ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

таблетки по 0,5 мг:

действующее вещество: вареникліну тартрат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 0,85 мг вареникліну тартрата, что эквивалентно вареникліну 0,5 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат двухосновный безводный, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

оболочка: Опадрай® белый (YS-1–18202-A): гипромелоза, титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль; Опадрай® прозрачный (YS-2–19114-A): гипромеллоза, триацетин;

 

 [endif]таблетки по 1 мг:

действующее вещество: вареникліну тартрат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1,71 мг вареникліну тартрата, что эквивалентно вареникліну 1 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат двухосновный безводный, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

оболочка: Опадрай® синий (03B90547): гипромеллоза, полиэтиленгликоль, титана диоксид (E 171), FD & C голубой № 2/индигокармина алюминиевый лак (E 132); Опадрай® прозрачный (YS-2–19114-A): гипромеллоза, триацетин.

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

 [endif]таблетки по 0,5 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, двояковыпуклые, в форме капсулы, с тисненым надписью «Pfizer» с одной стороны и «CHX 0.5» — с другой;

 [endif]таблетки по 1 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-голубого цвета, двояковыпуклые, в форме капсулы, с тисненым надписью «Pfizer» с одной стороны и «CHX 1.0» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые при никотиновой зависимости. Варениклін. Код АТХ N07B A03.

Фармакологические свойства.

 

Фармакодинамика.

Механизм действия. Варениклін с высоким сродством и селективностью связывается с α4β2-никотиновыми ацетилхоліновими рецепторами нейронов, в отношении которых он действует как частичный агонист — одновременно оказывает как агоністичну действие (с более низкой, чем у никотина, внутренней активностью), так и антагонистическое действие в присутствии никотина.

Электрофизиологические исследования in vitro и нейрохимические исследования in vivo продемонстрировали, что варениклін связывается с α4β2-никотиновыми ацетилхоліновими рецепторами нейронов и стимулирует активность, опосредованную рецепторами, но на значительно более низком уровне, чем никотин. Никотин конкурентно связывается с тем же участком α4β2-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов нейронов человека, с которым варениклін имеет более высокое сродство. Таким образом, варениклін может эффективно блокировать способность никотина полностью активировать рецепторы α4β2 и мезолімбічну дофамінову систему — нейрональный механизм, который лежит в основе реализации механизмов формирования никотиновой зависимости (получение удовольствия от курения). Варениклін — это високоселективна вещество, прочнее связывается с подтипом рецепторов α4β2 (Ki = 0,15 нмоль), чем с другими обычными никотиновыми рецепторами (α3β4 — Ki = 84 нмоль, α7 — Ki = 620 нмоль, α1βγδ — Ki = 3 400 нмоль) или ненікотиновими рецепторами и транспортерами (Ki > 1 мкмоль, кроме рецепторов 5-HT3: Ki = 350 нмоль).

Фармакодинамическое действие. Эффективность препарата Чемпікс как средства для лечения никотиновой зависимости обусловлена частичной агоністичною действием вареникліну отношении α4β2-никотиновых рецепторов, связывание с которыми обеспечивает уменьшение симптомов влечения к курению и проявлений синдрома отмены (агоністична действие) и одновременно предотвращает связывание никотина с рецепторами α4β2, что в конечном итоге приводит к снижению удовольствия от курения (антагонистическое действие).

Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность препарата Чемпікс относительно избавления от никотиновой зависимости была установлена в трех клинических исследованиях с участием хронических курильщиков (≥ 10 сигарет в сутки). 2619 пациентов получали Чемпікс в дозе 1 мг 2 раза в сутки (дозу титровали в течение первой недели), 669 пациентов получали бупропион в дозе 150 мг 2 раза в сутки (дозу также титровали) и 684 пациента получали плацебо.

Сравнительные клинические исследования.

Эффективность препарата Чемпікс (1 мг дважды в сутки), бупропиона длительного высвобождения (150 мг дважды в сутки) и плацебо в отношении избавления от никотиновой зависимости проспективно сравнивалась в 2 идентичных двойных слепых клинических исследованиях. В этих 52-недельных исследованиях пациенты получали лечение в течение 12 недель, после чего переходили в 40-недельную фазу без лечения.

Как первичная конечная точка в этих исследованиях использовался индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержание от курения подтвержден уровнем оксида углерода (СО). В отношении достижения первичной конечной точки Чемпікс продемонстрировал статистическую преимущество над бупропіоном и плацебо.

После 40-недельной фазы без лечения на 52-й неделе как основную вторичную конечную точку использовали индекс постоянного воздержания от курения. Данный показатель определялся как доля всех участников, которые получили лечение в рамках исследования и не курили (и даже не вдыхали дым от сигарет) с 9-го по 52-ю неделю, и у которых уровень СО на выдохе составлял не более 10 промилле. Индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержание от курения и индекс постоянного воздержания от курения (с 9-го по 52-й неделю), полученные в исследованиях 1 и 2, приведены в таблице 1.

Таблица 1.

 

Исследование 1 (n = 1022)

Исследование 2 (n = 1023)

Индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержание от курения

Индекс постоянного воздержания, 9-52 неделю

Индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержание от курения

Индекс постоянного воздержания, 9-52 неделю

Чемпікс

44,4 %

22,1 %

44,0 %

23,0 %

Бупропион

29,5 %

16,4 %

30,0 %

15,0 %

Плацебо

17,7 %

8,4 %

17,7 %

10,3 %

Соотношение шансов (Чемпікс сравнению с плацебо)

3,91

p

3,13

p

3,85

p

2,66

p

Соотношение шансов (Чемпікс сравнению с бупропіоном)

1,96

p

1,45

p = 0,0640

1,89

p

1,72

p = 0,0062

 

Тягу к курению, синдром отмены и підкріплюючий эффект курения. В период активного лечения в рамках исследований 1 и 2 у пациентов, рандомизированных в группу лечения препаратом Чемпікс, тягу к курению и синдром отмены были значительно менее выраженными, чем у пациентов, которые получали плацебо. Кроме того, во время лечения Чемпікс значительно (по сравнению с плацебо) уменьшал підкріплюючий эффект курения, что может длительное время сохранять привычку курить у курильщиков. В течение длительной фазы последующего наблюдения без лечения влияние вареникліну на тягу к курению, синдром отмены и підкріплюючий эффект никотина не оценивали.

Исследования сохранения способности воздерживаться от курения. В третьем исследовании оценивали благотворное влияние дополнительной 12-недельной терапии препаратом Чемпікс на сохранение способности воздерживаться от курения. В этом исследовании пациенты (n = 1927) получали Чемпікс в открытом режиме в дозе 1 мг дважды в сутки в течение 12 недель. После того пациентов, которые бросили курить до 12-й недели, были рандомизированы для применения препарата Чемпікс (1 мг дважды в день) или плацебо в течение еще 12 недель, причем общая продолжительность исследования составила 52 недели.

Как первичная конечная точка исследования использовался подтвержден уровнем CO индекс постоянного содержания с 13-го по 24-ю неделю в рамках двойной слепой фазы лечения. Как основная вторичная конечная точка использовался индекс постоянного воздержания от курения с 13-го по 52-й неделю.

Это исследование продемонстрировало наличие благоприятного влияния дополнительного 12-недельного лечения препаратом Чемпікс в дозе 1 мг дважды в сутки на сохранение способности воздерживаться от курения, по сравнению с плацебо. Преимущество над плацебо при оценке индекса постоянного воздержание от курения сохранялась до окончания 52-й недели. Основные результаты исследования приведены в таблице 2.

Таблица 2. Индекс непрерывного воздержание от курения среди пациентов, которые лечились препаратом Чемпікс сравнению с плацебо

 

 

Чемпікс

n = 602

Плацебо

n = 604

Разница

(95 % ДИ)

Соотношение шансов (95 % ДИ)

Индекс непрерывного содержания, неделю 13-24

70,6 %

49,8 %

20,8 %

(15,4 %; 26,2 %)

2,47

(1,95; 3,15)

Индекс непрерывного содержания, неделю 13-52

44,0 %

37,1 %

6,9 %

(1,4 %; 12,5 %)

1,35 (1,07; 1,70)

 

На сегодня опыт клинического применения препарата Чемпікс чернокожим пациентам ограничен, что не дает возможности определить клиническую эффективность препарата в этой популяции пациентов.

Возможность выбора даты прекращения курения в течение 1-5 недель. Эффективность и безопасность вареникліну оценивали для курильщиков с возможностью выбора даты прекращения курения в период с 1-го по 5-ю неделю лечения. В рамках этого 24-недельного исследования пациенты получали лечение в течение 12 недель, после чего переходили в 12-недельную фазу последующего наблюдения без лечения. Индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержание от курения при применении вареникліну и плацебо составил 53,9% и 19,4% соответственно (разница — 34,5%, 95% ДИ: 27,0–42,0%), а показатель индекса постоянного воздержание от курения в течение недель 9-24 составил 35,2% (варениклін) и 12,7% (плацебо) (разница — 22,5%, 95% ДИ: 15,8–29,1%). Пациентам, которые не желают или не способны установить конечную дату прекращения курения в течение 1-2 нед, можно предложить начать лечение, а затем выбрать собственную дату на протяжении 5 недель.

Исследования с участием пациентов, которые проходили повторную терапию препаратом Чемпікс. Препарат Чемпікс оценивали в рамках двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 494 пациентов, которые уже пытались бросить курить, применяя этот препарат, но которым это не удалось или которые вернулись к курению после окончания терапии. Пациентов, у которых во время предыдущей терапии возникали побочные реакции, вызвавших обеспокоенность, было исключено. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1 : 1 в группу применения препарата Чемпікс в дозе 1 мг дважды в сутки (N = 249) и группу плацебо (N = 245) на период 12 недель после окончания лечения за их состоянием наблюдали в течение 40 недель. Пациенты, которые были включены в это исследование, минимум 3 месяца до начала исследования применяли Чемпікс с целью прекратить курить (общее время терапии составлял не менее 2 недель), а также жгли в течение минимум 4 недель.

У пациентов, которые проходили лечение препаратом Чемпікс, индекс воздержание от курения, подтвержденный уровнем CO, с 9-го по 12-й неделю был большим, так же как и с 9-го по 52-й неделе, по сравнению с индексом у пациентов группы плацебо. Итоги по ключевым результатам приведены в таблице 3.

Таблица 3. Индекс непрерывного воздержание от курения среди пациентов, которые лечились препаратом Чемпікс сравнению с плацебо

 

 

Чемпікс

n = 249

Плацебо

n = 245

Соотношение шансов (95 % ДИ), значение p

Индекс непрерывного содержания, неделю 9-12

45,0 %

11,8 %

7,08 (4,34; 11,55) p

Индекс непрерывного содержания, неделю 9-52

20,1 %

3,3 %

9,00 (3,97; 20,41) p

 

Постепенный подход к прекращению курения

Препарат Чемпікс оценивали в рамках 52-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 1510 пациентов, которые были не в состоянии или не желали бросить курить в течение четырех недель, но были готовы постепенно уменьшить частоту курения в течение 12-недельного периода до полного прекращения. Пациентов были рандомизированы в группу применения препарата Чемпікс в дозе 1 мг дважды в сутки (n = 760) и группу плацебо (n = 750) на период 24 недели, после окончания лечения за их состоянием наблюдали в течение 52 недель. Пациентам было сказано уменьшить количество выкуриваемых сигарет по крайней мере на 50 процентов до окончания первых четырех недель лечения, а затем еще на 50 процентов в течение четвертого — восьмого недели лечения с целью достижения полного содержания до 12 недели. После первого 12-недельного этапа уменьшения количества сигарет пациенты продолжали лечение в течение еще 12 недель. Среди пациентов, которые принимали Чемпікс индекс непрерывного воздержание от курения был значительно выше по сравнению с плацебо; основные результаты исследования приведены в таблице 4.

Таблица 4. Индекс непрерывного воздержание от курения среди пациентов, которые лечились препаратом Чемпікс сравнению с плацебо

 

 

Чемпікс

n = 760

Плацебо

n = 750

Соотношение шансов (95 % ДИ), значение p

Индекс непрерывного содержания, неделю 15-24

32,1 %

6,9 %

8,74 (6,09; 12,53)

p

Индекс непрерывного содержания, неделю 21-52

27,0 %

9,9 %

4,02 (2,94; 5,50)

p

 

Профиль безопасности препарата Чемпікс в этом исследовании соответствовал профилю дореєстраційних исследований.

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Чемпікс оценивали во время рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистого заболевания (кроме артериальной гипертензии или в дополнение к артериальной гипертензии), диагноз которого был установлен более чем за 2 месяца. Пациенты были рандомизированы в группы применения препарата Чемпікс в дозе 1 мг дважды в сутки (n = 353) или плацебо (n = 350) в течение 12 недель, а потом за их состоянием наблюдали в течение 40 недель после окончания лечения. Индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержание от курения при применении вареникліну и плацебо составил 47,3% и 14,3% соответственно, а показатель индекса постоянного воздержание от курения в течение 9-52 недель составил 19,8% (варениклін) и 7,4% (плацебо).

Летальные случаи и серьезные сердечно-сосудистые события оценивались комиссией на основании замаскированных данных. У ≥ 1% пациентов в обеих группах в период лечения (или в течение 30 дней после окончания лечения) наблюдались следующие объявлены сердечно-сосудистые события: инфаркт миокарда без летального исхода (1,1% и 0,3% при применении препарата Чемпікс и плацебо соответственно) и госпитализация по поводу стенокардии (0,6% и 1,1%). В течение 52-недельной фазы последующего наблюдения без лечения наблюдались следующие объявлены сердечно-сосудистые события: необходимость в коронарной реваскуляризации (2,0% и 0,6%), госпитализация по поводу стенокардии (1,7% и 1,1%) и впервые диагностированное заболевание периферических сосудов или госпитализация для проведения хирургического вмешательства по поводу заболевания периферических сосудов (1,4% и 0,6%). Некоторые из пациентов, которые нуждались в коронарной реваскуляризации, уже имели хирургическое вмешательство в рамках лечения инфаркта миокарда без летального исхода и госпитализации по поводу стенокардии.

В течение 52-недельного исследования летальный исход в результате сердечно-сосудистого заболевания наступил у 0,3% пациентов из группы применения препарата Чемпікс и у 0,6% пациентов из группы применения плацебо.

Для систематической оценки безопасности применения препарата Чемпікс для сердечно-сосудистой системы проводился метаанализ 15 клинических исследований с периодом лечения продолжительностью ≥ 12 недель с участием 7002 пациентов (4190 получали Чемпікс, 2812 — плацебо). Описанное выше исследование с участием пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистого заболевания было включено в метаанализ.

Основной анализ безопасности для сердечно-сосудистой системы включал в себя частоту и время достижения комбинированной конечной точки, то есть основных нежелательных сердечно-сосудистых событий, а именно летального исхода в результате сердечно-сосудистого заболевания, инфаркта миокарда без летального исхода и инсульта без летального исхода. Эти явления, из которых состояла конечная точка, оценивались независимой комиссией на основании замаскированных данных. В целом, во время лечения в ходе исследований, включенных в метаанализ, наблюдалась небольшое количество основных нежелательных сердечно-сосудистых событий (при применении препарата Чемпікс: 7 [0,17%], при применении плацебо: 2 [0,07%]). Кроме того, небольшое количество основных нежелательных сердечно-сосудистых событий возникла в течение 30 дней после окончания лечения (при применении препарата Чемпікс: 13 [0,31%], при применении плацебо: 6 [0,21%]).

В результате метаанализа было установлено, что при применении препарата Чемпікс отношение рисков развития основных нежелательных сердечно-сосудистых событий у пациентов составило 2,83 (95% доверительный интервал от 0,76 до 10,55, p = 0,12) в период получения лечения и 1,95 (95% доверительный интервал от 0,79 до 4,82, p = 0,15) в течение 30-дневного периода после окончания лечения. Эти показатели эквивалентны установленном увеличению частоты возникновения основных нежелательных сердечно-сосудистых событий до 6,5 и 6,3 на 1000 пацієнто-лет соответственно. Отношение рисков развития основных нежелательных сердечно-сосудистых событий у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний в дополнение к курению было выше, чем у пациентов, у которых курение было единственным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты метаанализа продемонстрировали аналогичные показатели летальных исходов от всех причин (при применении препарата Чемпікс: 6 [0,14%], при применении плацебо: 7 [0,25%]) и летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний (при применении препарата Чемпікс: 2 [0,05%]; при применении плацебо: 2 [0,07%]) в группе применения препарата Чемпікс и в группе применения плацебо.

Исследование сердечно-сосудистой безопасности с участием субъектов с или без психических расстройств в анамнезе

Сердечно-сосудистую безопасность препарата Чемпікс было оценено в исследовании с участием субъектов с или без психических расстройств в анамнезе (первичное исследование; см. «Безопасность для нервно-психической деятельности») и в расширенном исследовании сердечно-сосудистой безопасности, что включало 4595 с 6293 субъектов, которые закончили первичное исследование (N=8058) и были под наблюдением до недели 52. Среди всех субъектов, участвовавших в первичном исследовании, 1749 (21.7%) имели средний риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и 644 (8,0%) имели высокий риск по Фремінгемською шкале.

Первичной конечной точкой было время до наступления серьезной сердечно-сосудистой происшествия, которая включала сердечно-сосудистую смерть, нелетальний инфаркт миокарда или нелетальний инсульт в течение лечения. Летальные случаи и серьезные сердечно-сосудистые события оценивались независимой комиссией на основании замаскированных данных.

В таблице 5 приведены частоту возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий и соотношение рисков в сравнении с применением плацебо во всех группах пациентов во время лечения и суммарно с учетом 30 дней после завершения терапии, а также в конце исследования.

Таблица 5

 

Чемпікс

N=2016

Бупропион

N=2006

НЗТ

N=2022

Плацебо

N=2014

Во время лечения

Серьезные сердечно-сосудистые события, n (%)

1 (0,05)

2 (0,10)

1 (0,05)

4 (0,20)

 Соотношение рисков (95% ДИ) по сравнению с плацебо

0,29 (0,05; 1,68)

0.50 (0,10; 2,50)

0.29 (0,05; 1,70)

 

Во время лечения и в течение 30 дней после его завершения

Серьезные сердечно-сосудистые события, n (%)

1 (0,05)

2 (0,10)

2 (0,10)

4 (0,20)

Соотношение рисков (95% ДИ) по сравнению с плацебо

0,29 (0,05; 1,70)

0.51 (0,10; 2,51)

0,50 (0,10; 2,48)

 

В конце исследования

Серьезные сердечно-сосудистые события, n (%)

3 (0,15)

9 (0,45)

6 (0,30)

8 (0,40)

Соотношение рисков (95% ДИ) по сравнению с плацебо

0,39 (0,12; 1,27)

1,09 (0,42; 2,83)

0,75 (0,26; 2,13)

 

 

НЗТ — никотинзаместительная терапия.

Применение препарата Чемпікс, бупропиона и никотинзаместительной терапии не было ассоциировано с повышенным риском развития побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы у курильщиков, получавших лечение до 12 недель и были под наблюдением в течение 1 года, в сравнении с плацебо; однако, учитывая относительно малую общее количество случаев связь невозможно полностью установить.

Пациенты с хроническим обструктивным заболеванием легких от легкой до умеренной степени тяжести

Эффективность и безопасность применения препарата Чемпікс (в дозе 1 мг дважды в сутки) в отношении прекращения курения у пациентов с хроническим обструктивным заболеванием легких от легкой до умеренной степени тяжести установлены в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании. В рамках этого 52-недельного исследования пациенты получали лечение в течение 12 недель, после чего переходили в 40-недельную фазу последующего наблюдения без лечения. Как первичная конечная точка исследования использовался индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержание от курения, подтвержденный уровнем CO, а как основная вторичная конечная точка — индекс постоянного содержания с 9-го по 52-й неделю. Профиль безопасности вареникліну, в том числе легочной безопасности, был сопоставимым с профилем безопасности, установленным в других исследованиях с участием в общей популяции. Индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержание от курения и индекс постоянного содержания (с 9-го по 52-й неделю) приведены в таблице 6.

Таблица 6

 

Индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержание от курения

Индекс постоянного воздержания, 9-52 неделю

Чемпікс (n = 248)

42,3 %

18,5 %

Плацебо (n = 251)

8,8 %

5,6 %

Соотношение шансов

(Чемпікс в сравнении с плацебо)

8,40

p

4,04

p

Исследования с участием пациентов с наличием тяжелого депрессивного нарушения в анамнезе. Эффективность вареникліну была подтверждена в ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 525 пациентов с тяжелой депрессией в анамнезе в течение последних 2 лет или во время текущего стабильного лечения. Уровень избавление от зависимости в этой группе был сопоставим с таковым, который наблюдался в общей популяции. Индекс непрерывного удержания с 9-го по 12-й неделю составил 35,9% в группе применения вареникліну сравнению с 15,6% в группе применения плацебо (отношение шансов 3,35; 95% ДИ: 2,16; 5,21), а с 9-го по 52-й неделю — 20,3% по сравнению с 10,4% соответственно (отношение шансов 2,36; 95% ДИ: 1,40–3,98). Наиболее частыми побочными реакциями (≥10%) у пациентов, которые применяли варениклін, были: тошнота (27,0% по сравнению с 10,4% в группе применения плацебо), головная боль (16,8% по сравнению с 11,2%), аномальные сновидения (11,3% по сравнению с 8,2%), бессонница (10,9% по сравнению с 4,8%) и раздражительность (10,9% по сравнению с 8,2%). Оценивания согласно психиатрических шкал не продемонстрировало различий между группами применения вареникліну и плацебо, а также общего ухудшения депрессии или возникновения других психиатрических симптомов в течение исследования в обеих группах терапии.

Исследования с участием пациентов со стабильным течением шизофрении или шизоафективного расстройства. Безопасность и переносимость вареникліну оценивались в двойном слепом исследовании с участием 128 курильщиков со стабильным течением шизофрении или шизоафективного расстройства, которые принимали нейролептические препараты. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2 : 1 в группы применения вареникліну (в дозе 1 мг дважды в сутки) или плацебо в течение 12 недель с последующим 12-недельным периодом наблюдения без применения препарата.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, которые применяли варениклін, были тошнота (23,8% по сравнению с 14,0% в группе применения плацебо), головная боль (10,7% по сравнению с 18,6% в группе применения плацебо) и рвота (10,7% по сравнению с 9,3% в группе применения плацебо). Среди зарегистрированных психоневрологических побочных реакций бессонницы было единственным явлением, о котором сообщали в каждой группе лечения ≥ 5% пациентов; частота этого явления в группе применения вареникліну была выше, чем в группе применения плацебо (9,5% и 4,7%).

В общем в одной группе лечения не было выявлено ухудшение симптомов шизофрении, что оценивалось с помощью психиатрических шкал. Общие изменения экстрапирамидных симптомов отсутствовали.

В группе применения вареникліну большая доля пациентов, чем в группе применения плацебо, сообщала о суицидальные мысли или поведение до включения в исследование (анамнез жизни) и после окончания периода активного лечения (с 33-го по 85-й день после получения последней терапевтической дозы). Во время периода активного лечения частота явлений, связанных с суїцидальністю, среди пациентов, которые получали варениклін, и пациентов, получавших плацебо, была аналогичной (11 и 9,3% соответственно). Доля пациентов с явлениями, связанными с суїцидальністю, во время фазы активного лечения и фазы после окончания лечения в группе лечения вареникліном была неизменной; в группе применения плацебо доля таких пациентов в фазе после окончания лечения была ниже. Хотя случаев завершенного самоубийства не было, один из пациентов из группы применения вареникліну, в анамнезе которого было несколько суицидальных попыток, совершил попытку суицида. В этом исследовании препарата для прекращения курения было получено недостаточно данных для окончательных выводов относительно безопасности применения этого средства пациентам с шизофренией или шизоафективним расстройством.

Безопасность для нервно-психической деятельности

Исследования с участием пациентов с наличием или отсутствием психического расстройства в анамнезе. Варениклін оценивалась в ходе рандомизированного, двойного слепого, с активным контролем и плацебо-контролируемого исследования с участием пациентов с наличием психического расстройства (психиатрическая когорта, N = 4074) и пациентов без психического расстройства (непсихіатрична когорта, N = 3984) в анамнезе. Субъекты исследования в возрасте 18-75 лет, которые курят не меньше чем 10 сигарет в сутки, были рандомизированы в соотношении 1 : 1 : 1 : 1 в группы лечения: вареникліном в дозе 1 мг 2 раза в сутки, бупропіоном (пролонгированного действия) в дозе 150 мг 2 раза в сутки, группу никотинзаместительной терапии (трансдермальный никотиновый пластырь) в дозе 21 мг в сутки с постепенным уменьшением дозы, группу плацебо на период лечения в 12 недель; а затем за их состоянием наблюдали в течение 12 недель после окончания лечения.

Первичной конечной точкой оценки безопасности для пациентов была комбинация таких психоневрологических побочных реакций: тяжелые случаи тревоги, депрессии, самочувствие нездорового, или враждебность, и/или умеренная или тяжелая ажитация, агрессия, бред, галлюцинации, гоміцидальні идеи, мания, паника, паранойя, психоз, суицидальные мысли, суицидальное поведение или самоубийство.

В таблице 7 приведены частоту возникновения комбинированной первичной конечной точки, то есть развития комбинации психоневрологических побочных реакций, по группам лечения и значению разности рисков [95% ДИ (доверительный интервал)] в сравнении с плацебо в непсихіатричній когорте. Кроме этого, в таблице показана частота возникновения комбинированной конечной точки с развитием тяжелых психоневрологических побочных реакций.

Таблица 7

 

Непсихіатрична когорта

N = 3984

Варениклін

Бупропион

НЗТ

Плацебо

Количество пациентов, получивших лечение

990

989

1006

999

Комбинированная первичная конечная точка (психоневрологические побочные реакции),

n (%)

13 (1,3)

 

22 (2,2)

 

25 (2,5)

 

24 (2,4)

 

Разница рисков (95 % ДИ) по сравнению с плацебо

-1,28

(-2,40, -0,15)

-0,08

(-1,37, 1,21)

-0,21

(-1,54, 1,12)

 

Комбинированная конечная точка (тяжелые психоневрологические побочные реакции) n (%)

1 (0,1)

4 (0,4)

3 (0,3)

5 (0,5)

 

НЗТ — трансдермальный никотиновый пластырь для никотинзаместительной терапии.

Частота возникновения реакций в комбинированной первичной конечной точке была низкой во всех группах лечения была аналогичной или более низкой при применении каждого из препаратов в сравнении с плацебо. Применение вареникліну, бупропиона и никотинзаместительной терапии у пациентов непсихіатричної когорты не связывалось со значительно повышенным риском развития психоневрологических побочных реакций в комбинированной первичной конечной точке по сравнению с плацебо (95% ДИ были ниже или включали ноль).

Доля субъектов исследования с суицидальным мышлением и/или поведением по Колумбийской шкале оценки серьезности суицидальных намерений (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) была аналогичной в группах вареникліну и плацебо в течение лечения, а также в течение периода последующего наблюдения без лечения, что показано в таблице 8.

Таблица 8

 

Непсихіатрична когорта

N = 3984

Варениклін

[if !supportLineBreakNewLine]

[endif]

N = 990

n (%)

Бупропион

 

N = 989

n (%)

НЗТ

 

N = 1006

n (%)

Плацебо

[if !supportLineBreakNewLine]

[endif]

N = 999

n (%)

Во время лечения

Оценено количество

988

983

996

995

Суицидальное поведение и/или мышления

7 (0,7)

4 (0,4)

3 (0,3)

7 (0,7)

Суицидальное поведение

0

0

1 (0,1)

1 (0,1)

Суїцидальне мышление

7 (0,7)

4 (0,4)

3 (0,3)

6 (0,6)

Во время дальнейшего наблюдения

Оценено количество

807

816

800

805

Суицидальное поведение и/или мышления

3 (0,4)

2 (0,2)

3 (0,4)

4 (0,5)

Суицидальное поведение

0

1 (0,1)

0

0

Суїцидальне мышление

3 (0,4)

2 (0,2)

3 (0,4)

4 (0,5)

 

 

НЗТ — трансдермальный никотиновый пластырь для никотинзаместительной терапии.

Во время лечения зарегистрировано одно самоубийство пациента в непсихіатричній когорте, который получал плацебо.

В таблице 9 приведены частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки, то есть развития комбинации психоневрологических побочных реакций, по группам лечения и значению разницы рисков (95% ДИ) по сравнению с плацебо в психиатрической когорте. Также показаны отдельные компоненты конечной точки.

Кроме этого, в таблице показана частота возникновения комбинированной конечной точки с развитием тяжелых психоневрологических побочных реакций.

Таблица 9

 

Психиатрическая когорта

N = 4074

Варениклін

Бупропион

НЗТ

Плацебо

Количество пациентов, получивших лечение

1026

1017

1016

1015

Комбинированная первичная конечная точка (психоневрологические побочные реакции), n (%)

67 (6,5)

 

68 (6,7)

 

53 (5,2)

 

50 (4,9)

 

Разница рисков (95 % ДИ) по сравнению с плацебо

1,59

(-0,42, 3,59)

1,78

(-0,24, 3,81)

0,37

(-1,53, 2,26)

 

Компоненты комбинированной первичной конечной точки (психоневрологические побочные реакции), n (%)

Тревогаа

Депрессияа

Нездоровое самочувствиеа

Враждебностьа

Ажитациябы

Агрессиябы

Бредбы

Галлюцинациибы

Гоміцидальні идеибы

Маниябы

Паникабы

Паранойябы

Психозбы

Суицидальное поведениебы

Суїцидальне мышлениебы

Самоубийствобы

 

 

 

 

5 (0,5)

6 (0,6)

 

0

0

25 (2,4)

14 (1,4)

1 (0,1)

5 (0,5)

0

7 (0,7)

7 (0,7)

1 (0,1)

4 (0,4)

 

1 (0,1)

 

5 (0,5)

0

 

 

 

 

4 (0,4)

4 (0,4)

 

1 (0,1)

0

29 (2,9)

9 (0,9)

1 (0,1)

4 (0,4)

0

9 (0,9)

16 (1,6)

0

2 (0,2)

 

1 (0,1)

 

2 (0,2)

0

 

 

 

 

 

6 (0,6)

7 (0,7)

 

0

0

21 (2,1)

7 (0,7)

1 (0,1)

2 (0,2)

0

3 (0,3)

13 (1,3)

0

3 (0,3)

 

0

 

3 (0,3)

0

 

 

 

 

 

2 (0,2)

6 (0,6)

 

0

0

22 (2,2)

8 (0,8)

0

2 (0,2)

0

6 (0,6)

7 (0,7)

2 (0,2)

1 (0,1)

 

1 (0,1)

 

2 (0,2)

0

Комбинированная конечная точка (тяжелые психоневрологические побочные реакции) n (%)

14 (1,4)

14 (1,4)

14 (1,4)

13 (1,3)

                 

а Тяжелая побочная реакция;

бы побочная реакция умеренной степени тяжести или тяжелая;

НЗТ — трансдермальный никотиновый пластырь для никотинзаместительной терапии.

Отмечалась большее количество реакций у пациентов психиатрической когорты в сравнении с пациентами непсихіатричної когорты. Частота возникновения реакций в комбинированной конечной точке была выше в каждой группе активного лечения по сравнению с плацебо. Однако применение вареникліну, бупропиона и никотинзаместительной терапии у пациентов психиатрической когорты не связывалось со значительно повышенным риском развития психоневрологических побочных реакций в комбинированной первичной конечной точке по сравнению с плацебо (95% ДИ включали ноль). В психиатрической когорте доля субъектов исследования с суицидальным мышлением и/или поведением по Колумбийской шкале оценки серьезности суицидальных намерений была одинаковой в группах вареникліну и плацебо в течение лечения, а также в течение периода последующего наблюдения без лечения, что показано в таблице 10.

Таблица 10

Психиатрическая когорта N = 4074

 

Варениклін

N = 1026

n (%)

Бупропион

N = 1017

n (%)

НЗТ

N = 1016

n (%)

Плацебо

N = 1015

n (%)

Во время лечения

Оценено количество

1017

1012

1006

1006

Суицидальное поведение и/или мышления

27 (2,7)

15 (1,5)

20 (2,0)

25 (2,5)

Суицидальное поведение

0

1 (0,1)

0

2 (0,2)

Суїцидальне мышление

27 (2,7)

15 (1,5)

20 (2,0)

25 (2,5)

Во время дальнейшего наблюдения

Оценено количество

833

836

824

791

Суицидальное поведение и/или мышления

14 (1,7)

4 (0,5)

9 (1,1)

11 (1,4)

Суицидальное поведение

1 (0,1)

0

1 (0,1)

1 (0,1)

Суїцидальне мышление

14 (1,7)

4 (0,5)

9 (1,1)

11 (1,4)

НЗТ — трансдермальный никотиновый пластырь для никотинзаместительной терапии.

Никакого самоубийства не было зарегистрировано в психиатрической когорте.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших варениклін в этом исследовании, были реакции, аналогичные тем, что наблюдались во время дореєстраційних исследований.

Пациенты обеих когорт, которые получали лечение вареникліном, демонстрировали статистическую предпочтение в отношении воздержания от курения, что подтверждалось уровнем CO, с 9-го по 12-й неделю и с 9-го по 24-ю неделю, в сравнении с пациентами, которые лечились с помощью бупропиона, никотинового пластыря и плацебо (см. таблицу 11). В таблице 11 приведены основные результаты по эффективности.

Таблиця11

 

Непсихіатрична когорта

Психиатрическая когорта

Индекс непрерывного содержания, неделю 9-12 n/N (%)

Варениклін

382/1005 (38,0 %)

301/1032 (29,2 %)

Бупропион

261/1001 (26,1 %)

199/1033 (19,3 %)

НЗТ

267/1013 (26,4 %)

209/1025 (20,4 %)

Плацебо

138/1009 (13,7 %)

117/1026 (11,4 %)

Сравнение терапий: соотношение шансов (95 % ДИ), значение p

Варениклін в сравнении с плацебо

4,00 (3,20, 5,00), P

3,24 (2,56, 4,11), P

Бупропион в сравнении с плацебо

2,26 (1,80, 2,85), P

1,87 (1,46, 2,39), P

НЗТ по сравнению с плацебо

2,30 (1,83, 2,90), P

2,00 (1,56, 2,55), P

Варениклін в сравнении с бупропіоном

1,77 (1,46, 2,14), P

1,74 (1,41, 2,14), P

Варениклін в сравнении с НЗТ

1,74 (1,43, 2,10), P

1,62 (1,32, 1,99), P

Индекс непрерывного содержания, неделю 9-24 n/N (%)

Варениклін

256/1005 (25,5 %)

189/1032 (18,3 %)

Бупропион

188/1001 (18,8 %)

142/1033 (13,7 %)

НЗТ

187/1013 (18,5 %)

133/1025 (13,0 %)

Плацебо

106/1009 (10,5 %)

85/1026 (8,3 %)

Сравнение терапий: соотношение шансов (95 % ДИ), значение p

Варениклін в сравнении с плацебо

2,99 (2,33, 3,83), P

2,50 (1,90, 3,29), P

Бупропион в сравнении с плацебо

2,00 (1,54, 2,59), P

1,77 (1,33, 2,36), P

НЗТ по сравнению с плацебо

1,96 (1,51, 2,54), P

1,65 (1,24, 2,20), P = 0,0007

Варениклін в сравнении с бупропіоном

1,49 (1,20, 1,85), P = 0,0003

1,41 (1,11, 1,79), P = 0,0047

Варениклін в сравнении с НЗТ

1,52 (1,23, 1,89), P = 0,0001

1,51 (1,19, 1,93), P = 0,0008

 

ДИ — доверительный интервал;

НЗТ — трансдермальный никотиновый пластырь для никотинзаместительной терапии.

Метаанализ безопасности для нервно-психической деятельности и обсервационные исследования

Анализ данных клинических исследований не выявил повышенного риска возникновения серьезных психоневрологических явлений во время приема вареникліну по сравнению с плацебо. Кроме того, независимые клинические наблюдения не подтвердили повышенного риска возникновения серьезных психоневрологических явлений у пациентов, которые получали лечение вареникліном, по сравнению с пациентами, которым было назначено никотинзаместительной терапию или бупропион.

Прекращения лечения

Частота прекращения лечения из-за развития побочных реакций составила 11,4% в группе пациентов, которые принимали варениклін, по сравнению с 9,7% в группе плацебо. У пациентов, которые принимали варениклін, частота прекращения лечения из-за самые распространенные побочные реакции составляла: тошнота (2,7% по сравнению с 0,6% в группе плацебо), головная боль (0,6% по сравнению с 1,0% в группе плацебо), бессонница (1,3% по сравнению с 1,2% в группе плацебо) и аномальные сновидения (0,2% по сравнению с 0,2% в группе плацебо).

Анализ данных клинических исследований.

Был проведен метаанализ 5 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, в которых принимали участие 1907 пациентов (1130 принимали варениклін, 777 — плацебо), для оценки суицидального мышления и поведения по Колумбийской шкале оценки серьезности суицидальных намерений (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS). Этот метаанализ включал одно исследование (N = 127) с участием пациентов с шизофренией или шизоафективним расстройством в анамнезе и еще одно исследование (N = 525) с участием пациентов с депрессией в анамнезе. Результаты не продемонстрировали повышение частоты развития суицидального мышления и/или поведения в пациентов, которые получали лечение вареникліном, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо, как показано в таблице 12. Из 55 пациентов, у которых наблюдалось суицидальные мысли или поведение, 48 (24, принимавших варениклін, и 24 — плацебо) были из двух исследований с участием пациентов с шизофренией, шизоафективним расстройством или депрессией в анамнезе. Несколько пациентов сообщили о таких явлениях в трех других исследованиях (4, принимавших варениклін, и 3 — плацебо).

Таблица 12. Количество пациентов и отношение рисков развития суицидального мышления и/или поведения по шкале C-SSRS на основе метаанализа данных 5 клинических исследований, в которых сравнивали варениклін и плацебо

 

 

Варениклін (N = 1130)

Плацебо

(N = 777)

Пациенты с суицидальным мышлением и/или поведением* [n (%)]**

28 (2,5)

27 (3,5)

Пацієнто-годы применения

325

217

Отношение рисков# (95 % ДИ)

0,79 (0,46, 1,36)

 

Был проведен метаанализ 18 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований для оценки безопасности вареникліну для нервно-психической деятельности. Эти исследования включали 5 вышеупомянутых исследований, в которых использовалась шкала C-SSRS и в целом принимали участие 8521 пациент (5072, что получали варениклін, 3449 — плацебо), в некоторых из которых наблюдались психические расстройства. Результаты продемонстрировали аналогичную частоту возникновения комбинированных психоневрологических побочных реакций, кроме нарушений сна, у пациентов, которых лечили вареникліном, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо, с отношением рисков 1,01 (95% ДИ: 0,89–1,15). Объединенные данные из этих 18 исследований продемонстрировали аналогичную частоту возникновения отдельных категорий психических явлений у пациентов, которых лечили вареникліном, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо. В таблице 13 указаны категории психических побочных реакций, кроме нарушений сна, о которых сообщалось чаще (≥ 1%).

Таблица 13. Психические побочные реакции наблюдали у ≥ 1% пациентов, по данным 18 клинических исследований

 

 

Варениклін

(N = 5072)

Плацебо

(N = 3449)

Тревожные расстройства и симптомы тревоги

253 (5,0)

206 (6,0)

Депрессивные расстройства и нарушения настроения

179 (3,5)

108 (3,1)

Неклассифицированные расстройства и нарушения настроения

116 (2,3)

53 (1,5)

 

Клинические наблюдения.

В четырех клинических наблюдениях, каждое из которых включало от 10 000 до 30 000 пациентов, которых лечили вареникліном, в скорректированных анализах сравнивался риск возникновения серьезных психоневрологических явлений, включая госпитализацию в связи с психоневрологическими явлениями и летальным и нелетальним причинением себе вреда, у пациентов, которые получали лечение вареникліном, по сравнению с пациентами, которым было назначено никотинзаместительной терапию или бупропион. Все исследования были ретроспективными когортними исследованиями, в которых принимали участие пациенты с психическими нарушениями в анамнезе и без них. Во всех исследованиях были применены статистические методы контроля факторов, которые затрудняют интерпретацию результатов, включая преимущественное назначение вареникліну здоровым пациентам, поэтому определенная возможность искажения данных все же существует.

В двух исследованиях не было выявлено различий в рисках госпитализации из психоневрологических причин между пациентами, которых лечили вареникліном, и пациентами, которых лечили никотиновыми пластырями (отношение рисков 1,14; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,56–2,34 в первом исследовании и 0,76; 95% ДИ: 0,40–1,46 во втором исследовании). Возможность выявления различий в этих двух исследованиях была ограничена. Третье исследование не продемонстрировало различий в рисках возникновения психических побочных реакций, диагностированных во время посещения отделения неотложной помощи или приема в стационар, между пациентами, которых лечили вареникліном и пациентами, которых лечили бупропіоном (отношение рисков 0,85; 95% ДИ: 0,55–1,30). По данным отчетов, полученных после выхода препарата на рынок, применение бупропиона может быть связано с возникновением психоневрологических побочных реакций.

Четвертое исследование не продемонстрировало повышения риска летального и нелетального причинение себе вреда (отношение рисков 0,88; 95% ДИ: 0,52–1,49) у пациентов, которым было назначено варениклін, по сравнению с пациентами, которым было назначено никотинзаместительной терапии. Случаи самоубийств в течение трех месяцев после начала лечения пациентов каждым из лекарственных средств наблюдались редко (2 случая на 31 260 пациентов, которых лечили вареникліном, и 6 случаев на 81 545 пациентов, которым предоставляли заместительную терапию).

Когортное исследование применения во время беременности

В популяционном когортном исследовании проводили сравнение младенцев, подвергшихся воздействию препарата Чемпікс in utero (N=335), с младенцами, матери которых курили во время беременности (N=78412), и с младенцами, матери которых не курили (N=806438). В этом исследовании младенцы, которые подверглись воздействию препарата Чемпікс in utero, по сравнению с младенцами, матери которых курили во время беременности, имели более низкие уровни врожденных мальформаций (3,6% по сравнению с 4,3%); у женщин, которые принимали Чемпікс, наблюдались более низкие уровни мертворождения (0,3% по сравнению с 0,5%), преждевременных родов (7,5% по сравнению с 7,9%), низкой массы тела плода в соответствии с гестационного возраста (12,5% в сравнении с 17,1%) и преждевременного разрыва плодных оболочек (3,6% по сравнению с 5,4%).

Фармакокинетика.

Всасывания. Максимальная концентрация вареникліну в плазме крови обычно достигается через 3-4 часа после перорального приема. После продолжительного перорального приема препарата здоровыми добровольцами состояние равновесной концентрации достигался в пределах 4 суток. Фактически после перорального приема всасывание является полным, а системная доступность — высокой. Биодоступность вареникліну (при его пероральном введении) не зависит от приема пищи или времени приема препарата.

Распределение. Варениклін распределяется по тканям, включая ткани мозга. При равновесному концентрации кажущийся объем распределения в среднем 415 л (% CV = 50). Связывание вареникліну с протеинами плазмы является низким (≤ 20%) и не зависит от возраста пациента и функции почек. У грызунов варениклін проходит через плаценту и проникает в грудное молоко.

Биотрансформация. Варениклін подвергается минимальному метаболизму: 92% вареникліну экскретируется в неизмененном виде с мочой, а менее 10% — в виде метаболитов. Второстепенные метаболиты в моче включают варениклін N-карбамілглюкуронід и гідроксиварениклін. 91% вареникліну, циркулирующего в крови, находится в связанном состоянии. Второстепенные метаболиты кровообращения включают варениклін N-карбамілглюкуронід и N-глюкозилварениклін.

Исследования in vitro продемонстрировали, что варениклін не ингибирует ферменты цитохрома Р450 (IC50 > 6400 нг/мл). Исследовались следующие ферменты цитохрома Р450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2С19, 2D6, 2E1 и 3A4/5. Также при исследовании человеческих гепатоцитов in vitro было продемонстрировано, что варениклін не индуцирует активность таких ферментов цитохрома Р450, как 1A2 и 3A4. Поэтому маловероятно, что варениклін может влиять на фармакокинетику соединений, которые метаболизируются с помощью ферментов цитохрома Р450.

Вывод. Период полувыведения вареникліну составляет примерно 24 часа. Выделение вареникліну почками происходит главным образом с помощью клубочковой фильтрации в почках вместе с активной тубулярною секрецией с помощью транспортера органических катионов OCT2 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Линейность/нелинейность. Варениклін демонстрирует линейную кинетику при его разовом применении в дозах 0,1–3 мг или при многократном применении в дозах 1-3 мг/сутки.

Фармакокинетика в особых группах пациентов. В специальных исследованиях фармакокинетики и при анализе фармакокинетики различных групп пациентов было продемонстрировано, что не существует клинически значимых различий в фармакокинетике вареникліну в зависимости от возраста, расы, пола, статуса курильщика или применения сопутствующих лекарственных средств.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Из-за отсутствия значимого метаболизма в печени фармакокинетика вареникліну не должна подвергаться воздействию у пациентов с печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика вареникліну не изменялась у больных с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина >50 мл/мин и 80 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин и ≤ 50 мл/мин) концентрация вареникліну повышалась в 1,5 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (ожидаемый клиренс креатинина

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика вареникліну у пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек (в возрасте 65-75 лет) сходна с фармакокинетикой взрослых пациентов младшего возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»). Рекомендации относительно применения препарата пациентам пожилого возраста со сниженной функцией почек приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Дети. Исследования фармакокинетики проводились при применении вареникліну однократно и многократно детям в возрасте 12-17 лет включительно. Было выявлено, что фармакокинетика была примерно пропорциональной исследуемых доз от 0,5 мг до 2 мг в сутки. Системная экспозиция в равновесном состоянии, что оценивалась по AUC (0-24), у детей с массой тела более 55 кг была сопоставима с таковой у взрослых при использовании таких же доз. При применении дозы 0,5 мг дважды в сутки системная экспозиция в равновесном состоянии вареникліну была в среднем выше (примерно на 40%) у детей с массой тела ≤ 55 кг по сравнению с таковой у взрослых. Эффективность и безопасность не были продемонстрированы для детей (младше 18 лет), и невозможно дать рекомендации относительно дозового режима (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Для избавления от табачной зависимости у взрослых.

Противопоказания.

 

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любым другим вспомогательным веществам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исходя из свойств вареникліну и клинического опыта, накопленного в настоящее время, Чемпікс не имеет клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами. Нет необходимости изменять дозу препарата Чемпікс или лекарственных средств, указанных ниже, при их одновременном применении.

Исследования in vitro указывают на то, что вряд ли варениклін изменяет фармакокинетику соединений, которые главным образом метаболизируются энзимами цитохрома P450.

Поскольку метаболизм вареникліну составляет менее 10% от его клиренса, активные вещества, влияющие на систему цитохрома P450, не изменяют фармакокинетику вареникліну (см. раздел «Фармакокинетика»), а следовательно, изменять дозу препарата Чемпікс не нужно.

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что варениклін в терапевтических концентрациях не подавляет почечные транспортные белки человека. Поэтому влияние вареникліну на лекарственные средства, которые выводятся с мочой, например метформин (см. ниже), маловероятен.

Метформин. Варениклін и метформин не влияют на фармакокинетику друг друга.

Циметидин. Одновременное применение циметидина и вареникліну повышало системную экспозицию вареникліну на 29% из-за снижения почечного клиренса последнего. Нет необходимости в коррекции дозы при одновременном применении циметидина и вареникліну для пациентов с нормальной функцией почек или почечной недостаточностью легкой или умеренной степени. Следует избегать одновременного применения циметидина и вареникліну пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Дигоксин. Варениклін не изменял равновесную фармакокинетику дигоксина.

Варфарин. Варениклін не изменял фармакокинетику варфарина и не влиял на протромбиновое время (международное нормализованное отношение). Прекращение курения само по себе может привести к изменениям в фармакокинетике варфарина (см. раздел «Особенности применения»).

Алкоголь. Клинический опыт относительно потенциального взаимодействия вареникліну и алкоголя ограничен. После выхода препарата на рынок были получены сообщения об усилении токсического воздействия алкоголя на пациентов, которые применяли варениклін. Причинной связи между этими явлениями и приемом вареникліну установлено не было.

Применение с другими лекарственными средствами для прекращения курения

Бупропион. Варениклін не изменял равновесную фармакокинетику бупропиона.

Никотинзаместительная терапия. Когда пациенты в течение 12 дней одновременно принимали варениклін и никотинзаместительной терапии трансдермально, было отмечено статистически значимое снижение среднего показателя систолического давления крови (в среднем на 2,6 мм рт. ст.), что измеряли в последний день исследования. В ходе этого исследования случаи тошноты, головной боли, рвоты, головокружения, диспепсии и усталости наблюдались чаще при комбинированной терапии, чем при монотерапии нікотинозамісними средствами.

Безопасность и эффективность применения препарата Чемпікс в комбинации с другими лекарственными средствами для избавления никотиновой зависимости не исследовались.

Особенности применения.

 

Влияние прекращения курения. Физиологические изменения, возникающие в результате прекращения курения во время применения препарата Чемпікс или без его применения, могут изменять фармакокинетику или фармакодинамику некоторых лекарственных средств (например, теофиллина, варфарина и инсулина), вследствие чего может потребоваться коррекция дозы таких препаратов. Поскольку курение индуцирует CYP1A2, прекращение курения может приводить к повышению уровня субстратов CYP1A2 в плазме крови.

Нейропсихическим симптомы. У пациентов, которые пытались прекратить жечь с помощью применения препарата Чемпікс, наблюдались изменения мышления или поведения, тревога, психоз, изменения настроения, агрессивное поведение, депрессия; суицидальные мысли, поведение и намерения.

Большое рандомизированное, двойное слепое, с активным контролем и плацебо-контролируемое исследование было проведено с целью сравнения риска возникновения серьезных психоневрологических явлений у пациентов с наличием или отсутствием тяжелых психических расстройств в анамнезе, которые получали терапию вареникліном, бупропіоном и никотиновыми пластырем с целью прекращения курения, либо принимали плацебо. Первичной конечной точкой оценки безопасности для пациентов была комбинация психоневрологических побочных реакций, зарегистрированных во время постреєстраційного периода применения препарата.

Применение вареникліну у пациентов с наличием или отсутствием психического расстройства в анамнезе не связывалось с повышенным риском развития тяжелых психоневрологических побочных реакций в комбинированной первичной конечной точке по сравнению с плацебо (см. подразделение «Исследования с участием пациентов с наличием или отсутствием психического расстройства в анамнезе» раздел «Фармакодинамические свойства»).

Угнетение настроения, иногда включает суицидальные мысли и намерения, может быть симптомом отмены никотина.

Врачи должны быть проинформированы о возможном развитии тяжелых психоневрологических симптомов у пациентов, которые пытаются бросить курить, как с применением лекарственных средств, так и без их применения. Применение вареникліну следует немедленно прекратить в случае возникновения тяжелых психоневрологических симптомов, и следует немедленно связаться с врачом для изменения режима лечения.

Психические расстройства в анамнезе. Прекращение курения, как с применением лекарственных средств, так и без их применения, связывалось с обострением основного психического заболевания болезни (например, депрессии).

В исследованиях избавления от никотиновой зависимости с применением препарата Чемпікс были получены данные относительно пациентов с тяжелыми психическими расстройствами в анамнезе (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

В клиническом исследовании относительно избавления от никотиновой зависимости психоневрологические побочные реакции чаще регистрировались у пациентов с психическими расстройствами в анамнезе, в сравнении с пациентами без психических расстройств в анамнезе, независимо от варианта терапии (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Следует быть осторожными с пациентами, которые имели в анамнезе психические нарушения, а также пациентам следует предоставлять соответствующие рекомендации.

Судороги. В клинических исследованиях и во время постреєстраційного применения препарата сообщалось о случаях возникновения судорог у пациентов, которые применяли Чемпікс, независимо от того, были судороги в анамнезе или нет. Препарат Чемпікс следует применять с осторожностью пациентам с судорогами в анамнезе или с любыми другими состояниями, которые потенциально снижают судорожный порог.

Прекращение лечения. Прекращение применения препарата Чемпікс конце лечения сопровождалось повышением раздражительности, стремлением курить, депрессией и/или бессонницей в почти 3% пациентов. Врачу, назначающему терапию, следует предупредить об этом пациента, и в случае необходимости рассмотреть возможность постепенного уменьшения дозы препарата.

Сердечно-сосудистые явления. Пациентов, которые применяют Чемпікс, следует предупредить о необходимости проинформировать врача в случае развития новых сердечно-сосудистых симптомов или при обострении уже существующих и о необходимости немедленно обратиться к врачу, если они испытывают симптомы инфаркта миокарда или инсульта (см. раздел «Фармакологические свойства).

Реакции гиперчувствительности. Во время постреєстраційного применения препарата были сообщения о развитии реакций гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, у пациентов, которые применяли варениклін. Клинические симптомы включали отек лица, ротовой полости (языка, губ и десен), шеи (гортани и глотки) и конечностей. Редко сообщалось о ангионевротический отек, представлявшего угрозу жизни и нуждался в неотложной медицинской помощи вследствие возникновения дыхательной недостаточности. Пациентам с такими симптомами следует прекратить применение вареникліну и немедленно проинформировать врача.

Реакции со стороны кожи. Во время применения вареникліну сообщалось о развитии редких, но тяжелых кожных реакций, таких как синдром Стивенса − Джонсона и мультиформная эритема. Поскольку развитие таких кожных реакций может угрожать жизни пациента, следует прекратить применение препарата при первых признаках сыпи или кожных реакций и немедленно проинформировать врача.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Умеренное количество данных относительно применения вареникліну беременным женщинам свидетельствует об отсутствии мальформативної и фетальной/неонатальной токсичности препарата (см. раздел «Фармакодинамика»).

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения вареникліну во время беременности.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает варениклін в грудное молоко человека. Исследования на животных дают основания считать, что варениклін проникает в грудное молоко.

Решение относительно прекращения кормления грудью или применения препарата Чемпікс следует принимать, учитывая пользу от кормления грудью для ребенка и пользу от применения вареникліну для матери.

Фертильность. Клинической информации относительно влияния вареникліну на фертильность нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние препарата на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами может быть от легкой до умеренной степени.

Чемпікс может вызывать головокружение и сонливость и поэтому может влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Пока пациентом не будет установлено, как именно применение препарата влияет на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами или выполнять другие потенциально опасные действия, заниматься этими видами деятельности не рекомендуется.

Способ применения и дозы.

 

Чемпікс следует применять перорально. Таблетки глотать целыми, запивая водой. Чемпікс можно принимать независимо от еды.

Рекомендуемая доза составляет 1 мг вареникліну дважды в сутки после применения в меньших дозах в течение 1 недели таким образом:

 

Дни 1-3

0,5 мг один раз в сутки

Дни 4-7

0,5 мг дважды в сутки

День 8 до окончания лечения

1 мг дважды в сутки

 

Пациент должен определить дату прекращения курения. Обычно применение препарата Чемпікс следует начинать за 1-2 недели до этой даты. Лечение препаратом Чемпікс следует проводить в течение 12 недель.

Для пациентов, которые успешно прекратили курить в конце 12-й недели, можно рассмотреть возможность назначения дополнительного 12-недельного курса лечения препаратом Чемпікс в дозе 1 мг дважды в сутки для облегчения симптомов синдрома отмены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Постепенный подход к отказу от курения с применением препарата Чемпікс рекомендуется для пациентов, которые не в состоянии или не желают резко бросить курить. Пациенты должны уменьшить частоту курения в течение первых 12 недель лечения и бросить курить до конца этого периода лечения. Пациенты должны продолжать принимать препарат Чемпікс в течение еще 12 недель — в целом в течение 24 недель лечения (см. раздел «Фармакодинамика»).

Повторная попытка бросить курить с помощью препарата Чемпікс может быть удачной для пациентов, которые сами стремятся бросить курить, но не смогли добиться этого во время предыдущей терапии препаратом Чемпікс или вернулись к курению после окончания терапии.

Пациентам, которые не могут переносить побочные реакции от применения препарата Чемпікс, можно снизить дозу до 0,5 мг дважды в сутки, временно или постоянно.

Лечение препаратами для избавления от табачной зависимости будет более успешным у пациентов, которые сами стремятся бросить курить, и которым предоставляются дополнительные консультации и поддержка.

При применении лекарственных средств для избавления от табачной зависимости риск возврата к курению возрастает в период сразу после окончания терапии. Пациентам с высоким риском рецидива следует рассмотреть целесообразность постепенного снижения дозы в конце терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с почечной недостаточностью от легкой (клиренс креатинина > 50 мл/мин и ≤ 80 мл/мин) до умеренной степени (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин и ≤ 50 мл/мин) изменять дозу не нужно.

Пациентам с почечной недостаточностью средней степени, которые не могут переносить побочные эффекты препарата, дозу препарата можно уменьшить до 1 мг 1 раз в сутки.

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Клинический опыт лечения препаратом Чемпікс пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности ограничен, поэтому применение препарата этой категории пациентов не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с печеночной недостаточностью изменять дозу препарата не нужно.

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста изменять дозу препарата не нужно. Поскольку существует вероятность, что у пациентов этой возрастной категории функция почек снижена, при назначении препарата следует учитывать почечный статус пациента пожилого возраста.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены. Существующая на данный момент информация приведена в разделе «Фармакологические свойства. Фармакокинетика», но рекомендаций относительно дозового режима нет.

Передозировка.

В клинических исследованиях не было сведений ни об одном случае передозировки.

В случае передозировки необходимо проводить обычные меры симптоматической терапии.

Было продемонстрировано, что варениклін выводится путем диализа у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (см. раздел «Фармакодинамические свойства»), однако нет опыта применения диализа после передозировки.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности. Прекращение курения с помощью лекарственного средства или без него ассоциируется с различными симптомами. Например, сообщалось о возникновении таких симптомов, как дисфорическое или подавленное состояние, бессонница, раздражительность, фрустрация или гнев, тревожность, невозможность сосредоточиться, возбужденное состояние, замедление частоты сердечных сокращений, повышенный аппетит или увеличение массы тела у пациентов, которые пытались бросить курить. При разработке и анализе исследований препарата Чемпікс не проводили определение того какие побочные реакции связанные с лечением изучаемым препаратом, а с прекращением употребления никотина. Побочные реакции наблюдались у передреєстраційних исследованиях 2-3 стадии и 18 плацебо-контролируемых передреєстраційних и постмаркетинговых исследованиях, которые включали около 5000 пациентов, которые применяли варениклін.

Пациенты, которые принимали рекомендованную дозу 1 мг дважды в сутки после периода применения меньших доз в течение первой недели, чаще всего сообщали о тошноте (28,6%). В большинстве случаев эта побочная реакция возникала в начале лечения, малая степень тяжести от легкого до умеренного и редко приводила к прекращению лечения.

Резюме побочных реакций. Ниже приведены все побочные реакции, частота развития которых была выше, чем в группе плацебо. Побочные реакции указаны в соответствии к классу систем органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 —

В каждой группе по частоте нежелательные эффекты представлены в порядке снижения степени их серьезности.

Инфекции и инвазии.

Очень часто: назофарингит.

Часто: бронхит, синусит.

Нечасто: грибковые инфекции, вирусные инфекции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Редко: снижение количества тромбоцитов.

Метаболизм и алиментарные нарушения.

Часто: увеличение массы тела, снижение аппетита, повышение аппетита.

Нечасто: гипергликемия.

Редко: сахарный диабет, полидипсия.

Со стороны психики.

Очень часто: аномальные сновидения, бессонница.

Нечасто: суицидальные мысли, агрессивность, панические реакции, патологическое мышление, возбужденное состояние, изменения настроения, депрессия*, тревожность*, галлюцинации*, повышение либидо, снижение либидо.

Редко: психоз, сомнамбулизм, патологическое поведение, дисфория, брадифренія.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: сонливость, головокружение, дисгевзия.

Нечасто: судороги, тремор, летаргия, гипестезия.

Редко: инсульт, гипертонус, дизартрия, нарушение координации, гіпогевзія, нарушение циркадного ритма сна.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: конъюнктивит, боль в глазах.

Редко: скотома, изменение цвета склеры, мидриаз, фотофобия, миопия, повышенное слезоотделение.

Со стороны органов слуха и лабиринта.

Нечасто: звон в ушах.

Со стороны сердца.

Нечасто: инфаркт миокарда, стенокардия, тахикардия, учащенное сердцебиение, повышение частоты сердечных сокращений.

Редко: мерцательная аритмия, депрессия сегмента ST, снижение амплитуды зубца T на электрокардиограмме.

Со стороны сосудов.

Нечасто: повышение артериального давления, приливы.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения.

Часто: диспноэ, кашель.

Нечасто: воспаление верхних дыхательных путей, накопление секрета в дыхательных путях, дисфония, аллергический ринит, раздражение горла, заложенность околоносовых пазух, кашлевой синдром верхних дыхательных путей, ринорея.

Редко: боль в гортани, храп.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: тошнота.

Часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, запор, диарея, вздутие живота, боль в животе, зубная боль, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Нечасто: наличие свежей крови в кале, гастрит, изменение ритма дефекации, отрыжка, афтозный стоматит, боль в деснах.

Редко: рвота с кровью, аномальный кал, налет на языке.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Часто: сыпь, зуд.

Нечасто: эритема, акне, повышенное потоотделение, ночное потоотделение.

Редко: тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема, ангионевротический отек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто: артралгия, миалгия, боль в спине.

Нечасто: спазмы мышц, мышечно-скелетная боль в грудной клетке.

Редко: ригидность суставов, реберный хондрит.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Редко: поллакиурия, никтурия.

Редко: глюкозурия, полиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: меноррагия.

Редко: вагинальные выделения, сексуальная дисфункция.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Часто: боль в грудной клетке, утомляемость.

Нечасто: дискомфорт за грудиной, грипоподібне заболевания, пирексия, астения, слабость.

Редко: ощущение холода, киста.

Исследования.

Часто: отклонения от нормы результатов функциональной пробы печени.

Редко: аномальные результаты исследования спермы, увеличение уровня С-реактивного белка, снижение уровня кальция в крови.

* Частота оценена согласно данных постреєстраційного обсервационного когортного исследования.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. После регистрации лекарственного средства очень важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого лекарственного средства. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

 

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

 

11 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 0,5 мг в блистере 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 1,0 мг в блистере; 1 блистер, содержащий 11 таблеток и 1 блистер, содержащий 14 таблеток в картонной упаковке, раскладывается;

14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 1,0 мг в блистере; по 2 блистера в картонной упаковке, раскладывается.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

 

Р-Фарм Джермані ГмбХ/R-Pharm Germany GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

 

Генрих-Мак-Штрассе 35, 89257 Іллертіссен, Германия/Heinrich-Mack-Strasse 35, 89257 Illertissen, Germany.