ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: imiglucerase;

1 флакон препарата содержит 400 ЕД* іміглюцерази**;

1 мл раствора содержит 40 ЕД (приблизительно 1,0 мг) іміглюцерази (400 ЕД/10 мл);

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия цитрат, кислоты лимонной моногидрат, полисорбат 80.

* 1 единица (ЕД) равна количеству фермента, которое катализирует гидролиз 1 мкмоль синтетического субстрата паранітрофеніл β-D-глюкопіранозиду (pNP-Glc) за 1 мин при температуре 37 °С.

Лекарственная форма.

Порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболические процессы. Энзимы. Код АТХ А16А В02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Болезнь Гоше — редкое рецессивное наследственное нарушение обмена веществ, вызванное недостаточностью лизосомальных ферментов кислой β-глюкозидазы. Этот фермент расщепляет глюкозилцерамід, главный компонент липидной структуры клеточных мембран, на глюкозу и церамід.

** Іміглюцераза — это модифицированная форма кислой β-глюкозидазы человека, изготовленная по ДНК-рекомбинантной технологии из клеток яичника китайского хомячка (Chinese Hamster Ovary), с модификацией манози для нацеливания на макрофаги.

Фармакодинамические эффекты. Іміглюцераза (рекомбинантная макрофагнацілена β-глюкоцереброзидаза) замещает недостаточную ферментную активность, гідролізуючи глюкозилцерамід и, таким образом, корректируя первоначальную патофизиологию и предупреждая вторичную патологию.

Церезим® 400 ЕД уменьшает размер селезенки и печени, улучшает или нормализует состояние при тромбоцитопении и анемии, улучшает или нормализует минеральную плотность костной ткани и вес костного мозга и уменьшает или устраняет костный боль и костный кризисов. Церезим® 400 ЕД уменьшает скорость расхода энергии в состоянии покоя. Церезим® 400 ЕД показал себя как препарат, который улучшает как ментальный, так и физический аспекты качества жизни при болезни Гоше. Церезим® 400 ЕД уменьшает уровень хітотріозидази — біомаркера накопления глюкозилцераміду в макрофагах и реакции на лечение. У детей Церезим® 400 ЕД нормализовал половое развитие, давая возможность достичь нормального роста, а также нормальной минеральной плотности костной ткани во взрослом возрасте.

Клиническая эффективность и безопасность. Скорость и степень реакции на лечение препаратом Церезим® 400 ЕД зависят от введенной дозы.

В целом улучшения в системах органов с более быстрым обменом веществ, таких как гематологические, могут быть значительно быстрее, чем в системах с медленным метаболизмом, в частности в костях.

В ICGG Gaucher реестровом анализе большой группы пациентов (n=528) с болезнью Гоше, тип 1, эффект, связанный с временем и дозой применения препарата Церезим® 400 ЕД, наблюдался для гематологических и висцеральных параметров (количество тромбоцитов, концентрация гемоглобина, объем селезенки и печени) при применении диапазона доз 15, 30 и 60 ЕД/кг массы тела 1 раз в 2 недели. Пациенты, которым применили 60 ЕД/кг массы тела 1 раз в 2 недели, продемонстрировали скорее улучшения и больший максимальный эффект от лечения по сравнению с пациентами, которым применяли меньшие дозы препарата.

Подобно этому в ICGG Gaucher реестровом анализе минеральной плотности костной ткани с использованием двохенергетичної рентгеновской абсорбціометрії (DXA) у 342 пациентов через 8 лет лечения было достигнуто нормальной минеральной плотности костной ткани при применении препарата Церезим® 400 ЕД в дозе 60 ЕД/кг массы тела 1 раз в 2 недели, но этот эффект не отмечался при применении низких доз — 15 и 30 ЕД/кг массы тела 1 раз в 2 недели (Wenstrup et al, 2007).

В ходе исследования с участием 2 групп пациентов, которые получали препарат в средней дозе 80 ЕД/кг массы тела 1 раз в 4 недели и 30 ЕД/кг массы тела 1 раз в 4 недели и в которых показатель степени поражения костного мозга ≥ 6, большинство пациентов группы применения большей дозы (33%; n=22), добились уменьшения этого показателя на 2 пункта через 24 месяца лечения препаратом Церезим® 400 ЕД по сравнению с пациентами из группы, где применяли более низкую дозу (10%; n=13) (de Fost et al, 2006).

Лечение с применением препарата Церезим® 400 ЕД в дозе 60 ЕД/кг массы тела 1 раз в 2 недели продемонстрировало улучшение состояния при костном боли уже через 3 месяца, уменьшение случаев костного кризис через 12 месяцев и улучшения минеральной плотности костной ткани через 24 месяца лечения (Sims et al, 2008).

Обычная частота осуществления инфузий ─ 1 раз в 2 недели (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поддерживающая терапия с частотой инфузий 1 раз каждые 4 недели (Q4) при введении такой же кумулятивной (суммарной) дозы, как и при осуществлении инфузий каждые 2 недели (Q2), изучалась с участием взрослых пациентов со стабильной остаточной болезнью Гоше типа 1. Изменения от исходного уровня показателей гемоглобина, тромбоцитов, объем печени и селезенки, костного кризис и поражения костей составляли предварительно установленную комбинированную конечную точку; достижение или поддержание установленных терапевтических целей в лечении болезни Гоше относительно гематологических и висцеральных параметров составляли дополнительную конечную точку. 63% пациентов, которые лечились по схеме Q4, и 81% пациентов, которые лечились по схеме Q2, достигшие комбинированной конечной точки через 24 месяца; разница не была статистически значимой с учетом 95% доверительный интервал (-0,357, 0,058). 89% пациентов, которые лечились по схеме Q4, и 100% пациентов, которые лечились по схеме Q2, достигших конечных точек, которые базировались на терапевтических целях; разница не была статистически значимой с учетом 95% доверительный интервал (-0,231, 0,060). Схему осуществления инфузий Q4 можно рассматривать как возможный вариант лечения для некоторых взрослых пациентов со стойкой остаточной болезнью Гоше типа 1, но клинические данные относительно этого ограничены (недостаточны).

Специальных контролируемых клинических исследований влияния препарата Церезим® 400 ЕД на неврологические проявления болезни не проводили. Поэтому невозможно сделать никаких выводов относительно эффективности ферментозамісної терапии при неврологических проявлениях.

Врачам необходимо регистрировать пациентов с болезнью Гоше, включая пациентов с хронической нейронопатією, в реестре «ICGG Gaucher Registry». Данные о этих пациентов будут анонимно собирать в указанном Реестре. Целью создания «ICGG Gaucher Registry» является улучшение понимания болезни Гоше и оценка эффективности ферментозамісної терапии, что в итоге способствует улучшению безопасности и эффективности применения препарата Церезим® 400 ЕД.

Доклинические исследования безопасности. Стандартные фармакологические доклинические исследования безопасности, исследования токсичности при однократном и многократном введении и исследования генотоксичності іміглюцерази не выявили особой опасности препарата для человека.

Фармакокинетика. Равновесная ферментная активность іміглюцерази в 4 дозах (7,5; 15; 30; 60 ЕД/кг) достигается через 30 мин после начала внутривенного введения препарата Церезим® 400 ЕД в течение 1 часа. Прекращение инфузии приводит к быстрому снижению ферментной активности в плазме, при этом период полувыведения іміглюцерази колеблется в пределах от 3,6 до 10,4 мин. Среднее значение показателя плазматичного клиренса достигает 14,5±4,0 (диапазон: 9,8 — 20,3) мл/мин/кг. Средний объем распределения іміглюцерази с поправкой на массу тела составляет 0,12 ± 0,02 (диапазон: 0,09 — 0,15) л/кг.

Эти данные не рассматриваются как зависимые от дозы или продолжительности инфузии, поскольку только 1 или 2 больных были обследованы при каждой дозе и скорости инфузии.Клинические характеристики.

Показания.

Церезим® 400 ЕД (іміглюцераза) показан для длительной ферментозамісної терапии больных с подтвержденным диагнозом болезни Гоше ненейронопатичного типа (тип 1) или хронического нейронопатичного типа (тип 3), которые имеют клинически значимые неневрологічні проявления болезни, к которым относятся:

К неневрологічних проявлениям болезни Гоше относятся: анемия (после исключения других ее причин, в частности дефицита железа); тромбоцитопения; болезни костей (после исключения других причин, в частности дефицита витамина D); гепатомегалия или спленомегалия.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследований по взаимодействию с другими лекарственными средствами не проводили.

Особенности применения.

Гиперчувствительность. После скринингового иммуноферментного твердофазного анализа (ELISA) с последующим подтверждающим намерения радіоімунопреципітаційним анализом было установлено, что в течение первого года терапии IgG-антитела к іміглюцерази образуются примерно у 15% пациентов. Обычно антитела к препарату Церезим® 400 ЕД образуются в течение первых 6 месяцев и редко образуются после 12 месяцев терапии. Больные с подозрением на снижение эффективности терапии требуют периодического мониторинга образования IgG-антител к іміглюцерази.

Пациенты с антителами к іміглюцерази имеют высокий риск возникновения реакций гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»). Если больной имел в анамнезе реакции, вызывали гиперчувствительность, рекомендуется определение наличия антител к іміглюцерази. Как и любой другой белковый продукт, который вводится внутривенно, Церезим® 400 ЕД может вызывать очень серьезные реакции гиперчувствительности по типу аллергических, однако это случается редко. Если у пациента возникла такая реакция, введение препарата Церезим® 400 ЕД нужно немедленно прекратить; рекомендуется проведение соответствующей терапии. Неотложную медицинскую помощь нужно оказать в соответствии с существующими медицинскими стандартами.

Пациенты, у которых определялись антитела или наблюдались признаки гиперчувствительности к Цередази (алглюцерази), должны находиться под особенно тщательным наблюдением при лечении препаратом Церезим® 400 ЕД (іміглюцеразою).

Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит натрий и разводится 0,9% раствором натрия хлорида (см. раздел «Способ применения и дозы»). После растворения до концентрации 400 ЕД іміглюцерази в 10 мл полученный раствор содержит 1,24 ммоль натрия. Это следует учитывать пациентам, которые придерживаются натриевой диете с контролем потребления натрия.

Легочная гипертензия. Известным осложнением болезни Гоше является легочная гипертензия. Пациенты, которым было произведено спленэктомию, имеют повышенный риск развития легочной гипертензии. Терапия с применением препарата Церезим® 400 ЕД в большинстве случаев уменьшает потребность в спленэктомии, раннее лечение препаратом Церезим® 400 ЕД связывалось с меньшим риском развития легочной гипертензии. Рекомендуется мониторинг состояния больного с целью выявления легочной гипертензии после диагностирования болезни Гоше, а также и в дальнейшем. Пациенты, у которых диагностирован легочную гипертензию, в частности, должны получать соответствующие дозы препарата Церезим® 400 ЕД, чтобы гарантировать контроль за болезнью Гоше, которая лежит в основе этого заболевания, а также следует оценить состояние этих пациентов относительно необходимости проведения дополнительного специфического лечения легочной гипертензии.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Ограниченные данные (прежде всего получены из спонтанных сообщений и опубликованных обзоров) в отношении более 150 беременных, которые принимали Церезим® 400 ЕД, показывают, что применение препарата целесообразно для обеспечения контроля за болезнью Гоше во время беременности. Также полученные данные не подтверждают никакой мальформаційної токсического действия на плод, хоть статистическое подтверждение этого слишком низкое. Крайне редко сообщалось о эмбриональную смерть/внутриутробную гибель плода, однако достоверно неизвестно, связано ли это с применением препарата Церезим® 400 ЕД или с течением самой болезни Гоше.

Исследований для оценки влияния препарата Церезим® 400 ЕД на беременность животных, развитие плода, роды и послеродовое развитие не проводилось. Неизвестно, проникает Церезим® 400 ЕД через плаценту и влияет на развитие плода.

У беременных пациенток с болезнью Гоше и тех, кто намерен забеременеть, оценка риска-пользы лечения необходима в каждом отдельном случае, для каждой беременности.

У пациенток с болезнью Гоше во время беременности и в послеродовой период возможны периоды повышенной активности болезни. Это включает повышенный риск возникновения костных патологий, обострение цитопении, кровотечение и повышенную потребность в переливании крови. Известно, что беременность и кормление грудью нагружают гомеостаз кальция матери и ускоряют восстановление костной ткани. Это может способствовать возникновению костных патологий при болезни Гоше.

Женщинам, которые ранее не лечились, следует рекомендовать рассмотреть возможность начала лечения перед тем, как забеременеть, чтобы достичь оптимального уровня здоровья. Для женщин, которые лечились препаратом Церезим® 400 ЕД, следует рассмотреть возможность продолжения лечения во время беременности. Тщательный мониторинг беременности и клинических проявлений болезни Гоше необходим для индивидуального подбора дозировки в соответствии с потребностями пациентки и реакции на лечение. Следует с осторожностью назначать препарат беременным женщинам.

Кормление грудью. Неизвестно, попадает ли активное вещество препарата в грудное молоко женщины, однако ферменты, вероятно, перевариваются в желудочно-кишечном тракте ребенка. Следует быть осторожными при применении препарата Церезим® 400 ЕД женщинам, которые кормят грудью. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работы с другими механизмами. Церезим® 400 ЕД не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать со сложными механизмами. Способ применения и дозы. Лечение пациента необходимо осуществлять под наблюдением врача, который имеет достаточный опыт и обладает знаниями по лечению болезни Гоше.

Дозировка.

В связи с гетерогенностью и мультисистемністю болезни Гоше дозу препарата Церезим® 400 ЕД определяют индивидуально для каждого больного с учетом клинических проявлений заболевания. После того, как определено реакцию каждого пациента отдельно на все релевантные клинические проявления болезни, дозировку и частоту применения препарата можно регулировать в соответствии с конкретной цели: для поддержания уже достигнутых оптимальных параметров для всех клинических проявлений болезни или для дальнейшего улучшения тех клинических параметров, которые еще не нормализовались.

Была показана эффективность различных схем дозирования относительно некоторых или всех неневрологічних проявлений заболевания. Применение начальной дозы 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели приводит к улучшению гематологических и висцеральных параметров через 6 месяцев от начала терапии, а дальнейшее лечение препаратом Церезим® 400 ЕД останавливает прогрессирование или уменьшает тяжесть поражений костной системы.

Введения наименьшей дозы, которая составляет 15 ЕД/кг массы тела 1 раз в 2 недели, приводит к улучшению гематологических параметров и уменьшения проявлений органомегалії, однако не влияет на костную симптоматику.

Стандартной схемой лечения является однократная внутривенная инфузия препарата Церезим® 400 ЕД каждые 2 недели (это обычная частота, при которой получено большинство данных).

Эффективность препарата Церезим® 400 ЕД для пациентов с неврологическими симптомами, больных хронической нейронопатичну болезнь Гоше, не исследована. Поэтому никакой специальный дозовый режим нельзя рекомендовать при таких проявлениях болезни (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Способ применения.

После растворения и разбавления (см. «Приготовления инфузионного раствора с использованием асептических методов») препарат применяют путем внутривенной инфузии. При начальных инфузиях Церезим® 400 ЕД следует вводить со скоростью не более 0,5 единицы на 1 кг массы тела больного за 1 мин. При следующих введениях скорость инфузии можно увеличить, но она не должна превышать 1 единицу на 1 кг массы тела за минуту. Увеличение скорости введения препарата следует осуществлять только под наблюдением врача.

Можно рассмотреть возможность осуществления инфузий в домашних условиях для пациентов, которые в течение нескольких месяцев хорошо переносили лечение препаратом Церезим® 400 ЕД. Решение о возможности осуществления пациенту инфузий в домашних условиях следует принимать после тщательной оценки и в соответствии с рекомендациями врача, который проводит терапию препаратом. Осуществления инфузий препарата Церезим® 400 ЕД самим пациентом или доглядальником в домашних условиях требует прохождения соответствующего обучения у медицинского специалиста в клинике. Пациента или присматривающего проинструктируют относительно метода осуществления инфузий и ведение журнала лечение. Пациенты, у которых возникают побочные эффекты во время осуществления инфузий, должны немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу. Следующие инфузии, возможно, необходимо будет осуществлять в клинике. При применении препарата в домашних условиях доза и скорость введения препарата должны оставаться неизменными, их можно изменять без присмотра врача.

Медицинских работников просят регистрировать пациентов с болезнью Гоше, в том числе с хроническими нейронопатичними проявлениями заболевания, в реестре «ICGG Gaucher Registry» (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Приготовления инфузионного раствора с использованием асептических методов.

Флакон предназначен только для одноразового применения.

Порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий нужно растворить водой для инъекций, а затем развести 0,9% раствором натрия хлорида для внутривенных введений.

Определите количество флаконов препарата, которые необходимо взять для растворения, учитывая индивидуальную схему дозирования для конкретного пациента и достаньте флакон из холодильника.

Иногда возможны незначительные корректировки дозы для предотвращения частичном использовании содержимого флакона. Дозу препарата можно округлить до значения, что соответствует ближайшему значению содержания полного флакона, но следует учитывать, что общее количество іміглюцерази, введенной за месяц, должна четко соответствовать дозе, рассчитанной индивидуально для каждого пациента.

Растворения. Растворите содержимое флакона путем добавления к порошку 10,2 мл воды для инъекций. Не вводите воду сильной струей; перемешивайте содержимое флакона осторожно, не допуская образования пузырьков. В результате растворения образуется 10,6 мл раствора (рН примерно 6,1). После растворения образуется прозрачный, бесцветный раствор без каких-либо включений.

Далее образовавшийся раствор разводят. Перед дальнейшим разведением визуально убедитесь в отсутствии в каждом из флаконов, предназначенных для инфузии, посторонних частиц, а также изменений цвета раствора. Не применяйте инфузионный раствор при наличии в нем примесей, посторонних частиц или если изменился его цвет.

После растворения быстро разведите содержимое флакона непосредственно перед инфузией. Хранение раствора для дальнейшего применения не допускается. Приготовленный раствор нужно применять сразу.

Разведение. Растворенный Церезим® 400 ЕД содержит 40 ЕД іміглюцерази в 1 мл. С каждого из предназначенных для ввода флаконов отберите по 10 мл раствора (что соответствует 400 ЕД іміглюцерази) и перенесите в отдельную стерильную емкость. Разведите весь раствор препарата 0,9% раствором натрия хлорида для внутривенных инъекций до общего объема 100-200 мл и осторожно перемешайте приготовленный раствор.

Введение. Разведенный раствор рекомендуется применять через 0,2-микронный встроенный фильтр с низким связыванием белка, чтобы предотвратить попадание любых протеиновых частиц. Это не приводит к потере активности іміглюцерази.

Рекомендуется ввести больному разведенный раствор препарата Церезим® 400 ЕД не позднее чем через 3 часа после приготовления.

Разведенный в 0,9% раствора натрия хлорида препарат остается химически стабильным в течение 24 часов при условии хранения при температуре от 2 до 8 °С в месте, защищенном от света. Степень микробного загрязнения препарата зависит от соблюдения условий асептичность процедуры приготовления инфузионного раствора.

Поскольку Церезим® 400 ЕД не содержит консервантов, неиспользованный препарат или его остатки необходимо уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Церезим® 400 ЕД вводят внутривенно путем инфузии в течение 1-2 часов. При определении скорости введения препарата следует учитывать основную рекомендацию: вводить не более 1 ЕД іміглюцерази на 1 кг массы тела больного за 1 мин.

Чтобы не уничтожать раствор, оставшийся во флаконе, его можно добавить в разовой дозы препарата, определенной для каждого больного, но следует учитывать, что общее количество іміглюцерази, введенной за месяц, должна четко соответствовать дозе, рассчитанной индивидуально для каждого пациента. Дети. Нет необходимости в коррекции дозы при применении препарата детям.

Передозировка.

Сообщений относительно передозировки препарата до сих пор не поступало. Пациентам вводили препарат дозой до 240 Ед/кг массы тела 1 раз в 2 недели.

Побочные реакции.

Побочные эффекты приведены в таблице ниже и классифицированы по системам органов и частоте проявлений (часто (≥ 1/100 до

 

Классы систем органов

Частота

Побочные реакции

Расстройства со стороны нервной системы

Нечасто

Головокружение, головная боль, парестезия*

Расстройства со стороны сердца

Нечасто

Тахикардия*, цианоз*

Сосудистые расстройства

Нечасто

Приливы*, артериальная гипотензия*

Расстройства со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения

Часто

Диспноэ* кашель*

Расстройства со стороны системы пищеварения

Нечасто

Тошнота, рвота, абдоминальные спазмы, понос

Расстройства со стороны иммунной системы

Часто

Реакции повышенной чувствительности

 

Редко

Анафилактоидные реакции

 

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей

Часто

Крапивница/ангионевротический отек*, зуд*, сыпь*

 

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Нечасто

Артралгия, боль в спине*

Общие расстройства и расстройства в месте введения

Нечасто

Дискомфорт в месте введения, жжение в месте введения, отек в месте введения или стерильный абсцесс, ощущение дискомфорта в грудной клетке*, лихорадка, озноб, утомляемость

Симптомы гиперчувствительности было выявлено в целом примерно у 3% пациентов (отмечено «*» в таблице выше). Возникновение этих симптомов наблюдалось во время или вскоре после введения препарата. Эти симптомы обычно поддаются лечению антигистаминными препаратами и/или кортикостероидами. Появление указанных признаков гиперчувствительности требует отмены препарата и обращения к врачу.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после утверждения лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для данного лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о все подозреваемые побочные реакции в Государственный экспертный центр МЗ Украины.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Нативный препарат следует хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С.

Несовместимость.

При отсутствии исследований несовместимости не следует смешивать Церезим® 400 ЕД с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

Во флаконах по 20 мл; по 1 или по 5 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

 

ДЖЕНЗАЙМ ЛИМИТЕД/GENZYME LIMITED.

Джензайм Ирланд Лимитед/Genzyme Ireland Limited.

Местонахождение производителя и адрес места првадження его деятельности.

 

37 ХОЛЛАНДС РОУД, ХАВЕРХІЛЛ, СВ9 8PU, Великобритания/37 HOLLANDS ROAD, HAVERHILL, СВ9 8PU, United Kingdom.

ИДА Индастриал Парк, Олд Кілмеаден Роуд, Ватерфорд, Ирландия/IDA Industrial Park Old, Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.

Заявитель.

Джензайм Юроп Б.В./Genzyme Europe B. V.

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя..

 

Гуіміір 10,1411 ДД Наарден, Нидерланды/Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, The Netherlands).