ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства

Утверждено МОЗ Украины от 2014-09-18 г. № 652. Г.п. № RU/13073/01/01,UA/13073/01/02

Состав

действующее вещество: 1 флакон содержит 75 МЕ или 150 МЕ рекомбинантного человеческого фолликулостимулирующего гормона;

вспомогательные вещества: динатрия гидрофосфат безводный, маннит (Е 421), сахароза, метионин, полисорбат 20;

растворитель: стерильная вода для инъекций.

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.

основные физико-химические свойства: 1 флакон содержит лиофилизат в виде комка белого или почти белого цвета; 1 ампула с растворителем содержит прозрачную бесцветную жидкость без запаха.

Фармакотерапевтическая группа

Гонадотропины.

Код АТХ

G03G A05.

Иммунологические и биологические свойства

Фоліграф™ — это рекомбинантный человеческий фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), полученный методом генной инженерии на культуре клеток яичников китайского хомяка, стимулирует рост фолликулов. Проявляет гонадотропное (стимулирует пролиферацию эндометрия, овуляцию у женщин с подавленной эндогенной секрецией гонадотропина) и эстрогенное (стимулирует рост и созревание фолликулов яичников, способствует развитию множественных фолликулов при проведении контролируемой овариальной гиперстимуляции для программ вспомогательных репродуктивных технологий) действия.

Фармакодинамика.

Во время исследований пациенток с тяжелой недостаточностью ФСГ и лютенізуючого гормона (ЛГ) определяли по сывороточным уровнем эндогенного ЛГ < 1,2 МЕ/л, измеренным в лаборатории. Однако следует принять во внимание, что уровень ЛГ, измеренный в разных лабораториях может отличаться.

Фармакокинетика.

После подкожного введения абсолютная биодоступность препарата составляет примерно 70%. Многократное введение приводит к увеличению его кумуляции в три раза с достижением равновесного состояния в течение 3-4 дней. Было показано, что у женщин с подавленной эндогенной секрецией гонадотропинов Фоліграф™ эффективно стимулирует развитие фолликулов и стероидогенез, несмотря на низкие уровни ЛГ, которые находятся вне пределом измерения.

Клинические характеристики

Показания

  • Ановуляция (включая синдром поликистозных яичников (СПКЯ) у женщин, которые оказались нечувствительными к лечению кломифена цитратом.
  • Стимуляция развития множественных фолликулов у пациенток, подвергающихся суперовуляции при применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), таких как оплодотворение in vitro (IVF), трансфер гаметы до маточной трубы (GIFT) и трансфер зиготы к маточной трубы (ZIFT).

Противопоказания

  • Гиперчувствительность к действующему веществу, к любому вспомогательному веществу препарата;
  • опухоли гипоталамуса или гипофиза;
  • увеличение яичников или кист, не связанное с синдромом поликистозных яичников;
  • гинекологические кровотечения неизвестной этиологии;
  • карциномы яичников, матки или молочных желез.

Фоліграф™ не следует применять, если невозможно получить эффективную реакцию на лечение, например, при наличии:

  • первичной недостаточности яичников,
  • пороков половых органов, несовместимых с беременностью,
  • фіброїдних опухолей матки, несовместимых с беременностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное применение препарата Фоліграф™ с другими препаратами, которые применяют для стимуляции овуляции (таких как лХГ, кломифена цитрат), может потенцировать фолликулярную реакцию, тогда как совместное применение с агонистами Гн-РГ для индуцирования десенсибилизации гипофиза может привести к увеличению дозировки препарата Фоліграф™, необходимого для достижения адекватной овариальной реакции. Никакие другие клинически значимые лекарственные взаимодействия во время терапии препаратом Фоліграф™ не сообщалось.

Особенности применения

Препарат Фоліграф™ проявляет значительную гонадотропную активность, которая может вызвать развитие умеренных или выраженных побочных реакций, поэтому он может применяться только врачами, хорошо знакомыми с проблемами бесплодия и ее лечение.

Терапия гонадотропинами требует определенных временных обязательств от врачей и других медицинских работников, а также наличия соответствующей аппаратуры для мониторинга лечения. У женщин безопасное и эффективное применение препарата Фоліграф™ предусматривает регулярный мониторинг реакции яичников при помощи ультразвукового исследования, преимущественно с одновременным определением сывороточного уровня эстрадиола. Реакция пациентов на введение ФСГ имеет индивидуальный характер, причем некоторые пациенты реагируют на ФСГ очень слабо. Для лечения нужно применять самую низкую эффективную дозу препарата в соответствии с целью лечения.

Самостоятельное введение препарата Фоліграф™ могут проводить только хорошо осведомлены, должным образом обученные пациенты, которые имеют возможность консультироваться со специалистом в случае необходимости.

Первую инъекцию препарата Фоліграф™ необходимо проводить под непосредственным наблюдением медицинского работника.

Перед началом лечения бесплодной супружеской паре необходимо пройти обследование существующих и вероятных противопоказаний к беременности. В частности, пациентов необходимо обследовать относительно гипотиреоза, недостаточности надпочечников, гиперпролактинемии и опухолей гипофиза или гипоталамуса и назначить соответствующее специфическое лечение. У пациенток, подвергающихся стимуляции роста фолликулов в рамках лечения ановуляторної бесплодия или процедур ВРТ, может наблюдаться увеличение яичников или развитие гиперстимуляции. Соблюдение рекомендованной дозировки и режима введения препарата Фоліграф™, а также тщательный мониторинг терапии снизят частоту подобных явлений. Точная интерпретация показателей фолликулярного развития и созревания требует привлечения специалиста, который имеет опыт толкования соответствующих тестов.

Клинические испытания показали усиление чувствительности яичников к действию препарата Фоліграф™ при одновременном введении лютропіну альфа. Если увеличение дозы ФСГ считается необходимым, его лучше проводить с 7-14-дневными интервалами с увеличением дозы на 37,5–75 МЕ.

Непосредственного сравнения применения Фоліграфу™/ЛГ и человеческого менопаузального гонадотропина (чмг) не проводилось. Анализ опубликованных данных позволяет предположить, что частота овуляций, полученная при применении Фоліграфу™/ЛГ, подобная таковой при применении чмг.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГСЯ)

Ожидаемым следствием контролируемой овариальной стимуляции является некоторое увеличение размеров яичников. Это явление, которое наиболее распространено среди женщин, страдающих синдромом поликистозных яичников, обычно проходит без соответствующего лечения.

В отличие от неосложненного увеличения яичников (СГСЯ — это синдром, который проявляется с нарастанием степени тяжести. Он включает заметное увеличение яичников, высокие сывороточные уровни половых стероидов и рост сосудистой проницаемости, которое может привести к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и изредка в перикардиальной полостях.

В тяжелых случаях СГСЯ может наблюдаться такая симптоматика: боль и ощущение растяжения в брюшной полости, значительное увеличение яичников, увеличение массы тела, одышка, олигурия и желудочно-кишечная симптоматика, включая тошноту, рвоту и диарею. При клиническом обследовании могут быть выявлены гиповолемия, гемоконцентрация, электролитный дисбаланс, асцит, гемоперитонеум, плевральные излияния, гидроторакс и острая легочная недостаточность. В очень редких случаях тяжелое СГСЯ может быть затруднен искажением яичников и тромбоемболічними осложнениями, такими как эмболия легочной артерии, ишемический инсульт и инфаркт миокарда.

Независимые факторы риска развития СГСЯ включают синдром поликистозных яичников, высокие абсолютные или быстро растущие сывороточные уровни эст радиолу (например > 900 пг/мл или > 3300 пмоль/л, при ановуляции; > 3000 пг/мл, или > 11000 пмоль/л, при вспомогательных репродуктивных технологиях (ВРТ) и большое количество растущих фолликулов (например > 3 фолликулов диаметром ≥ 14 мм при ановуляции; ≥ 20 фолликулов диаметром ≥ 12 мм при ВРТ).

Соблюдение рекомендованной дозировки и режима введения Фоліграфу™ может минимизировать риск развития овариальной гиперстимуляции. Для раннего установления соответствующих факторов риска рекомендуется проводить мониторинг циклов стимуляции с помощью ультразвукового исследования и определения уровня эстрадиола.

Известно, что лХГ играет ключевую роль в инициации СГСЯ и что этот синдром может становиться тяжелее и длительнее при наступлении беременности. Поэтому при наличии признаков овариальной гиперстимуляции, таких как сывороточные уровни эстрадиола > 5500 пг/мл, или > 20200 пмоль/л и развитие более 40 фолликулов в целом, рекомендуется отменить введение лХГ и посоветовать пациентке воздержаться от половых сношений или применять барьерные средства контрацепции в течение минимум 4 дней. СГСЯ может быстро прогрессировать (в пределах 24 часов) и в течение нескольких дней стать серьезным медицинским осложнениям. Чаще всего он наблюдается после прекращения гормонального лечения и достигает максимальной частоты примерно на 7-10-й дни после завершения лечения. Следовательно, после введения лХГ пациентки должны находиться под медицинским наблюдением как минимум в течение 2 недель.

При применении ВРТ частоту развития гиперстимуляции может уменьшить аспирация всех фолликулов до овуляции.

Обычно легкие или умеренные формы СГСЯ проходят спонтанно. Если наблюдается тяжелая форма СГСЯ, лечение гонадотропинами необходимо прекратить, если оно еще продолжается, пациентку следует госпитализировать и начать соответствующую терапию СГСЯ.

Многоплодная беременность

Многоплодная беременность, особенно высшего порядка, несет повышенный риск неблагоприятного исхода родов и перинатального периода.

При индукции овуляции с применением Фоліграфу™ частота многоплодных беременностей выше, чем при естественном оплодотворении. Большинство множественных оплодотворений представлена двійнями. Для снижения риска многоплодной беременности рекомендуется тщательно контролировать оваріальну реакцию.

При проведении процедур ВРТ риск многоплодной беременности связан главным образом с количеством пересаженных эмбрионов, их качеством и возрастом пациентки.

Пациенток необходимо проинформировать о потенциальном риске многоплодной беременности до начала лечения.

Прерывания беременности У пациенток при проведении стимуляции роста фолликулов для индукции овуляции или ВРТ частота случаев прерывания беременности в результате выкидыша или спонтанного аборта выше, чем в общей популяции.

Внематочная беременность Женщины с заболеваниями труб в анамнезе имеют риск внематочной беременности независимо от того, наступила ли она вследствие спонтанного оплодотворения или лечения бесплодия. Сообщалось, что распространенность внематочной беременности после проведения ВРТ выше, чем в общей популяции.

Новообразования репродуктивной системы

Есть сообщения о развитии как доброкачественных, так и злокачественных новообразований в яичниках и других органах репродуктивной системы женщин, для лечения бесплодия применяли несколько лекарственных препаратов. Еще не выяснено, увеличивает лечение гонадотропинами начальный риск развития таких опухолей у бесплодных женщин.

Врожденные пороки

Распространенность врожденных пороков после проведения ВРТ может быть немного выше, чем после спонтанного оплодотворения, хотя еще не выяснено, связано ли это с причинами, которые обусловили бесплодие, или собственно с процедурами ВРТ. При проведении клинических исследований и послерегистрационного надзора не было получено доказательств того, что гонадотропины увеличивают риск появления врожденных пороков.

Тромбоэмболические явления

У женщин, для которых в целом установлены факторы риска развития тромбоэмболических явлений, такие как индивидуальные или семейные случаи, а также у женщин с существующими или недавними тромбоемболічними заболеваниями лечение гонадотропинами может привести к дальнейшему повышению такого риска. У таких женщин необходимо оценить преимущество применения гонадотропинов над риском развития подобных явлений. Однако следует отметить, что собственно беременность и СГСЯ увеличивают риск развития тромбоэмболических осложнений.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Показаний для применения препарата Фоліграф™ в период беременности нет. После клинического применения гонадотропинов в рамках контролируемой овариальной гиперстимуляции не сообщалось о каких-либо тератогенный риск. В случае применения препарата в период беременности клинических данных для исключения тератогенного эффекта рекомбинантного ФСГ недостаточно, хотя о случаях развития врожденных пороков до сих пор не сообщалось. В ходе исследований на животных тератогенного эффекта препарата не наблюдалось.

Фоліграф™ не показан для применения в период кормления грудью. В период лактации прогноз по овариальной стимуляции неблагоприятный через секрецию пролактина.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований относительно влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось.

Способ применения и дозы

Фоліграф™ предназначен только для подкожного введения.

Лечение препаратом Фоліграф™ следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения бесплодия.

Суточные дозы, режим введения и процесс мониторинга лечения с применением Фоліграфу™ не должны отличаться от тех, что применяются для препаратов мочевого ФСГ. Клинические исследования показали, что по сравнению с мочевым ФСГ применяют меньшую общую дозу Фоліграфу™ в течение короткого периода лечения, что позволяет не только оптимизировать лечение, но и уменьшить риск нежелательной овариальной гиперстимуляции.

Рекомендуется придерживаться предложенных начальных доз препарата, приведенных ниже.

Женщины с ановуляцией, включая синдром поликистозных яичников (СПКЯ)

Целью терапии препаратом Фоліграф™ является развитие одного зрелого граафова фолликула, из которого после введения лХГ высвободится яйцеклетка.

Препарат Фоліграф™ можно признать в виде курса ежедневных инъекций. У пациенток, имеющих менструации, лечение следует начинать в течение первых 7 дней менструального цикла.

Лечение следует адаптировать к индивидуальной реакции пациентки, которую оцениваются по ультразвуковым исследованием размера фолликула и/или уровнем секреции эстрогенов. Обычно применяют режим, который начинается с введения 75-150 МЕ ФСГ ежедневно. Для получения адекватной, но не чрезмерной реакции в случае необходимости дозу препарата можно увеличивать на 37,5 (лучше) или 75 МЕ с 7 - или (лучше) 14-ти дневными интервалами. Максимальная суточная доза обычно не превышает 225 МЕ ФСГ. Если пациентка в течение 4 недель не реагирует на лечение должным образом, этот лечебный цикл прекращают и повторно начинают лечение с большей, чем в предыдущем цикле, начальной дозы.

Когда достигнут оптимальной реакции, необходимо в течение 24-48 часов после последней инъекции препарата Фоліграф™ однократно ввести от 5000 до 10 000 МЕ лХГ. Пациентке рекомендуется этого и следующего после введения лХГ день иметь половые сношения. Альтернативно можно провести внутриматочное оплодотворение (ОМС).

Если наблюдается чрезмерная реакция, лечение необходимо прекратить и отменить введение лХГ (см. раздел «Особенности применения»). В следующем цикле лечение следует начать с дозы, ниже применяемой в предыдущем цикле.

Женщины, которые подвергаются оваріальній для стимуляции развития множественных фолликулов перед проведением оплодотворения in vitro или других вспомогательных репродуктивных технологий

Режим лечения, который обычно применяют для суперовуляции, включающий введение 150-225 МЕ препарата Фоліграф™ ежедневно, начиная со 2-го или 3-го дня цикла. Лечение продолжают до тех пор, пока не будет достигнуто адекватного фолликулярного развития (что оценивается по сывороточным уровнем эстрогенов и (или) по данным ультразвукового исследования). Для этого дозу подбирают в соответствии с реакцией пациентки, но обычно она не должна превышать 450 МЕ ежедневно. В общем надлежащий фолликулярный развитие достигается в среднем на 10-й день лечения (в пределах от 5 до 20 дней).

Для индуцирования конечного созревания фолликулов через 24-48 часов после последней инъекции препарата Фоліграф™ вводят разовую инъекцию лХГ в дозе до 10 000 МЕ.

Для подавления резкого подъема уровня эндогенного ЛГ и контроля за тоническим уровнем ЛГ сегодня обычно применяют угнетающее регуляцию агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (Гн-РГ). По обычным протоколом лечения введение Фоліграфу™ начинают примерно через 2 недели после начала лечения агонистом и продолжают их совместное введение к достижению должного фолликулярного развития. Например, после 2 недель лечения агонистом начинают вводить по 150-225 МЕ Фоліграфу™ в течение первых 7 дней. Затем дозу меняют в соответствии с реакцией яичников.

Общий опыт применения IVF свидетельствует, что в целом частота успешного лечения остается стабильной в течение первых четырех попыток и затем постепенно снижается.

Фоліграф™ предназначен для подкожного введения. Самостоятельное введение препарата могут проводить только должным образом обученные пациенты, которые в случае необходимости имеют возможность консультироваться со специалистом. Первую инъекцию препарата Фоліграф™ необходимо проводить под непосредственным наблюдением медицинского работника. Следующую инъекцию следует делать в то же время следующего дня, каждый раз меняя участок для введения. Раствор препарата нельзя вводить, если он непрозрачен или содержит частицы.

Непосредственно перед применением порошок следует развести растворителем, который прилагается к упаковке. Чтобы предотвратить введение больших объемов раствора, в 1 мл растворителя можно разводить максимально содержимое 3 флаконов препарата.

Дети.

Препарат не предназначен для применения детям.

Передозировка

Проявления передозировки Фоліграфу™ неизвестны, однако нельзя исключать возможности развития синдрома гиперстимуляции яичников, описанному в разделе «Особенности применения».

Побочные реакции

Со стороны иммунной системы: незначительные системные аллергические реакции (эритема, сыпь, отек лица, уртикарія, затрудненное дыхание). Также сообщалось о серьезных случаях аллергических реакций, включая анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тромбоэмболия, обычно с сопутствующим тяжелым СГСЯ.

Со стороны дыхательной системы: обострение или ухудшение состояния астмы.

Со стороны пищеварительного тракта: абдоминальная боль и желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота, рвота, диарея, абдоминальные спазмы и вздутие живота.

Со стороны репродуктивной системы: кисты яичников (СГСЯ от легкой до умеренной степени тяжести, тяжелое СГСЯ, перекручивание яичника, осложнения СГСЯ.

Общие расстройства и реакции в месте введения: реакции в месте инъекции от легкой до тяжелой степени (боль, покраснение, кровоподтеки, отек и/или раздражение в месте инъекции).

Срок годности

Срок годности препарата — 2 года.

Срок годности растворителя — 5 лет.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света и недоступном для детей месте. Не замораживать.

Восстановленный раствор следует использовать сразу же после приготовления.

Неиспользованный раствор следует утилизировать.

Растворитель хранить при температуре не выше 25 °С.

Упаковка

1 флакон с ліофілізатом в комплекте с 1 ампулой с растворителем (0,5 мл стерильной воды для инъекций) в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Бхарат Сірамс Вакцинс энд Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Плот № К-27, Ананд Нагар, Едішинал М.И.Д.С., Амбернат (Е), Дистрикт Тхане, Индия.