ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения препарата

Утверждено МОЗ Украины от 2014-03-28 г. № 226. Г.п. № RU/1581/01/01, UA/1581/01/02, UA/1581/01/03

Состав

действующее вещество: 0,2 мл (1 шприц) раствора для инъекций содержат далтепарину натрия 2 500 МЕ (анти-Ха) или 5 000 МЕ (анти-Ха);

1 мл (1 ампула) раствора для инъекций содержит далтепарину натрия 10 000 МЕ (анти-Ха);

вспомогательные вещества: для дозировок 2500 ME (анти-Ха)/0,2 мл и 10 000 МЕ (анти-Ха)/мл: натрия хлорид, вода для инъекций; для дозировка 5000 МЕ (анти-Ха)/0,2 мл — вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические средства. Группа гепарина.

Код АТС В01А В04.

Клинические характеристики

Показания

  • Профилактика тромбообразования в перед - и послеоперационный период.
  • Профилактика проксимального тромбоза глубоких вен у пациентов с заболеваниями, требующими постельного режима, включая среди других застойную сердечную недостаточность (III или IV класса по классификации NYHA), острую дыхательную недостаточность или острые инфекции, при наличии провоцирующего фактора риска венозной тромбоэмболии (таких как возраст 75 лет, ожирение, рак или венозная тромбоэмболия (ВТЭ) в анамнезе).
  • Лечение тромбоза глубоких вен, а также длительная профилактика рецидивирующих венозных тромбоэмболических процессов у больных раком.
  • Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации у пациентов с хронической или острой почечной недостаточностью.
  • Лечение венозной тромбоэмболии с клиническими проявлениями тромбоза глубоких вен (ТГВ), легочной эмболии или обоих этих заболеваний.
  • Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q (нестабильное течение ишемической болезни сердца), препарат применяют одновременно с аспирином.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к препарату Фрагмін® или других низкомолекулярных гепаринов и/или гепаринов, например вызванная гепарином иммунная тромбоцитопения (II типа) в анамнезе (подтвержденная или подозреваемая); аллергия на свинину; острая язва гастродуоденальной; кровоизлияние в мозг; кровоизлияние в стекловидное тело; установлен геморрагический диатез или другое активное кровотечение; тяжелые нарушения свертываемости крови, тяжелые заболевания печени, почек, поджелудочной железы; тяжелая тромбоцитопения, гиперменорея; язва кишечника; острый или подострый септический эндокардит; геморрагический перикардит и геморрагический плеврит; травмы или оперативные вмешательства на органах центральной нервной системы, органах зрения и слуха; аневризма сосудов мозга; неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия; ретинопатия; угроза выкидыша; легочное кровотечение или туберкулез в активной стадии.

Пациентам, которые получают Фрагмін® с целью лечения, а не профилактики, противопоказана местная и/или региональная анестезия во время проведения плановых хирургических процедур (это касается высоких доз далтепарину, необходимых для лечения острого тромбоза глубоких вен, легочной эмболии и нестабильного течения ишемической болезни сердца).

Применение эпидуральной анестезии во время родов строго противопоказано беременным, которым проводят лечение антикоагулянтами.

Пациентам с онкологическими заболеваниями и массой тела < 40 кг на момент развития венозной тромбоэмболии не следует применять Фрагмін® для длительного лечения симптоматической ВТЭ и профилактике ее рецидива из-за отсутствия соответствующих данных.

Далтепарин не следует применять пациентам, которые недавно (менее чем 3 месяца назад) перенесли инсульт, кроме случаев, когда инсульт развился вследствие системной эмболии.

Способ применения и дозы.

Применять взрослым.

Нельзя вводить препарат внутримышечно. Через риск возникновения гематомы следует избегать внутримышечного введения других медицинских препаратов, если суточная доза далтепарину превышает 5 000 МЕ.

Путь введения.

Фрагмін® в предварительно наполненных шприцах для подкожного введения;

Фрагмін® в ампулах — для подкожного и внутривенного введения.

В случае введения препарата Фрагмін® подкожно, преимущественно в подкожную ткань переднебоковой или задньобокової зоны брюшной стенки или боковой части бедра, пациент должен находиться в положении лежа на спине; иглу вводят на полную длину вертикально (не под углом) в объемную кожную складку, образованную путем защемления кожи между большим и указательным пальцами; складку кожи следует удерживать до конца инъекции.

Фрагмін®, раствор для инъекций в ампулах, совместим с 0,9% раствором натрия хлорида (9 мг/мл) или 5% раствором глюкозы (50 мг/мл) для инфузий в стеклянных бутылках и пластиковых контейнерах в течение 24 часов. Совместимость препарата Фрагмін® с другими растворами не исследовалась.

  • Профилактика тромбообразования в перед - и послеоперационный период.

Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах у пациентов с умеренным риском тромбоза. Вводят 2 500 МЕ подкожно за 1-2 часа до хирургического вмешательства, а затем по 2 500 МЕ подкожно каждое утро на протяжении всего периода, пока пациент соблюдает постельный режим, — обычно 5-7 дней или более.

Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах у пациентов с высоким риском тромбоза. Вводят 2 500 МЕ подкожно за 1-2 часа до хирургического вмешательства и еще 2 500 МЕ подкожно через 8-12 часов. В дальнейшем вводят по 5 000 МЕ подкожно каждое утро.

Как альтернативу вводят 5 000 МЕ подкожно вечером накануне хирургического вмешательства и по 5 000 МЕ подкожно каждый вечер после хирургического вмешательства.

Препарат применяют в течение всего периода, пока пациент соблюдает постельный режим, — обычно 5-7 дней или более.

Длительная профилактика тромбообразования при эндопротезировании тазобедренного сустава.

Вводят 5 000 МЕ подкожно вечером накануне операции и по 5 000 МЕ подкожно каждый вечер после операции. Препарат применяют в течение пяти недель после операции.

Если введение препарата Фрагмін® перед проведением хирургического вмешательства считается нецелесообразным из-за высокого риска кровотечения во время операции, возможно послеоперационное введение препарата Фрагмін® (см. раздел «Фармакодинамика»).

  • Профилактика проксимального тромбоза глубоких вен у пациентов с заболеваниями, требующими постельного режима.

Рекомендуемая доза далтепарину натрия 5 000 МЕ один раз в сутки. Применение далтепарину натрия длится до 14 дней.

  • Лечение тромбоза глубоких вен, а также длительная профилактика рецидивирующих венозных тромбоэмболических процессов у больных раком.

Венозные тромбоэмболические процессы.

Рекомендуемые дозы:

200 МЕ/кг массы тела подкожно один раз в сутки.

Одноразовая доза не должна превышать 18 000 МЕ.

Дозы можно корректировать в соответствии с данными, приведенными в таблице 1.

Таблица 1

Масса тела (кг) Доза (МЕ)
<46 7500
46-56 10 000
57-68 12 500
69-82 15 000
>83 18 000

Для пациентов с повышенным риском возникновения кровотечения или тех, кто находится в тяжелом состоянии (например, в связи с эмболией легочной артерии), рекомендуемая доза составляет 100 МЕ/кг массы тела подкожно дважды в сутки. Мониторинг противосвертывающей действия преимущественно не нужен, однако можно проводить анализ уровня анти-Ха в плазме крови. Забор образцов крови следует проводить через 3-4 часа после подкожной инъекции, когда достигается максимальный уровень концентрации препарата в плазме крови. Уровень анти-Ха в плазме крови должен быть в пределах от 0,5 до 1,0 МЕ/мл.

Продолжительность лечения.

Обычно продолжительность лечения составляет от 5 до 10 дней. При переходе на лечение пероральными антикоагулянтами введения препарата Фрагмін® следует осуществлять и дальше до достижения терапевтических значений МНО (международного нормализованного отношения) и протромбинового времени (проба Квіка).

Длительная профилактика рецидивирующих тромбоэмболических процессов у пациентов с онкопатологией.

1-ый месяц:

В течение первых 30 дней лечения — по 200 МЕ/кг массы тела подкожно один раз в сутки. Максимальная суточная доза не должна превышать 18 000 МЕ.

2-ой — 6-ой месяцы:

Рекомендованная доза составляет приблизительно 150 МЕ/кг массы тела подкожно один раз в сутки, которую вводят, используя предварительно наполненные шприцы. Рекомендуемые суточные дозы приведены в таблице 2:

Таблица 2

Масса тела (кг) Доза (МЕ)
≤56 7 500
57-68 10 000
69-82 12 500
83-98 15 000
≥99 18 000

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 6 месяцев (с учетом первого месяца лечения). Решение о целесообразности более длительной терапии базируется на оценке соотношения риск/польза, принимая во внимание прогрессирование онкологического заболевания. В исследовании CLOT данные о продолжительности терапии далтепарином больше чем 6 месяцев отсутствуют.

Рекомендовано снижение дозы при тромбоцитопении, обусловленной химиотерапией.

Если количество тромбоцитов снижена ниже 50 000/мм3, лечение препаратом Фрагмін® следует приостановить до восстановления показателей до уровня выше 50 000/мм3.

Если количество тромбоцитов составляет 50 000-100 000/мм3, начальную дозу следует уменьшить на 17-33% (таблица 3) соответственно массе тела пациента. После восстановления показателей, то есть когда количество тромбоцитов не превысит 100 000/мм3, лечение можно возобновить по предыдущей схеме.

Снижение дозы препарата Фрагмін® при количестве тромбоцитов 50 000-100 000/мм3

Таблица 3

Масса тела (кг) Начальная доза (МЕ) Пониженная доза (МЕ) Среднее снижение (%)
≤56 7 500 5 000 33
57-68 10 000 7 500 25
69-82 12 500 10 000 20
83-98 15 000 12 500 17
≥99 18 000 15 000 17
  • Профилактика свертывания крови во время гемодиализа или гемофильтрации.

Пациенты с хронической почечной недостаточностью без известного дополнительного риска кровотечения.

Длительный гемодиализ или гемофильтрация — гемодиализ/гемофильтрация продолжительностью более

4 часов: применяют внутривенно болюсно 30-40 МЕ/кг массы тела с последующим внутривенным інфузійним введением по 10-15 МЕ/кг массы тела/час.

Краткое гемодиализ или гемофильтрация — гемодиализ/гемофильтрация продолжительностью менее

4 часов: применяют как указано выше, или в виде однократной болюсной инъекции Фрагміну в дозе 5 000 МЕ (анти-Xa).

Как при длительном, так и в случае короткого гемодиализа и гемофильтрации уровни анти-Ха в плазме должны находиться в пределах 0,5–1,0 МЕ (анти-Ха)/мл.

Пациенты с острой или хронической почечной недостаточностью с высоким риском кровотечения.

Применяют внутривенно болюсно 5-10 МЕ/кг массы тела с последующим внутривенным інфузійним введением из расчета 4-5 МЕ/кг массы тела/час.

Уровни анти-Ха в плазме должны находиться в пределах 0,2–0,4 МЕ (анти-Ха)/мл.

При необходимости рекомендуется контролировать антитромботическую действие препарата Фрагмін® путем определения активности анти-фактора Ха, используя определения количественного содержания соответствующего хромогенного субстрата. Проведения этих анализов необходимо ввиду того, что Фрагмін® оказывает лишь умеренное воздействие на такие показатели свертывания крови АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени) или протромбиновое время.

  • Лечение венозной тромбоэмболии с клиническими проявлениями тромбоза глубоких вен (ТГВ), легочной эмболии или обоих этих заболеваний.

Фрагмін® можно вводить в виде подкожной инъекции один раз или два раза в сутки.

Введение один раз в сутки.

Вводят 200 МЕ/кг массы тела подкожно один раз в сутки. Мониторинг антикоагулянтной активности не является необходимым. Одноразовая суточная доза не должна превышать

18 000 МЕ.

Введение два раза в сутки.

Доза 100 МЕ/кг массы тела подкожно два раза в сутки может быть применена для пациентов с повышенным риском кровотечения. Такое лечение обычно не требует мониторинга, однако можно провести функциональный анализ активности анти-фактора Ха. Отбор образцов для анализа следует осуществлять через 3-4 часа после подкожной инъекции, когда достигается максимальный уровень препарата в плазме. Рекомендуемые уровни анти-фактора Ха в плазме крови составляют 0,5–1,0 МЕ (анти-Ха)/мл.

Одновременно можно немедленно начинать антикоагулянтную терапию с применением пероральных антагонистов витамина К. Применение препарата Фрагмін® продолжают пока уровни факторов протромбинового комплекса (фактор II, VII, IX и X) не снизятся до терапевтических. Обычно продолжительность комбинированной терапии должна составлять не меньше пяти дней.

  • Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q (нестабильное течение ишемической болезни сердца).

120 МЕ/кг массы тела вводят подкожно каждые двенадцать часов в течение 8 дней, если, по мнению врача, такой режим применения, оказывает благоприятное терапевтическое действие. Максимальная доза составляет 10 000 МЕ/12 часов.

Пациенты, требующие применения препарата в течение более чем 8 дней в ожидании ангиографии/реваскуляризации, должны получать фиксированную дозу 5 000 МЕ (женщины с массой тела <80 кг и мужчинам с массой тела < 70 кг) или 7 500 МЕ (женщины с массой тела ≥80 кг и мужчинам с массой тела ≥ 70 кг) каждые 12 часов. Препарат рекомендуется применять до дня проведения процедуры реваскуляризации (чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) или аорто-коронарного шунтирования (АКШ)), но не дольше чем в течение 45 дней.

Почечная недостаточность.

В случае тяжелой почечной недостаточности, что определяется как клиренс креатинина <30 мл/мин, дозу препарата Фрагмін® нужно скорректировать на основе активности анти-Ха. Если уровень анти-Ха находится вне желаемого диапазона, дозу препарата Фрагмін® следует соответствующим образом повысить или понизить, а определение уровня анти-Ха повторить после введения 3-4 откорректированных доз. Такую коррекцию дозы следует проводить до достижения желаемого уровня анти-Ха.

Исходя из данных, полученных в ходе исследования CLOT, наблюдаемые средние уровни (минимум, максимум) через 4 и 6 часов после введения препарата пациентам без тяжелой почечной недостаточности составили 1,11 МЕ/мл (0,6; 1,88) и 1,03 МЕ анти-Ха/мл (0,54; 1,70) соответственно на 1-м и на 4-й неделе применения далтепарину в дозе 200 МЕ/кг один раз в сутки. Определение активности анти-Ха осуществляли с применением хромогенного метода.

Пациентам с повышенным риском кровотечения Фрагмін® рекомендуется вводить два раза в сутки в соответствии с режимом, описанным выше в этом разделе (абзац «Введения два раза в сутки»).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Нет необходимости в коррекции дозы.

Пациенты пожилого возраста.

Применение препарата Фрагмін® пациентам пожилого возраста не требует коррекции дозы.

Дети.

Безопасность и эффективность применения далтепарину натрия у детей не установлены. Имеющиеся на сегодня данные приведены в разделе «Фармакологические свойства», однако рекомендации относительно дозирования отсутствуют.

Мониторинг уровня анти-Ха у детей.

Определение максимальных уровней анти-Ха примерно через 4 часа после введения препарата должен быть рассмотрен в определенных особых популяциях пациентов, которые получают Фрагмін®, например у детей. При терапевтическом применении с введением препарата один раз в сутки максимальные уровни анти-Ха, как правило, должны находиться в диапазоне от 0,5 до 1,0 МЕ/мл через 4 часа после введения препарата. У пациентов со сниженной и измененной физиологической функцией почек, например у новорожденных, рекомендуется тщательный мониторинг уровня анти-Ха. При применении препарата с целью профилактики уровни анти-Ха, как правило, должны находиться в диапазоне 0,2–0,4 МЕ/мл.

Побочные реакции

Около 3% пациентов, которые применяли препарат с профилактической целью, сообщали о возникновении побочных эффектов.

Побочные реакции, о которых сообщалось и которые расценены как возможно связанные с применением далтепарину натрия, указано в таблице 4 в соответствии с классом систем органов и частоте возникновения: часто (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1 000, <1/100), редкие (≥1/10 000).

Таблица 4

Класс системы органов Частота возникновения Побочные реакции
Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы Частые Легкая форма тромбоцитопении (I типа), которая в случае получения лечения обычно имеет обратимый характер
Неизвестно* Тяжелая иммунноопосредованная тромбоцитопения (II типа), может быть ассоциирована с тромбозом, тромбоэмболией или диссеминированным внутрисосудистым свертыванием и уменьшением антикоагулянтного эффекта. В этих случаях терапию препаратом Фрагмін® следует немедленно прекратить и проинформировать пациентов, что им больше никогда не следует применять препараты, содержащие гепарин
Нарушения со стороны иммунной системы Нечастые Гиперчувствительность
Редкие Анафилактический шок
Неизвестно * Анафилактические реакции; аллергические реакции с такими проявлениями, как тошнота, головная боль, повышение температуры, боль в конечностях, рвота, ринит, слезотечение, одышка, бронхоспазм, гипотензия
Нарушения со стороны нервной системы Неизвестно * Сообщалось о внутричерепные кровотечения, некоторые — с летальным исходом
Нарушения со стороны сердца Неизвестно * Тромбоз искусственного клапана сердца
Нарушения со стороны сосудистой системы Частые Кровотечение
Неизвестно * Брадикардия, единичные случаи приапизма и вазоспазма
Нарушения со стороны органов желудочно-кишечного тракта Редкие Метаболический ацидоз
Неизвестно * Сообщалось о ретроперитонеальные кровотечения, некоторые — с летальным исходом
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Частые Преходящее повышение активности трансаминаз
Неизвестно * Молотый
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани Нечастые Крапивница, зуд
Редкие Некроз кожи, преходящая алопеция
Неизвестно * Высыпания, петехія, пурпура
Нарушения со стороны мочевыделительной системы Неизвестно * Кровотечение из урогенитального тракта
Нарушения общего характера и реакции в месте введения Частые Подкожная гематома в месте инъекции,

боль в месте инъекции

Нечастые Локальные реакции в месте инъекции, такие как склероз, покраснение, изменение цвета кожи
Редкие Кровотечение в месте введения
Неизвестно * Возможно повышение уровня тироксина, обратимая задержка калия, ложные показатели уровней холестерола, глюкозы крови и результатов бромсульфалеїнового теста
Травмы, отравления и осложнения процедур Неизвестно * Спинальная или эпидуральная гематома

*Невозможно установить на основании имеющихся данных.

Риск кровотечения зависит от дозы. Большинство кровотечений были легкой интенсивности. Сообщалось о тяжелых кровотечения, некоторые — с летальным исходом.

Препараты гепарина могут вызывать гіпоальдостеронізм, что может привести к повышению уровня калия в плазме. В редких случаях возможно развитие клинически значимой гиперкалиемии, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью и сахарным диабетом (см. раздел «Особенности применения»).

Длительное применение гепарина сопровождалось риском развития остеопороза. Несмотря на то, что при применении далтепарину это явление не наблюдалось, риск развития остеопороза не исключается.

Дети.

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых. Безопасность длительного применения далтепарину не установлена.

Передозировка

Антикоагулянтная действие (то есть удлинение АЧТВ) препарата Фрагмін® ингибируется протаміном. Поскольку протамін ингибирует первичный гемостаз, его следует применять только в экстренных случаях. Продление времени свертывания крови под действием препарата Фрагмін® можно полностью нейтрализовать протаміном, однако активность анти-Ха нейтрализуется только до 25-50%. 1 мг протамина ингибирует действие 100 МЕ (анти-Xa) препарата Фрагмін®.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Далтепарин не пересекает плацентарный барьер. Значительное количество данных относительно применения препарата беременным (результаты применения более чем 1 000 пациенткам) подтверждает отсутствие мальформативного эффекта или фето-/неонатальной токсичности. При наличии клинических показаний Фрагмін® можно применять во время беременности.

При применении далтепарину во время беременности возможность нежелательной эмбриональной действия является маловероятной. Однако поскольку возможность нежелательного воздействия на плод нельзя полностью исключить, применять далтепарин во время беременности следует только при наличии четких показаний к применению.

Опубликованы данные о применении далтепарину больше чем 2 000 беременных женщин (исследование серии случаев и отдельные случаи). При применении этого препарата наблюдалась более низкая склонность к кровотечениям и более низкий риск остеопоротических переломов, чем при применении нефракціонованого гепарина. В ходе самого масштабного проспективного исследования «Эффективность профилактики тромбозов в виде вмешательства во время беременности» (Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity, EThIG) с участием 810 беременных женщин исследовалась специально разработана для беременных схема стратификации риска (низкий, высокий, очень высокий риск развития венозной тромбоэмболии) при ежедневном применении далтепарину в дозе 50-150 МЕ/кг массы тела (в редких случаях до максимальной — 200 МЕ/кг массы тела). Однако применение низкомолекулярных гепаринов во время беременности изучалось в ходе лишь незначительного количества рандомизированных контролируемых исследований.

Результаты исследований на животных свидетельствуют об отсутствии в далтепарину тератогенных или фетотоксичних свойств.

Применение эпидуральной анестезии во время родов категорически противопоказано женщинам, которые получают высокие дозы антикоагулянтов (см. раздел «Противопоказания»). Препарат следует с осторожностью применять при лечении больных с повышенным риском кровотечения, например женщин в предродовом, родильном и послеродовом периодах (см. раздел «Особенности применения»). Установлено, что у беременных в последнем триместре период полувыведения анти-Ха далтепарину составляет от 4 до 5 часов.

Сообщалось об отсутствии реакции на лечение у беременных женщин с искусственными клапанами сердца во время получения полных доз низкомолекулярных гепаринов. Учитывая отсутствие четкой информации о дозировка, эффективность и безопасность применения препарата в таких условиях не рекомендуется применять Фрагмін® беременным с искусственными клапанами сердца.

Кормление грудью.

Существуют ограниченные данные о проникновении далтепарину в грудное молоко женщины. В ходе одного исследования у 15 женщин (в период с 3-го по 5-й день лактации и через 2-3 часа после получения далтепарину с профилактической целью) в грудном молоке были обнаружены незначительные уровни анти-Ха составляли от 2 до 8% уровня в плазме и были эквивалентны соотношению концентраций в молоке/плазме <0,025–0,224. Антикоагулянтная действие на организм новорожденных является маловероятной.

Наличие риска для грудного ребенка не исключается. Решение о продлении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении терапии препаратом Фрагмін® нужно приниматься с учетом пользы вскармливания кормление грудью для ребенка и пользы терапии препаратом Фрагмін® для женщины.

Фертильность.

Исходя из имеющихся клинических данных, нет доказательств того, что далтепарин натрия влияет на фертильность. В ходе исследований далтепарину натрия на животных не было выявлено влияния препарата на фертильность, спаривания или пери - и постнатальное развитие.

Дети

Безопасность и эффективность применения далтепарину натрия для детей не установлены. Имеющиеся на сегодня данные приведены в разделе «Фармакологические свойства», однако рекомендации относительно дозирования отсутствуют.

Особенности применения

Не следует применять препарат пациентам с уретро - и нефролитиазом, хроническим алкоголизмом из-за риска кровотечений.

С осторожностью препарат следует применять пациентам со злокачественными новообразованиями с тенденцией к кровотечениям; с печеночной или почечной недостаточностью или пептической язвой в анамнезе; пациентам с повышенным риском развития кровотечения, например, после операции или травмы, геморрагического инсульта, тромбоцитопении или нарушении функции тромбоцитов, неконтролируемой артериальной гипертензии, гипертонической или диабетической ретинопатии, пациентам, которые получают сопутствующие антикоагулянты/антиагреганты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Кроме того, следует с осторожностью применять далтепарин в высоких дозах (например в дозах, необходимых для лечения острого тромбоза глубоких вен, легочной эмболии и нестабильного течения ишемической болезни сердца).

Если у пациентов с нестабильными коронарными заболеваниями, такими как нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q, развивается трансмуральный инфаркт миокарда, нужно назначить тромболітичне лечения. Нет необходимости в прекращении применения препарата Фрагмін®, но усиливается риск кровотечений.

Существуют лишь ограниченные данные о безопасности и эффективности антитромботической терапии для пациентов с первичными или метастатическими опухолями головного мозга и тромбоэмболиями. При применении антикоагулянтов у этой категории больных существует риск внутричерепных кровоизлияний с исходом летальным исходом. Таким образом, при применении препарата Фрагмін® необходимо тщательно контролировать состояние таких пациентов и регулярно оценивать статус опухолевого процесса в головном мозге и другие индивидуальные риски. Тромбоцитопения, как правило, развивается в течение трех недель после начала терапии. Учитывая это количество тромбоцитов рекомендуется определить перед началом применения препарата Фрагмін®, тщательно контролировать в течение первых трех недель и регулярно проверять в течение всего периода лечения. С особой осторожностью следует применять препарат пациентам с тромбоцитопенией, что быстро развивается, и тяжелой тромбоцитопенией (<100 000/мкл) и положительными или неизвестными результатами лабораторных исследований с целью выявления образования антитромбоцитарных антител в присутствии Фрагміну или других низкомолекулярных гепаринов и/или гепарина.

Применение препарата Фрагмін® приводит к умеренному удлинение АЧТВ и протромбинового времени. Соответственно, повышение дозы препарата с целью увеличения АЧТВ может привести к передозировке и кровотечениям. Таким образом, удлинение АЧТВ следует рассматривать только как показатель передозировки.

Мониторинг уровня анти-Ха

Мониторинг уровня анти-Ха у пациентов, которые получают Фрагмін®, обычно не нужен, однако возможен для специальных популяций пациентов, например, для детей, для пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с массой тела ниже нормы или пациентов с ожирением, для беременных или у пациентов с повышенным риском кровотечения или повторного тромбоза

В случае необходимости мониторинга методом выбора для определения активности анти-Ха являются лабораторные анализы, в которых используется хромогенный субстрат. Не следует проводить анализы для определения АЧТВ и протромбинового времени, поскольку эти анализы относительно нечувствительны к активности далтепарину натрия. Повышение дозы далтепарину с целью увеличения АЧТВ может привести к кровотечению (см. раздел «Передозировка»).

Пациенты, которые находятся на хроническом гемодиализе и получают далтепарин, как правило, требуют менее частой коррекции дозы и, как результат, не таких частых проверок уровней анти-Ха. Состояние пациентов, которые требуют кратковременного гемодиализа, может характеризоваться меньшей стабильностью, поэтому мониторинг уровня анти-Ха у таких пациентов должен быть более тщательным (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени, в значительной почечной недостаточностью или тромбоцитопенией на фоне химиотерапии могут потребовать снижения дозы; состояние таких пациентов необходимо контролировать соответствующим образом.

Трансмуральный инфаркт миокарда у пациентов, которые нуждаются в тромболитической терапии, не является основанием к прекращению применения препарата Фрагмін®, но может повысить риск кровотечения.

Поскольку низкомолекулярные гепарины имеют различные индивидуальные характеристики, нужно избегать перехода к применению альтернативного низкомолекулярного гепарина. Следует придерживаться инструкций по применению каждого отдельного препарата, поскольку не исключена возможность необходимости в изменении дозирования.

Взаимозаменяемость с другими антикоагулянтами

Далтепарин не может взаимозаменяться (единица за единицу) с нефракціонованим гепарином, другими низкомолекулярными гепаринами или синтетическими полисахаридами. Каждый из этих препаратов отличается от других в плане исходного сырья, производственного процесса, физико-химических, биологических и клинических свойств, что приводит к различиям их биохимических характеристик, особенностей дозирования и, возможно, клинической эффективности и безопасности. Каждый из этих препаратов является уникальным и имеет свою собственную инструкцию по применению.

Гепарин может угнетать секрецию альдостерона надпочечниками, что может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, имеющимся ранее метаболическим ацидозом, а также у пациентов с повышенным уровнем калия в плазме или у тех кто принимает калийсберегающие препараты. Риск развития гиперкалиемии повышается пропорционально продолжительности терапии, однако это состояние обычно имеет обратимый характер. У пациентов с риском развития гиперкалиемии (уровень калия в плазме крови следует определять до начала терапии гепарином, а затем регулярно контролироваться, особенно если лечение продолжается более 7 дней.

При применении нейроаксіальної анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или при выполнении спинномозговой пункции существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу. Риск возникновения таких явлений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении препаратов, влияющих на гемостаз, например нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), ингибиторов тромбоцитов или других антикоагулянтов. Кроме того, риск повышается при травмах или повторных эпидуральных или спинномозговых пункциях. Если антикоагулянтную терапию применяют вместе с прибегать к эпидуральной/спинальной анестезией, необходимо регулярно обследовать пациентов с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений.

Введения или удаления эпидурального или спинального катетера следует отложить на 10-12 часов после введения далтепарину с целью профилактики; у пациентов, с терапевтической целью получают более высокие дозы далтепарину (например, 100-120 МЕ/кг каждые 12 часов или 200 МЕ/кг один раз в сутки), этот интервал должен составлять минимум 24 часа.

Если врач в результате клинической оценки принимает решение о применении антикоагулянтов в контексте эпидуральной или спинальной анестезии, следует уделять особое внимание и осуществлять постоянный контроль с целью обнаружения признаков и симптомов неврологических нарушений, таких как боль в спине, сенсорные или моторные дефекты (онемение и слабость в нижних конечностях) и дисфункция кишечника или мочевого пузыря. Медицинские сестры должны быть способны обнаруживать такие признаки и симптомы. Пациентам следует предоставить указания незамедлительно сообщать врачу или медицинской сестре о каких-либо из этих признаков и симптомов.

При появлении признаков или симптомов спинальной или эпидуральной гематомы неотложная диагностика и лечение могут включать декомпрессию спинного мозга. Исследования по безопасности и эффективности препарата Фрагмін® для предотвращении тромбоза клапанов у пациентов с искусственными клапанами сердца не проводились. Профилактических доз препарата Фрагмін® недостаточно для предотвращения тромбоза клапанов у пациентов с искусственными клапанами сердца. Применение препарата Фрагмін® с этой целью не может быть рекомендовано.

В случае длительного применения препарата при нестабильном течении ишемической болезни сердца, например, перед реваскуляризацією пациентам со сниженной функцией почек (уровень S-креатинина >150 мкмоль/л) следует рассмотреть необходимость снижения дозы.

Дети

Клинический опыт применения препарата у детей ограничен. При применении далтепарину у детей следует контролировать уровень анти-Ха.

Применение препаратов, содержащих бензиловый спирт в качестве консерванта, у недоношенных новорожденных сопровождалось развитием синдрома летальной асфиксии у новорожденных (см. раздел «Применение в период беременности и кормления грудью»).

У пациентов пожилого возраста (особенно у пациентов в возрасте восемьдесят лет и больше) может быть повышен риск кровотечения при применении препарата в дозах, находящихся в пределах терапевтического диапазона. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Фрагмін® не влияет на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует принять во внимание возможность таких взаимодействий с препаратом Фрагмін®:

  • усиление антикоагулянтного эффекта при применении антикоагулянтов/антиагрегантов, например аспирина/дипиридамола, антагонистов рецепторов IIb/IIIa, антагонистов витамина К, НПВП, например индометацина, цитостатиков, декстрана, тромболитиков, сульфінпіразону, пробенецида и этакриновой кислоты;
  • снижение антикоагулянтного эффекта возможно при одновременном применении препаратов, сердечных гликозидов, тетрациклина и аскорбиновой кислоты;
  • замещение таких веществ из соединений с белками плазмы, как фенитоин, хинидин, пропранолол, бензодиазепин и билирубин;
  • связывание с лекарственными средствами, содержащими щелочные соединения, и подавление их действия (хинин и трициклические антидепрессанты).

Поскольку нестероидные противовоспалительные препараты и ацетилсалициловая кислота, что принимаются как обезболивающие/противовоспалительные средства, снижающие выработку сосудорасширяющих простагландинов, что, в свою очередь, приводит к снижению почечного кровотока и почечной экскреции, применять далтепарин одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами или высокими дозами ацетилсалициловой кислоты пациентам с почечной недостаточностью следует с особой осторожностью.

Однако при отсутствии особых противопоказаний пациенты с нестабильным течением ишемической болезни сердца (нестабильная стенокардия и инфаркт без Q-зубца) могут получать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты.

Поскольку известно, что гепарин взаимодействует с внутривенным нитроглицерином, не исключается возможность взаимодействия с далтепарином при применении высоких доз пенициллина, хинина и при курении табака.

Дети

Исследования взаимодействия проводили только с участием взрослых.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Далтепарин натрия — это низкомолекулярная фракция гепарина (средняя молекулярная масса 4000-6000 дальтон), полученный из гепарина натрия, выделенного из слизистых оболочек свиньи.

Механизм действия

Далтепарин натрия — это антитромботичий препарат, механизм действия которого заключается главным образом в способности усиливать ингибирование Ха-фактора и тромбина вследствие связывания антитромбина. Он имеет относительно более высокую способность усиливать ингибирование Ха-фактора, чем удлинять время свертывания плазмы.

Фармакодинамическое действие

По сравнению со стандартом, нефракціонованим гепарином, далтепарин натрия оказывает незначительное негативное влияние на функцию и адгезию тромбоцитов и, таким образом, минимально влияет на первичный гемостаз. Считается, что некоторые из антитромботических свойств далтепарину натрия опосредованы его действием на стенки сосудов или фибринолитическую систему.

Клиническая эффективность и безопасность (при применении в дозах 2 500 МЕ/0,2 мл и 5 000 МЕ/0,2 мл)

В ходе рандомизированного, контролируемого активным препаратом, двойного слепого исследования с участием 1 500 пациентов, которые перенесли операцию по эндопротезированию тазобедренного сустава (Североамериканское исследование препарата Фрагмін®), применение препарата Фрагмін® как до, так и после хирургического вмешательства характеризовалось более высокой эффективностью, чем применение варфарина (см. таблицу 5). Показатели эффективности при применении препарата Фрагмін® до хирургического вмешательства имели численное превосходство над показателями эффективности препарата Фрагмін® при применении после хирургического вмешательства. Таким образом, пациентам, у которых применение препарата Фрагмін® до хирургического вмешательства невозможно из-за слишком высок риск кровотечения, следует прибегнуть к другим средствам снижения риска тромбоэмболии, например к применению препарата Фрагмін® после хирургического вмешательства.

Таблица 5

Частота развития подтвержденной тромбоэмболии в популяции ITT течение 6 ± 2 дней после хирургического вмешательства

Фаза 1 Далтепарин до хирургического вмешательства Далтепарин после хирургического вмешательства Варфарин
n/N % n/N % n/N %
ТГВ и/или легочная эмболия 37/338* 10,9 44/336* 13,1 81/338 24,0
Проксимальный ТГВ 3/354 0,8 3/358 0,8 11/363 3,0

*p <0,001 по сравнению с варфарином (критерий Кохрана-Мантеля-Хензеля, двусторонний).

Сокращения: n/N — количество пациентов с явлением/количество пациентов, пригодных для оценки эффективности; после хирургического вмешательства — введение препарата по крайней мере через 4 часа после хирургического вмешательства; до хирургического вмешательства — введение препарата не более чем за 2 часа до хирургического вмешательства.

В ходе рандомизированного, плацебо-контролируемого, двойного слепого исследования (PREVENT) с участием 3 700 пациентов с острым терапевтическим заболеванием, прогнозируемо требует пребывания в стационаре в течение >4 дней, и недавним (®, была на 45% ниже, чем у пациентов, которые получали плацебо. Частота возникновения явлений, определялись как первичная конечная точка составила 2,77% по сравнению с 4,96% у пациентов, получавших плацебо (разница: — 2,19; 95% ДИ: от 3,57 до — 0,81; p=0,0015.) Таким образом, в ходе этого исследования было продемонстрировано клинически значимое снижение риска венозной тромбоэмболии.

В ходе рандомизированного, открытого, контролируемого, мультицентрового исследования CLOT (Randomized Comparison of Low-Molecular Weight Heparin Versus Oral Anticoagulant Therapy for Long Term Anticoagulation in Cancer patients with Venous Thomboembolism) далтепарин сравнивался со стандартным пероральным антикоагулянтом при длительном применении по поводу венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у 676 пациентов с активным онкологическим заболеванием и острой симптоматической ВТЭ (тромбоз глубоких вен и/или легочная эмболия) в анамнезе.

Пациенты были рандомизированы в две группы:

  • группа получения далтепарину в дозе 200 МЕ/кг/сут в виде подкожных инъекций (максимум 18 000 МЕ/сут) в течение 1 месяца и в дозе около 150 МЕ/кг/сутки с 2-го по 6-й месяц;
  • группа получения антагониста витамина К в течение 6 месяцев (целевой показатель МНО 2-3) с предварительным подкожным введением далтепарину в дозе 200 МЕ/кг/сутки один раз в сутки (максимум 18 000 МЕ/сутки) в течение 5-7 дней.

Наиболее распространенными диагнозами были опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы (23,7%), опухоли мочеполовой системы (предстательной железы, яичка, шейки матки, матки, яичников и мочевого пузыря) (21,5%), молочной железы (16,0%), легких (13,3%). 10,4% пациентов имели гематологические злокачественные опухоли; у 75,1% пациентов было выявлено метастатическую форму рака.

Показатели частоты возникновения ВТЭ распределились таким образом: ТГВ развился у около 70%, а легочная эмболия с или без ТГВ — у 30% пациентов.

Как первичная конечная точка использовался время до первого рецидива симптоматической ВТЭ (ТГВ и/или легочная эмболия) в течение 6 месяцев.

В целом в 27 из 338 пациентов (8%) из группы получения далтепарину и 53 пациентов с 338 (15,7%) пациентов из группы получения антагониста витамина К возникло по крайней мере одно явление, которое входило в состав композитной конечной точки. Через 6 месяцев применения далтепарину отмечалось значительное (на 52%) снижение риска рецидива ВТЭ (RR= 0,48, 95% ДИ [0,30–0,77], p=0,0016).

По крайней мере один эпизод массивного кровотечения наблюдался у 19 пациентов (5,6%) из группы получения далтепарину и у 12 пациентов (3,6%) из группы получения антагониста витамина К. Суммарная вероятность развития массивного кровотечения через 6 месяцев лечения составила 6,5% и 4,9% соответственно. Частота возникновения любых кровотечений была более высокой в группе получения антагониста витамина К (18,5% при применении антагониста витамина К и 13,6% при применении далтепарину). Сравнение суммарной вероятности возникновения первого эпизода кровотечения при применении 2 препаратов было статистически значимым в пользу далтепарину (р = 0,0487).

Показатели смертности через 6 и 12 месяцев после начала лечения в обеих группах не имели существенных различий (131 и 137 и 190 и 194 в группе применения далтепарину и антагониста витамина К соответственно).

Результаты оценки качества жизни пациентов из двух групп лечения не имели существенных различий.

Клиническая эффективность и безопасность (при применении в дозах 10 000 МЕ/мл)

В ходе проспективно рандомизированного исследования с участием 3 489 пациентов (FRISC II) с острым коронарным синдромом было установлено, что ранняя инвазивная стратегия является значительно более эффективной, чем неинвазивная стратегия.

Результаты ретроспективного анализа свидетельствуют о том, что длительное применение препарата Фрагмін® (в течение периода до 45 дней) приводило к снижению частоты случаев смерти и/или ИМ по сравнению с плацебо в группе соблюдение неинвазивной стратегии (реваскуляризацию выполняли только в случае необходимости).

Применение Фрагмін® в течение более чем 8 дней не приводило к существенному снижению частоты случаев смерти и/или ИМ по сравнению с плацебо у пациентов, которым проведение ранней ангиографии и реваскуляризации было противопоказано.

Дети

Данные о безопасности и эффективности применения далтепарину для детей ограничены. При применении далтепарину этой категории пациентов следует контролировать уровень анти-Ха.

В рамках наиболее масштабного проспективного открытого равно центрового исследования оценивали эффективность, безопасность и связь дозы далтепарину с активностью анти-Ха в плазме при применении препарата с целью профилактики и лечения артериального и венозного тромбоза, ЛВОХ, ПЛГ у 48 пациентов детского возраста(от 31 недели до 18 лет; 32 — мужского пола, 16 — женского пола) /Ное и др., 1999 год.

Таблица 6

Показания Профилактика: (n = 10) Первичная терапия:

(n = 25)

Вторичная терапия:

(n = 13)

Доза препарата Фрагмін® 95 ± 52 анти-Xa МЕ/кг подкожно 1 раз в сутки; 129 ± 43 анти-Xa МЕ/кг подкожно

1 раз в сутки;

129 ± 43 анти-Xa МЕ/кг подкожно

1 раз в сутки;

Целевой уровень анти-Ха От 0,2 до 0,4 МЕ/мл От 0,4 до 1,0 МЕ/мл От 0,4 до 1,0 МЕ/мл
Продолжительность лечения 3-6 месяцев 6-12 месяцев 6-12 месяцев

В ходе этого исследования у 10 пациентов, получавших далтепарин с целью профилактики, не возникло ни одного тромбоэмболического явления. Среди 23 пациентов, получавших далтепарин как первичную антитромботическую терапию по поводу артериального или венозного тромбоза, полная реканализация отмечалась в 7/23 (30%), частичная реканализация — у 7/23 (30%) и отсутствие реканализации — в 9/23 (40%). У 8 пациентов, которым далтепарин вводился как вторичная антитромботическое терапия после успешного тромболизиса, реканализация сохранялась или улучшилась. У 5 пациентов, получавших далтепарин как вторичную терапию после неудачного тромболизиса, реканализации не отмечалось. Незначительное кровотечение, что наблюдалась в 2/48 детей (4%), прекратилась после снижения дозы. Количество тромбоцитов колебалось от 37 000/мкл до 574 000/мкл. Вероятно, причиной снижения количества тромбоцитов ниже до уровня нормы (150 000/мкл) было применение иммуносупрессивной терапии. Ни У одного пациента не наблюдалось снижение количества тромбоцитов на ≥50% первоначального показателя — признаки вызванной гепарином тромбоцитопении 2-го типа (ВГО 2). И в группе применения препарата в качестве профилактики, и в группе применения препарата с целью лечения дозы далтепарину (анти-Ха МЕ/кг), необходимые для достижения целевого уровня анти-Ха (МЕ/мл), характеризовались обратной зависимостью от возраста (r2=0,64, P=0,017;

r2=0,13, P=0,013). Предсказуемость антикоагулянтного эффекта при применении препарата в дозах, скорректированных на основании массы тела, у детей более низкая, чем у взрослых, вероятно, из-за изменения показателей связывания в плазме (см. раздел «Фармакокинетика»).

Фармакокинетика.

Вывод

Период полувыведения после внутривенного и подкожного введения составляет 2 часа и 3,5–4 часа соответственно — вдвое больше, чем период полувыведения нефракціонованого гепарина.

Биодоступность

Биодоступность после подкожного введения составляет приблизительно 87%, а фармакокинетические показатели препарата не зависят от дозы. У пациентов с уринемією период полувыведения более длительный, поскольку далтепарин натрия выводится главным образом почками.

Особые популяции пациентов

Гемодиализ

У пациентов с хронической почечной недостаточностью, требующих гемодиализа, средний конечный период полувыведения анти-Ха после однократного внутривенного введения 5 000 МЕ далтепарину составлял 5,7 ± 2,0 часа, то есть был значительно длиннее, чем период полувыведения, что наблюдался у здоровых добровольцев; таким образом, у этой категории пациентов можно ожидать более выраженное накопление дальтепарину.

Дети

Младенцы в возрасте до 2-3 месяцев или младенцы с массой тела <5 кг требуют более высокой дозы низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела, вероятно, через более высокий объем распределения. Необходимость введения более высокой дозы низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела у детей младшего возраста можно объяснить измененной фармакокинетикой гепарина и/или снижением антикоагулянтной активности гепарина у детей вследствие снижения концентрации антитромбина в плазме.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или соломенного цвета раствор.

Несовместимость. Для дозировок 2500 ME (анти-Ха)/0,2 мл и 5000 МЕ (анти-Ха)/0,2 мл: данные отсутствуют. Для дозировки 10000 МЕ (анти-Ха)/мл: совместимость препарата Фрагмін® с препаратами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы» не была изучена.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка

раствор для инъекций 2500 МЕ (анти-Ха)/0,2 мл в одноразовых шприцах, по 5 шприцев в блистере, по 2 блистера в картонной коробке;

раствор для инъекций 5000 МЕ (анти-Ха)/0,2 мл в одноразовых шприцах, по 5 шприцев в блистере, по 2 блистера в картонной коробке;

раствор для инъекций 10000 МЕ (анти-Ха)/мл по 1 мл в ампулах, по 10 ампул в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Пфайзер Менюфекчуринг Бельгия НВ.

Местонахождение

Рейксвег 12, Пуурс В-2870, Бельгия.