ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения препарата

Утверждено МОЗ Украины от 2017-06-12 г. № 651. Г.п. № RU/11998/01/02, UA/11998/01/03, UA/11998/01/01

Состав

действующее вещество: cefepime;

1 флакон содержит цефепіму гидрохлорид в пересчете на цефепим — 500 мг, 1000 мг или 2000 мг;

вспомогательное вещество: L-аргинин.

Лекарственная форма

Порошок для приготовления раствора для инъекций.

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробные средства для системного применения. Другие b-лактамные антибиотики. Цефалоспорины.

Код АТС J01D E01.

Клинические характеристики

Показания

Інфекцї, возбудители которых чувствительны к цефепіму.

Взрослые:

  • септицемия;
  • интраабдоминальные инфекции, в том числе перитонит и инфекции желчевыводящих путей;
  • инфекции кожи и подкожной клетчатки;
  • гинекологические инфекции;
  • инфекции дыхательных путей, в том числе пневмония, бронхит.

Профилактика послеоперационных осложнений в интраабдоминальной хирургии.

Эмпирическая терапия больных с нейтропенічною лихорадкой.

Дети:

  • пневмония;
  • инфекции мочевыводящих путей, в том числе пиелонефрит;
  • инфекции кожи и подкожной клетчатки;
  • септицемия;
  • эмпирическая терапия больных с нейтропенічною лихорадкой;
  • бактериальный менингит.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к антибиотикам группы цефалоспоринов или L-аргинина, пенициллинам или другим b-лактамным антибиотикам.

Способ применения и дозы

Перед применением препарата следует сделать кожную пробу на переносимость.

Обычное дозирование для взрослых составляет 1 г, вводят внутривенно или внутримышечно с интервалом в 12 часов. Обычная продолжительность лечения — 7-10 дней; тяжелые инфекции могут потребовать более длительного лечения.

Однако дозирование и путь введения варьируют в зависимости от чувствительности микроорганизмов-возбудителей, степени тяжести инфекции, а также функционального состояния почек больного. Рекомендации относительно дозирования препарата для взрослых приведены в таблице 1.

Таблица 1

Инфекция Дозировка Частота применения
Инфекции мочевыводящих путей легкой и средней тяжести 500 мг — 1 г в/в или в/м каждые 12 часов
Другие инфекции легкой и средней тяжести 1 г в/в или в/м каждые 12 часов
Тяжелые инфекции 2 г в/в каждые 12 часов
Очень тяжелые и угрожающие для жизни инфекции 2 г в/в каждые 8 часов

Для профилактики развития инфекций при проведении хирургических вмешательств. За 60 мин до начала хирургической операции взрослым вводят 2 г препарата внутривенно в течение 30 мин. По окончании вводят дополнительно 500 мг метронидазола внутривенно. Растворы метронидазола не следует вводить одновременно с цефепимом. Систему для инфузии перед введением метронидазола следует промыть.

Во время длительных (более 12 часов) хирургических операций через 12 часов после первой дозы рекомендуется повторное введение равной дозы цефепіму с последующим введением метронидазола.

Нарушение функции почек. Цефепим выводится почками путем клубочковой фильтрации, поэтому больным с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) дозу препарата необходимо откорректировать (таблица 2).

Таблица 2

Рекомендуемые дозы цефепіму для взрослых

Клиренс креатинина (мл/мин) Рекомендуемые дозы
>50 Корректировки дозы не требуется
2 г каждые

8 часов

2 г каждые

12 часов

1 г каждые

12 часов

500 мг каждые 12 часов
30 — 50 Корректировка дозы в соответствии с клиренсом креатинина
2 г каждые

12 часов

2 г каждые

24 часа

1 г каждые

24 часа

500 мг каждые

24 часа

11 — 29 2 г каждые

24 часа

1 г каждые

24 часа

500 мг каждые

24 часа

500 мг каждые

24 часа

≤10 1 г каждые

24 часа

500 мг каждые

24 часа

250 мг каждые

24 часа

250 мг каждые

24 часа

Гемодиализ* 500 мг каждые

24 часа

500 мг каждые

24 часа

500 мг каждые

24 часа

500 мг каждые

24 часа

*В день проведения диализа, инъекцию необходимо выполнять после сеанса диализа.

Если известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, тогда клиренс креатинина можно определять по приведенной ниже формуле.

Мужчины:

масса тела (кг) x (140 — возраст)

клиренс креатинина (мл/мин) = -----------------.

72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

Женщины:

клиренс креатинина (мл/мин) = вышеприведенное значение x 0,85.

При гемодиализе за 3 часа выделяется из организма приблизительно 68% от дозы препарата. После завершения каждого сеанса диализа необходимо вводить повторную дозу, равную начальной дозе. При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно применять в начальных нормальных рекомендованных дозах 500 мг, 1 или 2 г в зависимости от тяжести инфекции с интервалом между дозами 48 часов.

Дети в возрасте от 1 до 2 месяцев. Препарат назначают только по жизненным показаниям из расчета 30 мг/кг массы тела каждые 12 или 8 часов в зависимости от тяжести инфекции. Состояние детей с массой тела до 40 кг, получающих лечение цефепимом нужно постоянно контролировать.

Дети в возрасте от 2 месяцев. Максимальная доза для детей не должна превышать рекомендуемую дозу для взрослых. Обычная рекомендованная доза для детей с массой тела до 40 кг при осложненных или неосложненных инфекций мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), неосложненных инфекций кожи, пневмонии, а также в случае эмпирического лечения фебрильной нейтропении составляет 50 мг/кг каждые 12 часов (больным фебрильну нейтропению и бактериальный менингит — каждые 8 часов). Обычная продолжительность лечения составляет 7-10 дней, тяжелые инфекции могут потребовать более длительного лечения. Детям с массой тела 40 кг и более цефепим назначают в дозах, предусмотренных для взрослых.

Детям при нарушенной функции почек рекомендуется уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями.

Расчет показателей клиренса креатинина у детей:

 

0,55 x рост (см)

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) = --------------

сывороточный креатинин (мг/дл)

или

0,52 x рост (см)

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) = -------------- — 3,6.

сывороточный креатинин (мг/дл)

Препарат можно вводить путем глубокой внутримышечной инъекции (0,5 г и 1 г), медленной внутривенной инъекции или инфузии (от 3-5 минут до 30 минут).

Внутривенное введение. Цефепим растворяют в воде для инъекций или любом другом совместимом растворителе в концентрациях, указанных в таблице 3. Растворы для внутривенного введения можно вводить непосредственно в вену путем медленной (3-5 минут) инъекции через систему для внутривенных вливаний или непосредственно в совместимый инфузионный раствор (вводить 30 минут).

При внутривенном способе введения цефепим совместим со следующими растворителями: вода для инъекций, 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций (с или без 5% раствора глюкозы); 5 и 10% растворы глюкозы для инъекций; 1/6М раствор натрия лактата для инъекций, раствор Рингера лактата (с или без 5% раствора глюкозы).

Внутримышечное введение. Препаратможно растворять в воде для инъекций, 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций, 5% растворе глюкозы для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, 0,5% или 1% растворе лидокаина гидрохлорида в концентрациях, указанных в таблице 3.

При применении лидокаина в качестве растворителя следует перед введением сделать кожную пробу на его переносимость.

Таблица 3

Путь введения Объем раствора для разведения (мл) Приблизительный объем полученного раствора (мл) Приблизительная концентрация цефепіму (мг/мл)
В/в введение:

500 мг/флакон

1 г/флакон

2 г/флакон

5

10

10

5,7

11,4

12,8

90

90

160

В/м введения:

500 мг/флакон

1 г/флакон

1,5

3

2,2

4,4

230

230

Как и другие лекарственные средства, применяемые парентерально, приготовленные растворы препарата перед введением необходимо проверять на отсутствие механических включений.

Для идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей) и определения чувствительности к цефепіму необходимо провести соответствующие микробиологические исследования. Однако препарат можно применять в форме монотерапии еще до идентификации микроорганизма-возбудителя, потому что он имеет широкий спектр антибактериального действия относительно грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У больных с риском смешанной аэробно/анаэробной (включая Bacteroides fragilis) инфекции до идентификации возбудителя можно начинать лечение в комбинации с препаратом, влияющим на анаэробы.

Побочные реакции

Частоту возникновения побочных реакций, приведенных ниже, определяли согласно такой условной шкале:

очень часто: ≥1/10;

часто: ≥1/100 и <1/10;

нечасто: ≥1/1000 и <1/100;

редко: ≥1/10000 и <1/1000;

очень редко: <1/10000, частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения тяжести.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: гіпереозинофілія, нейтропения, тромбопенія, пролонгация протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени (редко). Артериальная гипотензия, вазодилатация, снижение концентрации фосфатов в сыворотке (очень редко).

Со стороны иммунной системы: зуд, крапивница и лихорадка (редко). Тяжелая анафилаксия (анафилактический шок) (редко).

Со стороны нервной системы: энцефалит, парестезия (альтерация внимания и сознания могут привести к коме, галлюцинаций, миоклонуса, судом) и/или тяжелая почечная недостаточность, которая чаще всего возникает у пациентов с нарушениями функции почек при превышении рекомендованных доз, особенно у пациентов пожилого возраста. Обычно симптомы нейротоксичности имеют обратимый характер и исчезают после прекращения применения препарата и/или гемодиализа (редко). Спутанность сознания, головокружение, судороги, дисгевзия, тиніт (очень редко).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь (часто).

Со стороны пищеварительного тракта: диарея (часто). Тошнота, рвота, стоматиты рта (нечасто). Боль в животе, колит, особенно псевдомембранозный колит, язвы в полости рта (очень редко).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: умеренное и транзиторное повышение уровня трансаминаз (АСТ-АЛТ) (редко).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: опухлость и боль в суставах (очень редко).

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: вагинит (очень редко).

Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата: флебит и тромбофлебит, боль и воспаление в месте инъекции (нечасто).

Передозировка

Симптомы. В случаях существенного превышения рекомендованных доз, особенно у больных с нарушенной функцией почек, усиливаются проявления побочного действия. Симптомы передозировки включают энцефалопатию, сопровождающуюся галлюцинациями, нарушением сознания, ступором, комой, миоклонией, епілептоформними приступами, нейром'язовою збудженістю.

Лечение. Необходимо прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию. Применение гемодиализа ускоряет удаление цефепіму из организма; перитонеальный диализ малоэффективен. Тяжелые аллергические реакции немедленного типа требуют применения адреналина и других форм интенсивной терапии.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Клинических данных относительно применения цефепіму женщинам в период беременности недостаточно. Цефепим беременным можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью.

В малых концентрациях цефепим проникает в грудное молоко. Поэтому при назначении цефепіму кормление грудью необходимо прекратить.

Дети.

Препарат применяют детям в возрасте от 1 месяца.

Особенности применения

При возникновении аллергических реакций необходимо прекратить введение препарата.

Перед началом лечения цефепимом следует тщательно собрать анамнез с целью определения наличия у пациента реакции гиперчувствительности к цефепіму или любого другого препарата группы цефалоспоринов, пенициллинов или b-лактамным антибиотикам.

Антибиотики следует назначать с осторожностью всем больным с любыми формами аллергии, особенно на лекарственные препараты. При наличии сомнений необходимо присутствие врача при первом введении для принятия незамедлительных мер в случае возникновения анафилактической реакции.

Возникновение диареи может свидетельствовать о наличии псевдомембранозного колита, диагностика которого основывается на данных колоноскопии. Это явление требует немедленного прекращения лечения и начала соответствующей специфической терапии.

Поскольку функция почек с возрастом снижается, дозу пожилым пациентам необходимо подбирать в зависимости от состояния функции почек у каждого конкретного больного.

Пациентам с нормальной функцией почек коррекции дозировки не требуется. Целесообразно следить за функцией почек при одновременном применении цефепіму с потенциально нефротоксичными антибиотиками (особенно аминогликозидами) и сильными диуретиками.

Цефалоспорины склонны абсорбироваться на поверхности эритроцитов и вступать в реакцию с антителами, направленными против препаратов, результатом чего является положительный тест Кумбса. У пациентов, которые принимали цефепим 2 раза в сутки, описан положительный тест Кумбса при отсутствии признаков гемолиза.

При проведении анализа мочи на глюкозурию возможен ложноположительный результат. По этой причине определение глюкозы в моче в период лечения препаратом следует проводить глюкозооксидазними методами.

Как и в случае с другими антибиотиками, применение препарата может приводить к колонизации нечувствительной микрофлорой. При развитии суперинфекций во время лечения необходимо принять соответствующие меры.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Не изучалась.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Возможны случаи повышения активности пероральных антикоагулянтов у пациентов, получающих цефалоспорины.

Применяя высокие дозы аминогликозидов одновременно с цефепимом, следует внимательно следить за функцией почек через потенциальную нефротоксичность и ототоксичность аминогликозидных антибиотиков. Нефротоксичность отмечалась после одновременного применения других цефалоспоринов с диуретиками, такими как фуросемид.

Цефепим совместим со следующими растворителями: вода для инъекций, 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций (с или без 5% раствора глюкозы); 5 и 10% растворы глюкозы для инъекций; 1/6М раствор натрия лактата для инъекций, раствор Рингера лактата (с или без 5% раствора глюкозы), раствор лидокаина гидрохлорида.

Как и в случаях с другими цефалоспоринами, восстановленный раствор может приобрести желто-янтарного цвета, но это не означает потерю активности.

Для избежания возможного лекарственного взаимодействия с другими препаратами 5% раствор препарата (как и большинство других b-лактамных антибиотиков) не вводят одновременно с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетилміцину сульфата. В случае одновременного назначения цефепіму с указанными препаратами каждый антибиотик вводят отдельно.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Цефепим подавляет синтез ферментов стенки бактериальной клетки и имеет широкий спектр действия относительно различных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Цефепим высокоустойчив к гидролизу большинством b-лактамаз, обладает малым сродством в отношении b-лактамаз, кодируемых хромосомными генами, и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.

Спектр антибактериальной активности.

К цефепіму чувствительны такие виды микроорганизмов:

грамположительные аэробы: Staphylococcus, methicillin resistant, Streptococcus, Streptococcus pneumonia;

грамотрицательные аэробы: Acinetobacter baumannii, Branhamella catarrhalis, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter, Escherichia coli, Haemophilus influenza, Klebsiella, Morganella morganii, Neisseria, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia, Salmonella, Serratia, Shigella;

анаэробы: Clostridium perfringens, Fusobacterium, Peptostreptococcu, Prevotella.

К цефепіму умеренно чувствительные (in vitro) такие виды микроорганизмов:

Pseudomonas aeruginosa (грамотрицательные аэробы).

К цефепіму резистентные такие виды микроорганизмов:

грамположительные аэробы: Enterococci, Listeria, Staphylococcus, methicillin resistant*;

грамотрицательные аэробы: Burkholderia серасіа, Stenotrophomonas maltophilia;

анаэробы: Bacteroides fragilis, Clostridium difficile.

*Частота резистентности к метициллину составляет примерно 30-50% всех стафилококков и в большинстве случаев характерна для стационаров.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика цефепіму линейная в диапазоне доз 250 мг — 2 г (в/в) и 500 мг — 2 г (в/м) и является неизменной в течение всего времени терапии.

После внутримышечного введения абсорбция происходит быстро и полностью.

Распределение. Средние концентрации цефепіму в плазме после однократной 30-тиминутной в/в инфузии 250 мг, 500 мг, 1 г, 2 г или после однократного в/м введения 500 мг, 1 г, 2 г у мужчин приведены в таблице 4.

Таблица 4

Средние концентрации цефепіму в плазме (мкг/мл)

Доза цефепіму 0,5 часа 1 час 2 часа 4 часа 8 часов 12 часов
250 мг в/в 20,1 10,9 5,9 2,6 0,5 0,1
500 мг в/в 38,2 21,6 11,6 5 1,4 0,2
1 г в/в 78,7 44,5 24,3 10,5 2,4 0,6
2 г в/в 163,1 85,8 44,8 19,2 3,9 1,1
500 мг в/м 8,2 12,5 12 6,9 1,9 0,7
1 г в/м 14,8 25,9 26,3 16 4,5 1,4
2 г в/м 36,1 49,9 51,3 31,5 8,7 2,3

Концентрации цефепіму в тканях и биологических жидкостях приведены в таблице 5.

Таблица 5

Средние концентрации цефепіму в тканях и биологических жидкостях

Ткани или биологические жидкости Доза и путь введения Средние интервалы отбора образцов (часы) Средняя концентрация в тканях (мкг/г),

биологических жидкостях (мкг/мл)

Средняя концентрация в плазме (мкг/мл)
Моча 500 мг в/в 0 — 4* 292 4,9**
1 г в/в 0 — 4* 926 10,5**
2 г в/в 0 — 4* 3120 20,1**
Желчь 2 г в/в 9 11,2 9,2
Перитонеальная жидкость 2 г в/в 4,4 18,3 24,8
Интерстициальная

жидкость

2 г в/в 1,5 81,4 72,5
Бронхиальную слизь 2 г в/в 4,8 24,1 40,4
Аппендикс 2 г в/в 5,7 5,2 17,8
Желчный пузырь 2 г в/в 9,6 8,1 8,5

*Мочу собирали в интервале 0-4 часа после введения.

**Образцы плазмы крови собирались через 4 часа после введения.

Распределение цефепіму в тканях не меняется в диапазоне доз 250-2000 мг. Средний объем распределения в равновесном состоянии — 18 литров. Средний период полувыведения — 2 часа. Аккумуляция препарата не отмечалась у пациентов, принимавших препарат в дозе 2 г в/в каждые 8 часов в течение 9 дней. Связывание с белками крови ниже 19% и не зависит от концентрации цефепіму в плазме крови. Период полувыведения более продолжителен у пациентов с почечной недостаточностью.

Метаболизм. Цефепим не метаболизируется. Примерно 7% от принятой дозы превращается в N-метилпіролідин, который быстро превращается в оксид N-метилпіролізину и выводится с мочой.

Вывод. Средний общий клиренс составляет 120 мл/мин. Средний общий почечный клиренс цефепіму составляет 110 мл/мин, его элиминация происходит преимущественно путем клубочковой фильтрации. 85% введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. После в/в введения 500 мг цефепіму его концентрация в плазме крови ниже уровня количественного определения через 12 часов, в моче — через 16 часов. Средняя концентрация в моче через 12-16 часов после введения составляет 17,8 мкг/мл. После в/в введения 1 г или 2 г цефепіму средняя концентрация в моче в временном промежутке 12-24 часа составляет 26,5 мкг/мл и 28,8 мкг/мл. Через 24 часа концентрация цефепіму в плазме крови ниже уровня количественного определения.

У пациентов с нарушением функции печени после однократного введения 1 г цефепіму его фармакокинетика не изменялась. Поэтому нет необходимости в изменении режима дозирования.

Распределение цефепіму у пациентов пожилого возраста изучали только у пациентов с нормальной функцией почек. При лечении этой группы пациентов нет необходимости в изменении режима дозирования.

Фармакокинетика цефепіму у детей в возрасте от 2 месяцев не отличается от фармакокинетики у взрослых.

У пациентов с нарушением функции почек различной степени значительно увеличивается период полувыведения препарата. Наблюдается линейная корреляция между общим клиренсом и клиренсом креатинина у пациентов с нарушением функции почек. Среднее время полувыведения цефепіму у пациентов, находящихся на диализе, составляет 13-17 часов.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства:

кристаллический порошок от белого до бледно-желтого цвета.

Несовместимость.

Не смешивать в одной емкости с другими лекарственными средствами. Применять растворители, указанные в разделе «Способ применения и дозы».

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.

Приготовленный раствор хранить не более 24 часов при комнатной температуре, не более 7 дней при температуре 2-8 °С.

Упаковка

Препарат помещают во флакон, закрытый пробкой. По 1 флакону в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ауробиндо Фарма Лтд/Aurobindo Pharma Ltd.

Местонахождение

Юнит-VI, № 329/39 и 329/47 поселок Чіткул — 502 307 Патанчеру Мандал, в округе Медак, штат Андхра Прадеш, Индия/Unit-VI, Sy. No. № 329/39 & 329/47 Chitkul Village — 502 307 Patancheru Mandal Medak, District Andra Pradesh, India.