасте от 13 до 17 лет) ограничен.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Препарат хорошо всасывается после перорального приема, Cmax в плазме крови достигается через 5 — 8 часов. На всасывание оланзапіну прием пищи не влияет.

Распределение.

Уровень связывания оланзапіну с протеинами плазмы крови составил приблизительно 93% при концентрации в пределах от 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапин связывается преимущественно с альбумином и a1-кислым гликопротеином.

Биотрансформация.

Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным метаболитом, циркулирующим, является 10-N-глюкуронид, который не проходит сквозь гематоэнцефалический барьер. Цитохроми Р450-CYP1A2 и Р450-CYP2D6 способствуют формированию метаболитов N-десметилу и 2-гідроксиметилу, которые обнаруживают значительно меньшую фармакологическую активность in vivo, чем оланзапин, в ходе исследований на животных. Преобладающая фармакологическая активность обусловлена первичным оланзапіном.

Вывод.

После перорального применения средний период полувыведения оланзапіну у добровольцев колебался в зависимости от возраста и пола.

У здоровых пожилых добровольцев (65 лет) по сравнению с младшими по возрасту добровольцами, средний период полувыведения был длительный (51,8 против 33,8 часа), клиренс в плазме был снижен (17,5 против 18,2 л/ч). Фармакокинетические колебания, которые наблюдались у пожилых добровольцев были в пределах диапазона младших добровольцев. У 44 больных шизофренией в возрасте > 65 лет дозировка от 5 до 20 мг/сутки не было связано ни с одним характерным профилем нежелательных явлений.

У женщин по сравнению с мужчинами средний период полувыведения был длительный (36,7 против 32,3 часа), клиренс в плазме был снижен (18,9 против 27,3 л/ч). Однако оланзапин (5 — 20 мг) показал сопоставимый профиль безопасности как у женщин (N = 467), так и у мужчин (N = 869).

Пациенты с почечной недостаточностью.

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Пациенты, которые курят.

У пациентов со слабым нарушением функции печени, которые курили, средний период полувыведения был длительный (39,3 ч), клиренс в плазме был снижен (18,0 л/ч) по сравнению с таковыми у пациентов без нарушений функции печени, которые не курили (48,8 ч и 14,1 л/ч соответственно).

У некурящих по сравнению с курящими (мужчины и женщины) средний период полувыведения был длительный (38,6 против 30,4 ч), клиренс в плазме был снижен (18,6 против 27,7 л/ч).

Клиренс оланзапіну в плазме ниже в летных пациентов по сравнению с молодыми, у женщин по сравнению с мужчинами и у некурящих по сравнению с курящими. И все же значение влияния таких факторов, как возраст, пол и курение, на клиренс оланзапіну в плазме и период полувыведения малое по сравнению с отличиями у различных индивидуумов.

Дети.

Фармакокинетика оланзапіну у подростков и взрослых сходная.

Клинические характеристики.

Показания.

Оланзапин показан для лечения шизофрении.

Оланзапин эффективен для поддержания достигнутого клинического эффекта при длительной терапии у пациентов, у которых наблюдалась ответ на начальную терапию.

Оланзапин показан для лечения маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени.

Оланзапин показан для профилактики повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами, у которых был получен положительный ответ при лечении оланзапіном мании.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата; известный риск закрытоугольной глаукомы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Дети.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только с участием взрослых.

Вещества, влияющие на оланзапин.

Поскольку оланзапин метаболизируется изоферментом CYP1A2, вещества, специфически ингибируют или индуцируют этот изофермент, могут влиять на фармакокинетику оланзапіну.

Индукторы CYP1A2.

Курение или применение карбамазепина повышают метаболизм оланзапіну, что может привести к снижению концентрации оланзапіну. Наблюдалось слабое или умеренное повышение клиренса оланзапіну. Клинические выводы ограничены, но рекомендуется клинический мониторинг и, если необходимо, увеличение дозы оланзапіну.

Ингибиторы CYP1A2.

Флуоксамін, специфический ингибитор CYP1A2, существенно снижает метаболизм оланзапіну. Это приводит к среднего роста Cmax после приема флуоксаміну на 54% у женщин, которые не курят, и на 77% у мужчин, которые курят. Среднее возрастание AUC оланзапіну составляет 52% и 108% соответственно. Для пациентов, которые применяют флуоксамін или любые другие ингибиторы CYP1A2, например ципрофлоксацин, необходимо назначать сниженные дозы оланзапіну. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы оланзапіну, если инициировано лечения ингибитором CYP1A2.

Снижение биодоступности.

Активированный уголь снижало пероральную биодоступность оланзапіну на 50-60% — его нужно применять минимум за 2 часа до приема или через 2 часа после приема оланзапіну.

Флуоксетин (ингибитор CYР2D6), разовая доза антацидов, содержащих алюминий и магний, или циметидина существенно не влияли на фармакокинетику оланзапіну.

Потенциальная способность оланзапіну влиять на другие лекарственные средства.

Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектов прямых и непрямых агонистов допамина.

Оланзапин не угнетал основные СУР450-изоферменты (например 1А2, 2D6, 2C9, 2С19, 3A4) in vitro. Таким образом, не ожидается никаких особых взаимодействий, что подтверждено в исследованиях in vivo, где не отмечалось ингибирование метаболизма оланзапіну при применении таких активных веществ: трициклических антидепрессантов (главным образом представлены изоферментом CYP2D6), варфарин (CYP2C9), теофиллина (CYP1A2) или диазепама (CYP3A4, 2С19).

Не было отмечено взаимодействия оланзапіну при применении с литием или біпериденом.

Терапевтический мониторинг уровней вальпроата в плазме крови не выявил необходимости в коррекции дозы вальпроата при сопутствующем назначении с оланзапіном.

Общая активность в отношении ЦНС.

С осторожностью следует применять оланзапин пациентам, которые принимают этанол или лекарственные средства, которые могут вызвать угнетение центральной нервной системы (ЦНС).

Сопутствующее применение оланзапіну с противопаркинсоническими препаратами пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется.

Интервал QTc.

Следует с осторожностью назначать оланзапин с другими препаратами пациентам с риском повышения интервала QTc.

Ингибиторы CYP2D6. Флуоксетин (60 мг на один прием или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает средний рост максимальной концентрации оланзапіну на 16% и среднее снижение клиренса оланзапіну на 16%. Значение влияния этих факторов малое по сравнению с отличиями у разных индивидуумов, поэтому изменения дозировки обычно не рекомендованы.

Антигипертензивные средства. Оланзапин через потенциальную способность снижать артериальное давление может усиливать эффекты определенных антигипертензивных средств.

Леводопа и агонисты допамина. Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектов леводопы и агонистов допамина.

Имипрамин. Разовые дозы оланзапіну не оказывают влияния на фармакокинетику имипрамина или его активного метаболита дезипрамина.

Особенности применения.

Во время лечения антипсихотическими средствами улучшения клинического состояния пациента может занять от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода необходим тщательный мониторинг состояния пациентов.

Психоз, связанный с деменцией и/или расстройствами поведения.

Оланзапин не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией и/или нарушением поведения, а также не рекомендуется для применения таким пациентам в связи с повышением летальности и риска цереброваскулярных случаев.

В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований продолжительностью 6 — 12 недель) с участием пожилых пациентов (средний возраст 78 лет), которые страдали психозы, связанные с деменцией и/или нарушением поведения, количество летальных исходов было в 2 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (3,5% против 1,5% соответственно). Высокая летальность не была связана с величиной применяемых доз оланзапіну (средняя суточная доза составляла 4,4 мг) или с продолжительностью лечения. Факторы риска повышения летальности включают возраст от 65 лет, дисфагию, беспокойство, недоедание и обезвоживание, легочные состояния (пневмония с аспирацией или без таковой), сопутствующее применение бензодиазепинов. Однако летальность была выше при терапии оланзапіном, чем при приеме плацебо, независимо от факторов риска.

В ходе клинических исследований наблюдались случаи цереброваскулярных побочных реакций (инсульт, транзиторный ишемический инсульт), в том числе с летальным исходом. Количество цереброваскулярных побочных реакций была в 3 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (1,3% против 0,4% соответственно). Все пациенты, которые принимали оланзапин или плацебо и у которых наблюдались цереброваскулярные побочные реакции, имели факторы риска. Возраст от 75 лет и сосудистый/смешанный тип деменции были идентифицированы как факторы риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапіном. Эффективность оланзапіну не была установлена в ходе этих исследований.

Болезнь Паркинсона. Не рекомендовано применение оланзапіну в терапии психозов, ассоциированных с агонистами допамина. Не рекомендуется сопутствующее применение оланзапіну и противопаркинсонических лекарственных средств пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией. В ходе клинических исследований очень часто наблюдалось ухудшение симптоматики болезни Паркинсона и галлюцинации, чаще, чем при приеме плацебо; при лечении психотических симптомов терапия оланзапіном не была более эффективной по сравнению с применением плацебо. С самого начала этих исследований от пациентов требовалось постоянное применение наименьшей эффективной дозы антипаркінсонічних лекарственных средств (агонистов допамина), а также применение тех же антипаркінсонічних лекарственных средств и доз на протяжении всего исследования. Терапию оланзапіном было начато с дозы 2,5 мг/сут, которую увеличивали путем титрования до максимального показателя 15 мг/сутки.

Нейролептический злокачественный синдром. Нейролептический злокачественный синдром (НЗС) — это потенциально летальный симптомокомплекс, описанный в связи с антипсихотическими препаратами. Редко сообщалось о случаях НСС, связанные с применением оланзапіну. Клиническими проявлениями НСС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечной нестабильности (нерегулярный пульс или изменение артериального давления, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки включают повышенный уровень креатинфосфокиназы, міоглобінурію (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клиническое проявление НСС или наличие гипертермии без клинического проявления НЗС требует немедленной отмены всех антипсихотических средств, включая оланзапин.

Гипергликемия и сахарный диабет.

Нечасто сообщалось о гипергликемию и/или развитие сахарного диабета или ухудшение течения уже имеющегося сахарного диабета, ассоциированного с кетоацидозом или диабетической комой, а также о летальных случаях. Иногда сообщалось о предыдущее повышение массы тела, что могло быть фактором риска.

Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета, в частности измерять уровень глюкозы в крови в начале лечения, через 12 недель, а также ежегодно в дальнейшем. Пациенты, которые получают лечение антипсихотическими средствами, включая Адажио®, должны находиться под наблюдением относительно проявлений симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, поліфагія и слабость). У пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета необходимо регулярно проверять уровень контроля глюкозы. Следует контролировать массу тела, например: в начале лечения, через 4 недели через 8 недель и через 12 недель, а также один раз в квартал в дальнейшем.

Антихолінергічна активность. В ходе клинических исследований выявлено низкую частоту антихолинергических явлений. Однако из-за ограниченности клинического опыта применения оланзапіну пациентам с сопутствующими заболеваниями следует быть осторожным при назначении препарата пациентам с гипертрофией простаты, паралитической кишечной непроходимостью или подобными состояниями.

Показатели печеночной функции. При применении оланзапіну часто наблюдались транзиторные асимптоматичні подъемы уровня печеночных трансаминаз аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ), особенно в начале лечения. Пациентам с повышенным уровнем АлАТ и/или АсАТ, симптомами нарушения деятельности печени, состояниями, связанными с печеночной недостаточностью, а также пациентам, принимающим потенциально гепатотоксические препараты, Адажио® назначают с осторожностью. При выявлении гепатита (включая гепатоцелюлярне, холестатичне или смешанное поражение печени) оланзапин необходимо отменить.

Нейтропения. Оланзапин необходимо назначать с осторожностью при низком уровне лейкоцитов и/или нейтрофилов по любой причине пациентам, которые получают лечение препаратами, которые могут вызвать нейтропению, пациентам, имеющим в анамнезе медикаментозное угнетение/токсическое поражение костного мозга, пациентам с угнетением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, и пациентам с гіпереозинофілією и мієлопроліферативним заболеванием. Нейтропения является частым побочным эффектом при совместном применении вальпроата и оланзапіну.

Прекращения терапии. При резком прекращении терапии редко (≥ 0,01% и 0,1%) сообщалось об острые симптомы, в частности чрезмерное потоотделение, бессонница, тремор, раздражительность, тошноту или рвоту.

QT-интервал. В ходе клинических исследований оланзапин не вызывающий долговременной пролонгации абсолютных интервалов QT и QTс. Однако, как и при лечении другими антипсихотическими средствами, назначать оланзапин в комбинации с препаратами, которые могут вызывать пролонгацию интервала QTс, следует с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом пролонгации интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией.

Тромбоэмболия. Нечасто сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии (≥ 0,1% —

Общее действие на ЦНС. Учитывая преобладающее влияние оланзапіну на ЦНС, необходимо принимать дополнительные меры предосторожности при приеме оланзапіну вместе с другими препаратами центрального действия, включая употребление алкоголя.

Эпилептические приступы. Оланзапин следует с осторожностью применять пациентам с эпилептическими приступами в анамнезе и пациентам, чувствительным к факторам, которые снижают порог нападений. Нечасто сообщалось о случаях эпилептических припадков при лечении оланзапіном. В большинстве этих случаев пациенты имели в анамнезе эпилепсию или риск их возникновения был повышен.

Поздняя дискинезия. В ходе клинических исследований продолжительностью один год или меньше при приеме оланзапіну наблюдалась статистически значимо более низкая частота возникновения дискинезии, вызванной лечением. Через растущий риск развития поздней дискинезии при длительном приеме антипсихотических препаратов необходимо согласованное снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут ухудшаться или даже появляться после прекращения лечения.

Ортостатическая гипотензия. Нечасто сообщалось о случаях ортостатической гипотензии у пациентов пожилого возраста в ходе клинических исследований. Как и при лечении другими антипсихотиками, во время применения оланзапіну рекомендуется периодическое измерение артериального давления у пациентов в возрасте от 65 лет.

Внезапная сердечная смерть. В постмаркетинговых отчетах сообщалось о случаях внезапной сердечной смерти. Согласно результатам ретроспективного обсервационного когортного исследования, риск внезапной сердечной смерти у пациентов, которые получали лечение оланзапіном, повышался почти вдвое по сравнению с пациентами, которые не применяли антипсихотики. Риск при применении оланзапіну соответствует таковому при применении атипичных антипсихотических средств, которые были включены в объединенного анализа.

Лактоза. Таблетки содержат лактозу, поэтому их нельзя назначать больным, имеющим наследственную непереносимость лактозы, дефицит лактазы Лаппа или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Допамінергічний антагонизм. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к допамина и теоретически может противодействовать эффектам леводопы и агоністам допамина, так же как другие антипсихотические средства.

Глюкоза. В ходе клинических исследований (до 52 недель) оланзапин вызывал большие изменения уровня глюкозы по сравнению с плацебо. Разница в изменениях значений между оланзапіном и плацебо была больше у пациентов с симптомами дисрегуляции глюкозы в анамнезе (включая пациентов с сахарным диабетом или пациентов с проявлениями гипергликемии). У этих пациентов наблюдалось значительное повышение HbA1с по сравнению с группой плацебо.

Процентное соотношение пациентов, у которых изменился уровень глюкозы с нормальной или предельного к высокому, постоянно увеличивалось.

В анализах пациентов, которые прошли 9-12-месячную терапию оланзапіном, повышенный уровень глюкозы в крови снижался через 6 месяцев.

Изменения уровня липидов. Нежелательные изменения уровня липидов могут наблюдаться у пациентов, которые лечатся оланзапіном. Изменения уровня липидов следует лечить должным образом у пациентов с дисліпідемією и у пациентов с факторами риска развития нарушения обмена липидов. У пациентов, получающих лечение антипсихотическими средствами, включая Адажио®, необходимо регулярно контролировать уровни липидов в крови, например: в начале лечения, через 12 недель, а также каждые 5 лет в дальнейшем.

В ходе клинических исследований, длившихся более 12 недель, у пациентов, принимавших оланзапин, наблюдалось повышение уровня общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов по сравнению с группой плацебо.

Значительное повышение уровня липидов (общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов) наблюдалось чаще у пациентов без нарушения обмена липидов в анамнезе.

Не наблюдалось статистически подтвержденных различий в повышении липопротеидов высокой плотности между пациентами, которые принимали оланзапин, и пациентами, которые принимали плацебо.

Количественное соотношение пациентов, у которых изменился уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности или триглицеридов с нормальной или предельного уровня до высокого или изменился уровень липопротеидов высокой плотности нормального или до предельного низкого, было большим в ходе долговременных исследований (не менее 48 недель) по сравнению с таковым при краткосрочных исследованиях. У пациентов, которые прошли 12-месячную терапию, уровень общего холестерина не повышался после 4 — 6 месяцев.

Суицид. Склонность к суициду присуща как пациентам с шизофренией, так и пациентам с биполярным расстройством I типа, в связи с чем нужно тщательно наблюдать за пациентами, которые имеют высокий риск суицида и получают терапию оланзапіном. С целью снижения возможности передозировки нужно выписывать оланзапин в таблетках малыми количествами, достаточными для обеспечения должного лечебного эффекта.

Масса тела. Перед началом терапии оланзапіном следует учитывать потенциальные последствия повышения массы тела пациента. Пациенты, которые получают лечение оланзапіном, должны проходить регулярный мониторинг массы тела.

Монотерапия оланзапіном взрослых. Во время 13 плацебо-контролируемых клинических исследований было выявлено, что у пациентов, которые получали терапию оланзапіном, наблюдалось повышение массы тела в среднем на 2,6 кг по сравнению с потерей массы тела в среднем на 0,3 кг в группе плацебо при медиане применения 6 недель; у 22,2% пациентов из тех, которые получали терапию оланзапіном, наблюдалось повышение массы тела не менее чем на 7% массы в начале лечения по сравнению с 3% пациентов группы плацебо при медиане применения 8 недель; у 4,2% пациентов наблюдалось увеличение массы тела по крайней мере на 15% массы в начале лечения по сравнению с 0,3% пациентов группы плацебо при медиане применения 12 недель. Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по ИМТ (индекс массы тела). Прекращение терапии из-за увеличения массы тела нуждались в 0,2% пациентов, которые получали лечение оланзапіном, по сравнению с 0% пациентов из группы плацебо.

В ходе долговременных клинических исследований (не менее 48 недель) среднее увеличение массы тела у пациентов было 5,6 кг (при медиане применение 573 дня; N = 2021). Количество пациентов, у которых наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 7%, 15% или 25% начальной массы, при длительном применении оланзапіну составляла 64%, 32% и 12% соответственно. Прекращение терапии из-за увеличения массы тела нуждались в 0,4% пациентов, которые получали лечение оланзапіном в течение не менее 48 недель.

Дисфагия. Нарушение езофагальної моторики и одышка были ассоциированы с приемом антипсихотических средств. Аспирационная пневмония была частой причиной заболеваемости и смертности у пациентов с болезнью Альцгеймера. Оланзапин не одобрен для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.

Регуляция температуры тела. Нарушение способности тела снижать свою температуру наблюдалось в связи с антипсихотиками. Рекомендуется учитывать этот факт при назначении оланзапіну пациентам, которые находятся в условиях, которые могут привести к повышению температуры тела, таких как усиленные тренировки, пребывание в условиях экстремальных температур, одновременное применение препаратов с антихолинергической активностью или состояние дегидратации.

Применение пациентам, которые имеют сопутствующие заболевания. Клинический опыт применения оланзапіну пациентам с определенными заболеваниями ограничен. Оланзапин усиливает in vitro аффинность к мускариновым рецепторам. В ходе премаркетингових клинических исследований оланзапіну его применение было ассоциировано с запорами, ощущением сухости во рту, тахикардией и другими побочными явлениями, что, возможно, связанные с холінергічним антагонизмом. Подобные побочные реакции нечасто приводили к прекращению терапии оланзапіном, но необходимо с осторожностью применять оланзапин пациентам с клинически значимой гипертрофией простаты, вузькокутовою глаукомой, паралитической непроходимостью кишечника в анамнезе или с родственными состояниями, вызванными холінергічним антагонизмом, которые могут ухудшаться в присутствии оланзапіну. В ходе 5 плацебо-контролируемых исследований оланзапіну у пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией (n = 1184), наблюдались такие побочные реакции, связанные с терапией, с частотой возникновения не менее 2% и со значимо более высокой частотой возникновения по сравнению с пациентами группы плацебо: падение, сонливость, периферические отеки, нарушение походки, недержание мочи, летаргия, увеличение массы тела, астения, пирексия, пневмония, ощущение сухости во рту и зрительные галлюцинации. Частота прекращения терапии из-за побочных явлений была выше в группе, которая получала оланзапин, по сравнению с плацебо (13% против 7% соответственно). У пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, получающих оланзапин, высокий уровень случаев смерти по сравнению с группой плацебо. Оланзапин не показан для лечения пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией. Оланзапин не применялся в достаточном количестве случаев у пациентов с недавним инфарктом миокарда или нестабильным сердечным заболеванием. Пациенты с вышеуказанными диагнозами были исключены из премаркетингових клинических исследований. Следует с осторожностью применять оланзапин для лечения пациентов с сердечными заболеваниями из-за риска возникновения ортостатической гипотензии.

Лабораторные исследования. Рекомендуется контролировать глюкозу натощак и липидный профиль в начале лечения и периодически во время лечения.

Гиперпролактинемия. Как и другие средства со свойствами антагонистов допаминовых рецепторов D2, оланзапин повышает в крови уровни пролактина, и это повышение сохраняется при длительном применении. Гиперпролактинемия может подавлять гипоталамический гормон GnRH, результатом чего является снижение секреции пітуїтарного гонадотропина. Это, в свою очередь, может подавлять репродуктивную функцию путем нарушения гонадного сперматогенеза как у мужчин, так и у женщин. Сообщалось о галакторею, аменорею, гинекомастию и импотенцию у пациентов, которые получали препараты, повышали уровень пролактина. Длительная гиперпролактинемия, ассоциированная с гипогонадизмом, может привести к снижению плотности костей как у мужчин, так и у женщин.

Дополнительные исследования/лабораторные данные. Принимая во внимание, что в ходе некоторых исследований на животных наблюдалась нейтропения, ассоциированная с приемом других психотропных компонентов, и лейкопения, ассоциированная с приемом оланзапіну (см. ниже «Токсикологические исследования на животных»), гематологические параметры оценивались с особой внимательностью в премаркетингових исследованиях оланзапіну. В премаркетинговій базе данных оланзапіну не было признаков риска возникновения клинически значимой нейтропении, связанной с лечением оланзапіном.

Постмаркетинговые отчеты.

Отчеты о побочных реакциях после выхода оланзапіну на рынок, которые включали нейтропению, были связаны во времени с его приемом, но не обязательно имели причинно-следственную связь.

Токсикологические исследования на животных.

Во время исследований оланзапіну на животных основными гематологическими результатам были обратимая периферическая цитопения в отдельных особей собак при дозировке 10 мг/кг (в 17 раз большая доза за максимальную рекомендуемую дневную пероральную дозу для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела), дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов у мышей и лимфопения у крыс. У нескольких собак, которые получали дозы 10 мг/кг, развилась обратимая нейтропения и/или обратимая гемолитическая анемия в период между 1-м и 10-м месяцами лечения. Дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов отмечалось у мышей, получавших дозу 10 мг/кг (равна двукратной максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозе для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в ходе исследований продолжительностью 3 месяца. Неспецифическая лимфопения, соответственно к снижению прироста массы тела, наблюдалась у крыс, получавших дозу 22,5 мг/кг (в 11 раз превышающих максимальную рекомендуемую ежедневную пероральную дозу для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в течение 3 месяцев или 16 мг/кг (в 8 раз превышающих максимальную рекомендуемую ежедневную пероральную дозу для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в течение 6 или 12 месяцев. Никаких доказательств цитотоксичности для костного мозга не было ни для одного из изученных видов. Клетки костного мозга были нормоцелюлярні или гіперцелюлярні, что свидетельствует о том, что снижение количества циркулирующих клеток крови было, вероятно, связано с периферическими (не связанными с костным мозгом) факторами.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования действия оланзапіну на беременных. Пациентки во время лечения оланзапіном должны уведомить своего врача о беременности или намерении забеременеть. Поскольку опыт лечения беременных оланзапіном ограничен, оланзапин во время беременности необходимо применять только тогда, когда ожидаемые результаты оправдывают возможный риск для плода.

У новорожденных, матери которых принимали антипсихотики (включая оланзапин) в течение третьего триместра беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения и/или синдром отмены, симптомы которых могут после рождения меняться по силе и продолжительности. Сообщалось о ажитацію, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, тремор, сонливость, респираторный дистресс-синдром или расстройство питания. Поэтому необходимо тщательно контролировать состояние новорожденных.

При исследовании здоровых женщин, которые кормили грудью, оланзапин было обнаружено в грудном молоке. Средняя доза для младенца (мг/кг) без риска для него оценивалась как 1,8% материнской дозы (мг/кг). Пациенткам рекомендуется не кормить младенцев грудью, если они принимают оланзапин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния оланзапіну на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение, пациентов следует предупредить об опасности, связанной с эксплуатацией механизмов, в т. ч. автотранспортных средств.

Способ применения и дозы.

Взрослые.

Шизофрения. Рекомендуемая начальная доза оланзапіну составляет 10 мг один раз в день.

Маниакальные эпизоды. Рекомендуемая начальная доза оланзапіну как монотерапии составляет 15 мг в сутки или 10 мг в сутки при комбинированном лечении.

Профилактика повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки. Пациенты с биполярными расстройствами, которые получали оланзапин для лечения маниакальных эпизодов, должны продолжать получать оланзапин в той же дозировке и для профилактики повторных приступов. При условии развития нового маниакального, депрессивного или смешанного эпизода лечение необходимо продолжать (при необходимости оптимизировав дозу) вместе с підтримувальною терапией для лечения симптомов нарушения настроения, если есть клиническая необходимость.

Лечение шизофрении, маниакальных эпизодов и предупреждения рецидивов биполярного расстройства. Ежедневную дозу определяют на основании клинического статуса в диапазоне от 5 до 20 мг в сутки. Увеличение рекомендуемой начальной дозы проводят с интервалами не менее 24 часов только после клинического обследования. Оланзапин применяют независимо от приема пищи, поскольку прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. При отмене препарата завершения терапии нужно проводить постепенно.

Дети. Применение оланзапіну детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не рекомендовано в связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности. В ходе краткосрочных исследований у пациентов подросткового возраста отмечалось увеличение массы тела, изменения уровней пролактина и липидов по сравнению с взрослыми.

Пациенты пожилого возраста. Назначение меньшей начальной дозе (5 мг в день) обычно не требуется. Необходимость назначения меньшей начальной дозы следует рассматривать для пациентов старше 65 лет при наличии клинических показаний.

Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью. Меньшую начальную дозу (5 мг в день) можно назначать таким пациентам. При наличии умеренной печеночной недостаточности (цирроз, недостаточности классы А или В по шкале Чайлда–Пью) начальная доза должна составлять 5 мг, и повышать дозу необходимо с осторожностью.

Пол. Коррекция дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Курильщики. Коррекция дозы в зависимости от наличия/отсутствия привычки к курению не нужна.

Меньшую начальную дозу можно назначать пациентам с комбинацией факторов (женский пол, пожилой возраст, отсутствие привычки к курению), которые могут снижать метаболизм оланзапіну. Повышение дозы для таких пациентов, если это показано, нужно осуществлять постепенно, с осторожностью.

Пациентам с комбинацией факторов следует сначала назначать самую низкую дозу (5 мг) и осуществлять мониторинг их состояния в течение нескольких последующих суток. Если улучшение состояния отсутствует, дозу можно увеличить до 10 мг при условии мониторинга состояния пациента в течение нескольких дней после повышения дозы. Повышение дозы может продолжаться, как описано выше, до достижения максимальной дозы 20 мг.

Дети.

Оланзапин не рекомендован для лечения детей и подростков в возрасте до 18 лет. Исследования пациентов в возрасте 13 — 17 лет показали различные побочные реакции, а именно: увеличение массы тела, изменения метаболических параметров и увеличения уровня пролактина. Результаты, которые были связаны с этими побочными действиями, не исследовались и остаются неизвестными.

Передозировка.

Симптомы. Очень распространенные (> 10% случаев) — тахикардия, ажитация/агрессивность, дизартрия, различные экстрапирамидные симптомы и пониженный уровень сознания, который варьируется от седации до комы.

Другими значительными осложнениями передозировки являются делирий, судороги, кома, возможность нейролептического злокачественного синдрома, угнетение дыхания, аспирация, артериальная гипертензия или гипотензия, сердечная аритмия (

Лечение. Специфический антидот оланзапіну отсутствует. Не рекомендуются препараты, вызывающие рвоту. Рекомендовано стандартные процедуры при передозировке (например промывание желудка, прием активированного угля). Было обнаружено, что сопутствующий прием активированного угля уменьшает биодоступность оланзапіну при пероральном приеме на 50-60%.

Согласно клинических проявлений следует наладить симптоматическое лечение и мониторинг жизненно важных функций, включая лечение артериальной гипотензии и циркуляторной недостаточности, а также поддержание дыхания. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики с действием, характерным для бета-агонистов, поскольку бета-стимуляция может усилить проявления гипотонии. Для выявления возможных аритмий необходим мониторинг сердечно-сосудистой системы. Тщательный медицинский надзор и мониторинг должен продолжаться до полного выздоровления пациента.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдались у ≥ 1% пациентов), связанными с применением оланзапіну в ходе клинических исследований, были: сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение уровня пролактина, холестерола (холестерина), глюкозы и триглицеридов в крови, глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, транзиторное асимптоматичне повышение печеночных трансаминаз, сыпь, астения, утомляемость, гипертермия, артралгия, повышение уровня алкалінфосфатази, гамма-глутамилтрансферазы, мочевой кислоты, креатинфосфокиназы и отеки.

Ниже приведены основные побочные реакции, определенные в ходе клинических исследований и/или постмаркетингового опыта:

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: эозинофилия, лейкопения10, нейтропения10, тромбоцитопения11.

Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность11.

Нарушения обмена веществ и расстройства пищеварения: увеличение массы тела1, повышение уровня холестерина2,3, повышение уровня глюкозы4, повышение уровня триглицеридов2,5, глюкозурия, повышение аппетита, развитие или обострение сахарного диабета, редко связанного с кетоацидозом или комой, включая некоторые случаи с летальным исходом11; гипотермия12.

Нарушения со стороны нервной системы: сонливость, головокружение, акатизия6, паркинсонизм6, дискинезия6, эпилептические припадки, если они были в анамнезе или имеющиеся факторы риска11, дистония (включая окулярный симптом)11, поздняя дискинезия11, амнезия9, дизартрия, нейролептический злокачественный синдром12, синдром отмены12.

Нарушения со стороны системы дыхания, органов грудной клетки и медиастинальные нарушения: кровотечение из носа9.

Нарушения со стороны сердечной системы: брадикардия, удлинение интервала QTc, вентрикулярна тахикардия/фибрилляция, внезапная смерть11.

Нарушения со стороны сосудистой системы: ортостатическая гипотензия10, тромбоэмболия (включая эмболию легочной артерии и глубокий венозный тромбоз).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: легкие краткосрочные антихолинергические эффекты, включая запоры и сухость во рту, вздутие живота9, панкреатиты11.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: транзиторное, асимптоматичні подъемы уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ), особенно в начале лечения, периферические отеки, гепатиты (включая гепатоцелюлярне, холестатичне или смешанное повреждение печени)11.

Нарушения со стороны кожи и ее производных: сыпь, реакции светочувствительности, алопеция.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: артралгия9, рабдомиолиз11.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: недержание мочи, задержка мочи, затрудненное мочеиспускание11.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция у мужчин, снижение либидо у женщин и мужчин, аменорея, увеличение молочных желез, галакторея у женщин, гинекомастия/увеличение молочных желез у мужчин, приапизм12.

Общие расстройства и особенности применения: астения, утомляемость, отеки, пирексия10.

Исследования: повышение уровня пролактина в плазме крови8, повышение уровня алкалінфосфатази10, повышение креатинфосфокиназы11, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы10, повышение уровня мочевой кислоты10, повышение уровня общего билирубина.

Беременность, послеродовой и перинатальный период: синдром отмены у новорожденных.

1

Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по ИМТ (индекс массы тела). После кратковременного лечения (средняя продолжительность составила 47 дней) увеличение массы тела на ≥ 7% наблюдалось очень часто (22,2% случаев), ≥ 15% наблюдалось часто (4,2% случаев), ≥ 25% наблюдалось редко (0,8% случаев). У пациентов, которые получали длительную терапию (по крайней мере в течение 48 недель), увеличение массы тела на ≥ 7%, ≥ 15%, ≥ 25% наблюдалось очень часто (у 64,4%, 31,7%, 12,3% случаев соответственно).

2

Среднее повышение уровня липидов натощак (общий холестерол, ЛПНП и триглицериды) было более значительным у пациентов, у которых изначально не наблюдалось липидной дисрегуляции.

3

Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (

4

Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (

5

Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (–

6

Во время клинических исследований частота возникновения паркинсонизма и дистонии у пациентов, которые получали лечение оланзапіном, была выше, чем в группе плацебо, но клинически незначительно. Частота возникновения паркинсонизма, акатизии и дистонии у пациентов, которые получали лечение оланзапіном, была ниже, чем при применении титрованых доз галоперидола. Из-за отсутствия информации о наличии в анамнезе острых или поздних экстрапирамидных двигательных нарушений, нельзя установить, что оланзапин меньше вызывает позднюю дискинезию и/или другие поздние экстрапирамидные синдромы.

7

В случае резкого прекращения терапии оланзапіном сообщалось об острые симптомы: повышенное потоотделение, бессонница, тремор, ажитацію, тошноту и рвоту.

8

В ходе клинических исследований (до 12 недель) определено, что концентрация пролактина в плазме крови превышала верхний лимит нормы у 30% пациентов, которые применяли оланзапин. У большинства пациентов такое повышение было умеренным и оставалось в пределах значений, в два раза ниже от верхнего уровня нормы.

9

Побочные реакции определены в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапіну.

10

Оценка измеренных значений определена в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапіну.

11

Побочные реакции определены из спонтанных постмаркетинговых отчетов с периодичностью, установленной на основе интегрированной базы данных оланзапіну.

12

Побочные реакции определены из спонтанных постмаркетинговых отчетов с периодичностью, оцененная с использованием доверительного интервала в верхнем лимите нормы (95%) на основе интегрированной базы данных оланзапіну.

Воздействие при длительном применении (не менее 48 недель). Известно, что процент пациентов, у которых отмечались такие побочные реакции, как клинически существенное увеличение массы тела, изменения уровня глюкозы, общего холестерина/ЛПНП/ЛПВП или триглицеридов, постоянно увеличивался. У взрослых пациентов, которые закончили 9 — 12-месячный курс терапии, темп повышения уровня глюкозы в крови натощак замедлился примерно после 6 месяцев лечения.

Побочные реакции в отдельных популяциях.

В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста с деменцией терапия оланзапіном была связана с повышенным уровнем летальных случаев и цереброваскулярными побочными реакциями по сравнению с группой плацебо. Очень распространенными нежелательными эффектами, связанными с применением оланзапіну, у этой группы пациентов были нарушение походки и падения. Часто наблюдалась пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.

В ходе клинических исследований среди пациентов с медикаментозно индуцированным (агонистом допамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона, ухудшения паркінсонівської симптоматики и галлюцинации отмечались очень часто, чаще, чем в группе плацебо.

В ходе одного клинического исследования у пациентов с биполярной манией в результате применения оланзапіну в комбинации с вальпроатом наблюдалась нейтропения (4,1%) — причиной может быть повышение уровня вальпроата в плазме крови.

В результате применения оланзапіну с литием или вальпроатом наблюдались (≥ 10%) тремор, сухость во рту, увеличение массы тела, повышение аппетита. Также сообщалось о нарушениях речи. Во время терапии оланзапіном в комбинации с литием или дивалпроексом наблюдалось увеличение массы тела ≥ 7% ИМТ (индекса массы тела) у 17,4% пациентов во время интенсивной терапии (до 6 недель). Длительное лечение оланзапіном (до 12 недель) для предупреждения рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами было связано с повышением массы тела ≥ 7% ИМТ у 39,9% пациентов.

Дети.

Оланзапин не показан для лечения детей и подростков (младше 18 лет). Клинические исследования, которые бы сравнивали применение оланзапіну у подростков и взрослых, не проводились.

Ниже представлены побочные реакции, которые встречались чаще у подростков (в возрасте 13 — 17 лет), чем у взрослых, и побочные реакции, которые были обнаружены только во время краткосрочных клинических исследований у подростков. Клинически значимое увеличение массы тела (≥ 7%) чаще наблюдалось у подростков по сравнению со взрослыми. Во время длительного лечения (не менее 24 недель) клинически значимое увеличение массы тела было выше, чем во время кратковременного лечения.

Нарушения обмена веществ и расстройства пищеварения: увеличение массы тела13, повышение уровня триглицеридов14, повышение аппетита, повышение уровня холестерина15.

Нарушения со стороны нервной системы: седация (в том числе гиперсомния, вялость, сонливость).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ).

Исследования: снижение уровня общего билирубина, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня пролактина в плазме крови16.

 

13 После кратковременного лечения (средняя длительность составила 22 дня) увеличение массы тела на ≥ 7% наблюдалось очень часто (40,6% случаев), ≥ 15% наблюдалось часто (7,1% случаев), на ≥ 25% (2,5% случаев). Во время длительного лечения (не менее 24 недель) у 89,4% пациентов наблюдалось увеличение массы тела на ≥ 7%, в 55,3% — на ≥ 15%, в 29,1% — на ≥ 25%.

14 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (

15 Наблюдалось у пациентов с нормальным начальным уровнем холестерола натощак с начального уровня (

16 В 47,4% подростков наблюдалось повышение уровня пролактина в плазме.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований перорального применения оланзапіну

Нарушения со стороны нервной системы: атаксия, дизартрия. Также сообщалось о абстинентный синдром (включая диарею, тошноту, рвоту).

Постмаркетинговый опыт

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: желтуха.

Нарушения со стороны кожи и ее производных: сыпь.

Нарушения со стороны иммунной системы: аллергические реакции (включая анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, крапивницу или зуд).

Другие основные нежелательные явления, характерные для пациентов с биполярной манией, получающих оланзапин в комбинации с литием или вальпроатом: тремор, нарушение речи.

Другие основные нежелательные явления, характерные для пациентов с индуцированным лекарственным средством (агонистом допамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона: галлюцинации.

Другие основные нежелательные явления, характерные для пожилых пациентов с психозом на фоне деменции: нарушения походки.

Срок годности.

2 года.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблеток в блистере. По 4 блистера в пачке (производство по упаковке in bulk фирмы-производителя Апотекс Инк, Канада).

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ПАО «Фармак».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, вул. Фрунзе, 74.