ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения препарата

Состав

действующее вещество: fludarabine phosphate;

1 флакон содержит флударабіну фосфата 50 мг;

вспомогательные вещества: маннитол, натрия гидроксид.

Лекарственная форма

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые средства. Аналоги пурина.

Код ATC

L01B B05.

Клинические характеристики

Показания

Лечения В-клеточного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) у пациентов с достаточным резервом костного мозга.

Терапию первого ряда препаратом Флудара® следует проводить только у пациентов с прогрессирующим заболеванием, стадии III/IV по Rai (стадия С по Binet), или стадии И/II по Rai (стадия А/В по Binet), при которых пациент имеет симптомы, связанные с заболеванием, или признаки прогрессирующего заболевания.

Противопоказания

─ Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из компонентов препарата.

─ Почечная недостаточность с клиренсом креатинина <30 мл/мин.

─ Декомпенсированная гемолитическая анемия.

Способ применения и дозы

Взрослые.

Рекомендуемая доза составляет 25 мг флударабіну фосфата на 1 м2 площади поверхности тела, и вводить внутривенно ежедневно в течение 5 дней подряд каждые 28 дней. Содержимое 1 флакона необходимо растворять в 2 мл воды для инъекций. 1 мл полученного раствора содержит 25 мг флударабіну фосфата (см. также «Способ применения»).

Необходимую дозу раствора (рассчитана согласно площади поверхности тела пациента) набрать в шприц. Для внутривенного болюсного введения эту дозу затем разводить в 10 мл 0,9% натрия хлорида (9 мг/мл).

Альтернативно для инфузии необходимую дозу, набранную в шприц, можно разводить в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида (9 мг/мл) и вводить в течение примерно 30 мин.

Длительность лечения зависит от переносимости препарата и эффективности лечения.

Пациентам с ХЛЛ препарат Флудара следует применять до достижения максимального ответа на лечение (полная или частичная ремиссия, которая обычно достигается через 6 циклов) и после этого следует прекратить применение препарата.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

При применении Флудари® пациентам с почечной недостаточностью дозу препарата следует корректировать. Если клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл/мин, дозу препарата следует уменьшить до 50% и для оценки токсичности необходимо осуществлять тщательный мониторинг гематологических показателей (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение препаратом Флудара® противопоказано, если клиренс креатинина составляет < 30 мл/мин (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени

Нет никаких данных относительно применения препарата Флудара® пациентам с нарушением функции печени, поэтому следует с осторожностью применять препарат этой группе пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку данные о применении препарата Флудара® пациентам пожилого возраста (> 75 лет) ограничены, следует с осторожностью применять препарат этой категории пациентов.

У пациентов в возрасте от 65 лет следует измерять клиренс креатинина (см. раздел «Особенности применения» подраздел «Пациенты с нарушением функции почек»).

Способ применения

Назначает лекарственное средство Флудара® квалифицированный врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Рекомендуется применять препарат Флудара® только внутривенно.

Никакие случаи, которые привели к тяжким местных побочных реакций при применении препарата Флудара паравенозно, не сообщалось, однако необходимо предотвращать случайного паравенозного введения препарата.

Растворение

Препарат Флудара® необходимо подготовить для парентерального применения путем асептического добавления стерильной воды для инъекций. После растворения в 2 мл стерильной воды для инъекций порошок должен полностью раствориться за 15 секунд или быстрее. 1 мл готового раствора содержит 25 мг флударабіну фосфата, 25 мг маннитола, а также натрия гидроксид (для регулирования рН до 7,7). Значение рН для готового препарата может колебаться от 7,2 до 8,2.

Разведение

Необходимую дозу (рассчитывать согласно площади поверхности тела пациента) набирать в шприц.

Для внутривенного болюсного введения эту дозу затем разводить в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида (9 мг/мл). Альтернативно для инфузии необходимую дозу можно развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида (9 мг/мл) и вводить в течение примерно 30 мин.

В ходе клинических исследований препарат разводили в 100 мл или 125 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% натрия хлорида (9 мг/мл).

С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать сразу же после разведения. Если препарат не используется сразу после разведения, ответственность за условия и время хранения препарата перед его применением несет пользователь. Время хранения разведенного препарата не должен превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °С или 8 часов при комнатной температуре.

Проверка перед применением

Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Следует визуально проверить раствор перед применением.

Применять только раствор, который является прозрачным и бесцветным и не содержит инородные частицы.

Не применять препарат Флудара®, если контейнер поврежден.

Побочные реакции

Учитывая опыт применения препарата Флудара®, наиболее распространенными побочными реакциями являются миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), инфекционные заболевания, включая пневмонию, кашель, лихорадку, утомляемость, слабость, тошнота, рвота и диарея. Другими побочными реакциями, о которых часто сообщается, является простуда, отеки, недомогание, периферическая невропатия, нарушение зрения, анорексия, мукозит, стоматит и высыпания на коже. У пациентов, которых лечили препаратом Флудара®, бывали случаи серьезных оппортунистических инфекций. Сообщалось о летальных исходах развития серьезных побочных реакций.

Побочные реакции приведены ниже в таблице 1 в соответствии с пораженных органов и систем по классификации MedDRA (СОК MedDRA). Их частота базируется на данных клинических испытаний независимо от причинной связи с применением препарата Флудара®. Единичные побочные реакции были установлены главным образом на основании опыта постмаркетингового применения.

Таблица 1

Системы и органы Очень часто (≥1/10) Часто (≥1/100 — <1/10) Нечасто (≥1/1000 — <1/100) Редкие (≥1/10000 — <1/1000) Неизвестная частота
Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекционные заболевания/ оппортунистические инфекции (такие как реактивация латентных веру-сел, например мультифокаль-на прогрессирующая лейкоенцефа-лопатія, опере-зувальний лишай (Herpes zoster), вирус Эпштейна-Барра),

пневмония.

    Лімфопролі-феративні заболевание-ния (асоці-йовані с вирусом Эпштейна-Барра)
Доброкачественных неоплазм, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы) Мієлодис-пластический синдром и острый миелоидный лейкоз (что главным образом ассоциируется с предыдущей, сопутствующей или дальней-шей терапией алкилирующими агентами, ингибиторами топоізомерази или лучевой терапией)
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы Нейтропения,

анемия, тромбоцито-пенія

Мієлосупре-сия
Нарушения со стороны иммунной системы Аутоиммунные заболевание-ния (включа-ючи ауто-иммунную гемолитическую анемию, синдром Эванса, тромбоцито-пенічну пурпура, приобретенную гемофилию, пухирчатку)
Метаболические и алиментарные нарушения Анорексия Синдром лизиса опухоли (включая почечную недоста-ность, цель-болічний ацидоз, гіперкаліє-мию, гипер-урикемію, гіпокальціє-мию, гема-турію, урат-ну криста-лурію, гіперфосфа-темію)
Нарушения со стороны нервной системы Периферическая невропатия Спутанность сознания Кома, судороги, тревожное возбуждение Кровови-лил в мозг
Нарушения со стороны органов зрения Нарушения зрения Слепота, неврит зрительного нерва, зрительная невропатия
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Сердечная недоста-ность, аритмия
Нарушения со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения Кашель Легочная токсичность (включая легочный фиброз, пневмонит, диспноэ) Легочное кровотечение
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Рвота, диарея, тошнота Стоматит Желудочно-кишечные кровотечения,

изменения уровня ферментов підшлунко-ной железы

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Изменения уровня ферментов печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Высыпания Рак кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический епідермаль-ный некролиз (типа Лайелла)
Нарушения со стороны почек и мочевых путей Геморагіч-ный цистит
Расстройства общего характера и состояния, связанные с местом введения Лихорадка, усталость, слабость Отеки, мукозит, недомогание, простуда

Для названия конкретного побочного явления приводится наиболее подходящий MedDRA термин. Синонимы или сопутствующие состояния не приводятся, но их следует также принимать во внимание. Наведение срока побочного явления, связанного с применением препарата, базируется на MedDRA, версия 12.0.

В пределах каждой группы побочные реакции приведены в порядке уменьшения их степени тяжести.

Передозировка

Применение больших доз препарата Флудара® сопровождались необратимым токсическим поражением центральной нервной системы, что вызывает замедленную слепоту, кому и летельний следствие. Большие дозы препарата могут также приводить к появлению тяжелой тромбоцитопении и нейтропении, обусловленных поражением костного мозга.

Специфический антидот при передозировке препарата Флудара® неизвестен. Лечение заключается в прекращении применения препарата и осуществлении поддерживающей терапии.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Репродуктивная функция

Женщин репродуктивного возраста необходимо информировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны обязательно применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после его прекращения (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность

Данные доклинических исследований, которые проводились на крысах, продемонстрировали прохождение флударабіну фосфата и/или метаболитов через плацентарный барьер.

Результаты исследований эмбриотоксичности при внутривенном применении крысам и кроликам указывают на ембріолетальну и тератогенное действие препарата при применении рекомендованных терапевтических доз (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Имеется очень ограниченное количество данных относительно применения препарата Флудара® у беременных в i триместре беременности.

Препарат Флудара® не следует применять в период беременности без веских оснований для такого лечения (например, ситуации, которые представляют угрозу для жизни, отсутствие альтернативной безопасной терапии без снижения терапевтического эффекта, отсутствие возможности обойтись без лечения). Препарат Флудара® может отрицательно влиять на плод. Врач может рассматривать вопрос о возможности применения данного препарата только в случае, если ожидаемая польза от такого лечения превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли данный препарат или его метаболиты в грудное молоко у женщин.

Однако данные доклинических исследований свидетельствуют, что флударабіну фосфат и/или его метаболиты проникают из материнской крови в молоко.

Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, данный препарат противопоказан для применения женщинам, которые кормят грудью (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Флудара® у детей не установлены. Таким образом, препарат Флудара® не следует применять детям.

Особые меры безопасности

Любые манипуляции с препаратом Флудара® не следует проводить беременным женщинам из медицинского персонала.

Следует придерживаться соответствующих инструкций относительно использования и утилизации цитотоксических лекарственных средств.

Во время приготовления и работы с раствором препарата Флудара® следует быть чрезвычайно осторожными. Рекомендуется применять латексные перчатки и защитные очки с целью избежания попадания препарата на кожу в случае повреждения флакона или любого другого случайного пролития жидкости. В случае попадания раствора на кожу или слизистую оболочку эти места следует тщательно вымыть водой с мылом. Если препарат попал в глаза, надо тщательно промыть их большим количеством воды. Следует избегать попадания лекарственного средства в дыхательные пути.

Данный препарат предназначен только для одноразового использования.

Любой неиспользованный или разлитый препарат, или остатки упаковки следует утилизировать согласно местным требованиям.

Особенности применения

  • Миелосупрессия.

Сообщалось о миелосупрессию тяжелой степени, особенно анемию, тромбоцитопению и нейтропению у пациентов, которых лечили препаратом Флудара®. В i фазе исследования внутривенного введения препарата взрослым пациентам с солидными опухолями среднее время достижения низкого количества гранулоцитов составил 13 дней (в пределах от 3 до 25 дней) и для тромбоцитов — 16 дней (в пределах от 2 до 32 дней). Большинство пациентов имели гематологические нарушения в начале лечения, вследствие заболевания или в результате предыдущего лечения, которое повлекло миелосупрессию.

Может наблюдаться кумулятивная миелосупрессия. Хотя миелосупрессия, вызванная химиотерапией, часто является обратимой, применение флударабіну фосфата требует тщательного мониторинга гематологических показателей.

Флударабіну фосфат является сильнодействующим противоопухолевым средством с потенциально возможными выраженными токсическими побочными реакциями. Пациентов, которые лечатся препаратом Флудара®, необходимо тщательно обследовать для выявления признаков гематологической и негематологічної токсичности. Для выявления развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется периодически проводить общий анализ периферической крови.

Сообщалось о несколько случаев гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых пациентов, что вызывает панцитопению, которая иногда приводила к летальному исходу. Продолжительность клинически значительных эпизодов цитопении в случаях, о которых сообщалось, составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды наблюдались как у пациентов, которые предварительно получали лечение, так и у тех, кто ранее не лечился.

Как и при применении других цитотоксических препаратов, следует быть осторожным при рассмотрении вопроса о дальнейшем взятие образцов гемопоэтических стволовых клеток.

  • Аутоиммунные явления.

Независимо от любых аутоиммунных процессов в анамнезе или результата реакции Кумбса сообщалось о возникновении опасных для жизни, иногда с летальным исходом, аутоиммунных явлений (см. раздел «Побочные реакции») во время или после лечения препаратом Флудара®. У большинства пациентов, у которых развилась гемолитическая анемия, после пробы препаратом Флудара® случился рецидив гемолитического процесса. Пациентам, которым применяли препарат Флудара®, необходимо проводить тщательный мониторинг признаков гемолиза.

В случае выявления гемолиза рекомендуется прекратить лечение препаратом Флудара®. Наиболее распространенными мерами лечения аутоиммунной гемолитической анемии является переливание крови (облученной (см. ниже)) и применение адренокортикоїдних препаратов.

  • Нейротоксичность.

Влияние длительного применения препарата Флудара® на центральную нервную систему неизвестен. Однако в некоторых исследованиях пациенты переносили (выдерживали) рекомендованную дозу в течение относительно длительных периодов лечения (до 26 курсов терапии).

Пациентов необходимо тщательно обследовать для выявления признаков неврологических эффектов.

При применении высоких доз во время исследований с введением различных доз у пациентов с острым лейкозом внутривенное введение препарата Флудара® сопровождалось серьезными неврологическими эффектами, включая слепоту, кому и летальный исход. Симптомы появлялись через 21-60 дней с момента введения последней дозы. Такое тяжелое токсическое поражение центральной нервной системы произошло в 36% пациентов, которым вводили внутривенно дозы, что примерно в четыре раза превышали дозу (96 мг/м2/день в течение 5-7 дней), рекомендованную для ХЛЛ. У пациентов, которым вводили дозы препарата, рекомендуемые для лечения ХЛЛ, тяжелые токсические поражения центральной нервной системы случались редко (кома, судороги и тревожное возбуждение) или нечасто (спутанность сознания) (см. раздел «Побочные реакции»).

Постмаркетинговый опыт применения препарата свидетельствует о случаи нейротоксичности, что случались раньше или позже случаев, зарегистрированных в ходе клинических исследований.

  • Синдром лизиса опухоли.

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли в ХЛЛ пациентов с большой массой опухоли. Поскольку применение препарата Флудара® может вызвать такую реакцию уже на первой неделе лечения, необходимо принимать меры предосторожности при лечении пациентов с риском развития этого осложнения, и во время первого курса лечения таким пациентам можно рекомендовать госпитализацию.

  • Реакция «трансплантат против хозяина».

Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция перелитых иммунокомпетентных лимфоцитов на организм «хозяина») наблюдалась после переливания необлученной крови пациентам, которых лечат препаратом Флудара®. Часто сообщалось о летальном следствие этой реакции. Несмотря на это, с целью минимизации риска развития реакции «трансплантат против хозяина», пациентам, которые нуждаются в переливании крови и проходят или прошли лечение препаратом Флудара®, необходимо переливать только облученную кровь.

  • Рак кожи.

Сообщалось об ухудшении или внезапное обострение уже существующих поражений рака кожи, а также о впервые выявлен рак кожи у некоторых пациентов во время или после лечения препаратом Флудара®.

  • Ослабленное состояние здоровья.

Пациентам с ослабленным состоянием здоровья необходимо назначать препарат Флудара® с осторожностью и после тщательной оценки соотношения риск/польза. Это особенно касается пациентов с серьезными нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с оппортунистической инфекцией в анамнезе.

  • Нарушение функции почек.

Общий клиренс основного метаболита плазмы 2-Ф-ара-A из организма коррелирует с клиренсом креатинина, что свидетельствует о важности почечного пути экскреции для вывода данного соединения. У пациентов со сниженной функцией почек наблюдался больший общее воздействие на организм (AUC 2Ф-ара-A). Существует ограниченное количество клинических данных относительно пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина <70 мл/мин).

Пациентам с почечной недостаточностью необходимо с осторожностью применять препарат Флудара®. Пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести (клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл/мин) дозу препарата следует уменьшить до 50% и осуществлять тщательный мониторинг состояния пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лечение препаратом Флудара® противопоказано, если клиренс креатинина составляет < 30 мл/мин (см. раздел «Противопоказания»).

  • Пациенты пожилого возраста.

Поскольку данные о применении препарата Флудара® пациентам пожилого возраста (>75 лет) ограничены, следует с осторожностью применять препарат Флудара® этой категории пациентов.

У пациентов в возрасте от 65 лет следует измерять клиренс креатинина до начала лечения (см. раздел «Способ применения и дозы» и подраздел «Нарушение функции почек» этого раздела).

  • Беременность.

Женщинам следует избегать беременности во время осуществления терапии препаратом Флудара® (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Фармакологические свойства»).

Женщин репродуктивного возраста необходимо информировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод.

  • Контрацепция.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны обязательно применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после его прекращения (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

  • Прививки.

Во время и после лечения препаратом Флудара® следует избегать прививок живыми вакцинами.

  • Повторное лечение после первоначального лечения препаратом Флудара®.

Следует избегать перехода от начальной терапии препаратом Флудара® на лечение хлорамбуцилом в случае отсутствия ответа на терапию препаратом Флудара®, поскольку большинство пациентов, которые были резистентными к лечению препаратом Флудара®, продемонстрировали также резистентность к терапии хлорамбуцилом.

  • Вспомогательные вещества

Каждый флакон препарата Флудара® 50 мг содержит менее 1 млМ натрия (23 мг), то есть по сути является «безнатрієвим» препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Препарат Флудара® может снижать способность управлять автомобилем и работать с механизмами, поскольку при его применении наблюдались следующие побочные явления, как усталость, слабость, нарушение зрения, спутанность сознания, тревожное возбуждение и судороги.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

В ходе клинических исследований при применении препарата Флудара® вместе с пентостатином (дезоксикоформіцином) для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) наблюдался неприемлемо высокий процент летальной легочной токсичности. Несмотря на это, не рекомендуется применять препарат Флудара® в комбинации с пентостатином.

Терапевтическая эффективность препарата Флудара® может уменьшаться при применении дипиридамола и других ингибиторов поглощения аденозина.

Результаты клинических исследований и экспериментов in vitro продемонстрировали, что применение препарата Флудара® в комбинации с цитарабіном может увеличить внутриклеточную концентрацию и внутриклеточную экспозицию Ara-CTP (активный метаболит цитарабина) в лейкозных клетках. Влияния на концентрацию Ara-C в плазме и скорость элиминации Ara-СТР не отмечалось.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Препарат Флудара® содержит флударабіну фосфат, водорастворимый фторированный нуклеотидный аналог противовирусного средства відарабіну, 9-β-D-арабінофуранозиладеніну (ара-А), который является относительно устойчивым к дезаминирование аденозиндезаміназою.

Флударабіну фосфат быстро дефосфорилюється к 2Ф-ара-А, который поглощается клетками и затем фосфорилируется внутри клеток дезоксицитидинкіназою до активного трифосфата, 2Ф-ара-АТФ. Было показано, что этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу, α-, δ - и ε-ДНК-примазу и ДНК-лігазу, ингибируя таким образом синтез ДНК. Кроме того, происходит частичное ингибирование РНК-полимеразы II и, как следствие, снижение синтеза белка.

Хотя некоторые аспекты механизма действия 2Ф-ара-АТФ все еще остаются неясными, считается, что действие на ДНК, РНК и синтез белка способствует ингибированию роста клеток и ингибирование синтеза ДНК является доминирующим фактором в этом процессе. Кроме того, исследования in vitro продемонстрировали, что действие 2Ф-ара-А на ХЛЛ лимфоциты вызывает масштабную фрагментацию ДНК и увеличивает долю погибших через апоптоз клеток.

В III фазе исследования, которое осуществлялось с привлечением пациентов с ранее не леченным В-клеточным хроническим лимфолейкозом, в котором сравнивалось лечение препаратом Флудара® с лечением хлорамбуцилом (40 мг/м2 каждые 4 недели) в 195 и 199 пациентов соответственно, был получен такой результат: статистически значительно больший общий показатель реакции на лечение (эффективности терапии) и показатель полного ответа на лечение после осуществления терапии первого ряда препаратом Флудара® по сравнению с лечением хлорамбуцилом (61,1% vs. 37,6% и 14,9% vs. 3,4% соответственно); статистически значительно длиннее продолжительность ответа на лечение (19 vs. 12,2 мес.) и время до прогрессирования заболевания (17 vs. 13,2 мес.) у пациентов из группы, где осуществлялось лечение препаратом Флудара®. Медиана выживаемости пациентов в обеих группах составляла 56,1 месяца для группы, где применяли препарат Флудара®, и 55,1 месяца для группы, где применяли хлорамбуцил; незначительная разница также была продемонстрирована относительно общего состояния пациентов. Процент пациентов, которые сообщали о развитии токсических реакций, был порівнювальним у пациентов, которых лечили препаратом Флудара® (89,7%), и пациентов, которых лечили с применением хлорамбуцилу (89,9%). В то время как разница в общем проценте гематологической токсичности не была значительной между двумя группами, у значительно большего процента пациентов, которым применяли препарат Флудара®, возникла токсичность лейкоцитов (p=0,0054) и лимфоцитов (p=0,024), чем у пациентов из группы, где применяли хлорамбуцил. Процент пациентов, у которых возникли такие побочные реакции как тошнота, рвота и диарея, был значительно ниже в группе, где применяли препарат Флудара® (p<0,0001, p<0,0001 и p=0,0489 соответственно), чем в группе, где применяли хлорамбуцил. Сообщались также о значительно меньший процент токсического поражения печени (p=0,0487) у пациентов из группы, где применяли препарат Флудара®, по сравнению с группой, где применяли хлорамбуцил.

У пациентов, которые с самого начала хорошо реагировали на лечение препаратом Флудара®, существует вероятность повторной хорошей реакции на монотерапию препаратом Флудара®.

В рандомизированном исследовании препарата Флудара® по сравнению с циклофосфамидом, адріаміцином и преднізоном (ЦАП) с привлечением 208 пациентов с ХЛЛ в стадии В или С по Binet в подгруппе из 103 пациентов, которым ранее осуществляли лечение, были получены следующие результаты: общий показатель реакции на лечение (эффективности терапии) и показатель полного ответа на лечение был выше при применении препарата Флудара® в сравнении с ЦАП (45% vs. 26% и 13% vs. 6% соответственно); продолжительность ответа на лечение и общий показатель выживания были подобны при применении препарата Флудара® и ЦАП. В пределах предусмотренного периода лечения составил 6 месяцев, количество летальных случаев составило 9 (Флудара®) vs. 4 (ЦАП).

Согласно анализу полученных результатов (post-hoc), в котором были использованы только данные за 6 месяцев после начала лечения, выявлено различие между кривыми выживаемости в группе с применением препарата Флудара® и группе с применением ЦАП на пользу группы с применением ЦАП — в подгруппе пациентов со стадией С по Binet, которые предварительно получали лечение.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры флударабіну (2Ф-ара-А) в плазме и моче

Фармакокинетика флударабіну (2Ф-ара-А) изучалась после внутривенного введения путем быстрой болюсной инъекции, кратковременной инфузии и последующей непрерывной инфузии, а также после перорального применения флударабіну фосфат (Флудара®, 2Ф-ара-АМФ).

Не установлено какой-либо четкой корреляции между фармакокинетикой 2Ф-ара-А и эффективности лечения пациентов, больных раком, однако развитие нейтропении и изменения гематокрита указывают на зависимое от дозы угнетение гемопоэза через цитотоксичность флударабіну фосфата.

  • Распределение и метаболизм

2Ф-ара-АМФ являются водорастворимыми пролекарством флударабіну (2Ф-ара-А), которые быстро и количественно дефосфорилюються в организме человека до нуклеозида флударабіну (2Ф-ара-А).

Другой метаболит, 2Ф-ара-гипоксантин, который является основным метаболитом вещества у собак, наблюдался у людей лишь в незначительных количествах.

После осуществления инфузии разовой дозы 2Ф-ара-АМФ, составляла 25 мг на м2, ХЛЛ пациентам в течение 30 мин среднее значение максимальной концентрации 2Ф-ара-А в плазме составляло 3,5–3,7 мкМ в конце инфузии. Соответствующие уровни 2Ф-ара-А после пятой дозы продемонстрировали умеренную кумуляции со средним значением максимальных уровней

4,4–4,8 мкМ в конце инфузии. В течение лечения по пятидневной схеме самые низкие уровни 2Ф-ара-А в плазме крови увеличиваются примерно вдвое. Накопление 2Ф-ара-А через несколько циклов лечения не происходит. Постмаксимальні уровни снижаются на протяжении трех фармакокинетических фаз с начальным периодом полувыведения, что составляет примерно 5 минут, промежуточным периодом полувыведения — 1-2 ч и конечным периодом полувыведения — около 20 часов.

Сравнение фармакокинетических данных 2Ф-ара-А, полученных во время различных исследований, дало возможность определить среднюю скорость общего клиренса из плазмы, что составляет

79±40 мл/мин/м2 (2,2±1,2 мл/мин/кг) и среднее значение объема распределения, что составляет 83±55 л/м2 (2,4±1,6 л/кг).

Данные показывают высокую индивидуальную вариабельность. После внутривенного и перорального применения флударабіну фосфата уровень 2Ф-ара-А в плазме и площади под кривыми зависимости уровня в плазме от времени увеличиваются линейно вместе с дозой, тогда как периоды полувыведения, клиренс из плазмы и объемы распределения остаются постоянными вне зависимости от дозы, что свидетельствует о линейный характер зависимости от дозы.

После перорального применения флударабіну фосфата максимальные уровни 2Ф-ара-А в плазме достигают примерно 20-30% от соответствующих внутривенных уровней в конце инфузии и сохраняются в течение 1-2 часов после применения. Средняя системная доступность 2Ф-ара-А находится в пределах от 50% до 60% после однократной и повторных доз и является подобной после применения раствора или таблетки с немедленным высвобождением. После перорального применения 2Ф-ара-АМФ во время употребления пищи наблюдалось незначительное увеличение (<10%) системной доступности (AUC), незначительное снижение максимальных уровней 2Ф-ара-А в плазме (Сmax) и задержка в достижении Сmax; конечные периоды полувыведения не изменились.

  • Выведение из организма

Вывод 2Ф-ара-А из организма происходит преимущественно путем почечной экскреции.

40-60% введенной внутривенно дозы выводится вместе с мочой. Результаты исследований соотношения массы у лабораторных животных с помощью 3Н-2Ф-ара-АМФ указывают на полное выведение радиоактивно меченых веществ с мочой.

  • Особенности у некоторых пациентов

У лиц с нарушением функции почек снижен общий клиренс в организме, что свидетельствует о необходимости уменьшения дозы. Результаты исследований белков плазмы человека in vitro не выявили отчетливой тенденции связывания 2Ф-ара-А с белками.

Фармакокинетические параметры флударабіну трифосфата в клетке

2Ф-ара-А активно транспортируется в лейкозные клетки, где он рефосфорилюється до монофосфата, а после этого — к ди - и трифосфата. Трифосфат 2Ф-ара-АТФ является главным внутриклеточным метаболитом и единственным метаболитом, что, как известно, имеет цитотоксическую активность. Максимальный уровень 2Ф-ара-АТФ в лейкозных лимфоцитах пациентов ХЛЛ наблюдался в среднем через 4 часа и значительно отличался при средней пиковой концентрации, которая составляла примерно 20 мкМ. Уровень 2Ф-ара-АТФ в лейкозных клетках был всегда значительно выше, чем максимальный уровень 2Ф-ара-А в плазме, что указывает на кумуляции в целевых участках. При инкубации лейкозных лимфоцитов in vitro наблюдался линейный взаимосвязь между внеклеточной действием 2Ф-ара-А (вследствие концентрации 2Ф-ара-А и продолжительности инкубации) и внутриклеточным обогащением 2Ф-ара-АТФ. Вывод 2Ф-ара-АТФ из клеток-мишеней происходит со средним временем полувыведения, составляющий 15 и 23 часа.

Доклинические данные по безопасности.

  • Системная токсичность

При осуществлении исследований острой токсичности применение одноразовых доз флударабіну фосфата, которые вдвое превышали терапевтическую дозу, приводило к появлению симптомов тяжелой интоксикации или летальному исходу. Как и ожидалось при применении цитотоксической соединения, применение данного препарата отрицательно влияет на костный мозг, лимфоидные органы, слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, почки и половые железы мужчин. Побочные реакции тяжелой степени у пациентов наблюдались при применении дозы, приближалась к рекомендованной терапевтической дозы (фактор 3-4) и включали в себя тяжелую нейротоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом (см. раздел «Передозировка»).

Исследования системной токсичности после многократного применения флударабіну фосфата также продемонстрировали ожидаемые реакции с быстрой пролиферацией тканей при применении дозы превышала пороговую дозу. Тяжесть морфологических проявлений усиливалась с уровнями дозы и длительности применения, и изменения, которые наблюдались, в целом рассматривались как обратимые. Имеющийся опыт терапевтического применения препарата Флудара® указывает на подобный токсикологический профиль у людей, хотя у них наблюдались дополнительные нежелательные реакции, такие как нейротоксичность (см. раздел «Побочные реакции»).

  • Эмбриотоксичность

Результаты исследований эмбриотоксичности при внутривенном введении животным показали ембріолетальну и тератогенное действие флударабіну фосфата, которая проявлялась в мальформациях скелета, потере массы плода и післяімплантаційній гибели зародыша (выкидыш). Несмотря на небольшую границу безопасности между тератогенними дозами в животных и терапевтической дозой у людей, а также в соответствии с аналогии с другими антиметаболітами, которые, как считается, препятствуют процессу дифференциации, терапевтическое применение препарата Флудара® связывается с релевантным риском тератогенных эффектов у людей (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

  • Генотоксична действие, онкогенність

Было обнаружено, что флударабіну фосфат приводит к ДНК-повреждения в исследовании сестринского хроматического обмена, вызывает хромосомные аберрации в цитогенетическом исследовании in vitro и приводит к увеличению числа микроядер в мікроядерному тесте in vivo на мышах, но он оказался отрицательным в ходе исследований мутации генов, а также в доминантному тесте летальности у мышей-самцов. Таким образом, мутагенное действие была продемонстрирована в соматических клетках, но не обнаружен в половых клетках.

Известная активность флударабіну фосфата на ДНК-уровне и результаты исследований на мутагенность лежат в основе подозрения онкогенности препарата. Никаких исследований на животных, которые бы непосредственно были направлены на определение онкогенности препарата, не осуществлялось, поскольку подозрение относительно большего риска возникновения других опухолей вследствие терапии препаратом Флудара® можно верифицировать (проверить) исключительно путем эпидемиологических данных.

  • Местная переносимость

Согласно результатов, полученных в ходе исследований на животных с внутривенным введением флударабіну фосфата, никакого значительного раздражения в месте введения препарата не ожидается. Даже в случае несоответствующего ввода никаких релевантных местных раздражений после паравенозного, внутриартериального и внутримышечного применения водного раствора, содержащего 7,5 мг флударабіну фосфата/мл не наблюдалось.

Сходство природы поражений, наблюдавшихся в желудочно-кишечном тракте после внутривенного или внутрижелудочного применения в ходе исследований на животных, поддерживает предположение, что энтерит, вызванный флударабіном фосфатом, является системным эффектом.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства: лиофилизат белого цвета.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка

№5: по 5 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Заявитель

Джензайм Юроп Б. В./Genzyme Europe B. V.

Местонахождение

Гоймеєр 10, 1411 ДД Наарден, Нидерланды/

Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, The Netherlands.

Производители

Байер Фарма АГ, Германия/Bayer Pharma AG, Germany.

Джензайм Лтд, Великобритания/Genzyme Limited, United Kingdom

Местонахождение

Берлин, Мюллєрштрассе 178, Д-13353 Германия/Berlin, Mullerstrasse 178, D-13353, Germany.

37 Холландс Роуд, Хаверхілл, Суффолк СВ9 8PU, Великобритания/37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, United Kingdom.