ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения препарата

Утверждено МОЗ Украины от 2016-02-01 г. № 53. Г.п. № RU/4762/01/01, UA/4762/01/02

Состав

:

действующее вещество: doxorubicin;

1 флакон содержит 10 мг или 50 мг доксорубицина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, метилпарагидроксибензоат (Е 218).

Лекарственная форма

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномоделирующие средства. Цитотоксические антибиотики и родственные препараты.

Код ATC L01D B01.

Клинические характеристики

Показания

Лечение широкого спектра неопластических заболеваний, в том числе острой лейкемии, лимфомы, злокачественных новообразований у детей и солидных опухолей у взрослых, в частности карциномы молочной железы и легких.

Противопоказания

Гиперчувствительность к доксирубіцину или другим компонентам препарата, другим антрациклінів или антрацендіонів. Беременность, период кормления грудью.

При внутривенном введении:

  • персистирующая миелосупрессия;
  • тяжелые нарушения функции печени;
  • тяжелые нарушения функции миокарда;
  • недавно перенесенный инфаркт миокарда;
  • тяжелая аритмия;
  • предварительное лечение максимальными кумулятивными дозами доксорубицина, даунорубіцину, епірубіцину, ідарубіцину и/или другими антрациклинами и антрацендіонами.

При внутрипузырных введении:

  • инфекции мочевыделительного тракта;
  • воспаление мочевого пузыря;
  • гематурия.

Способ применения и дозы

Способ применения. Адрибластин вводят внутривенно и внутриартериально или в виде внутрішньоміхурової инстилляции. Нельзя применять доксорубицин как антибактериальное средство.

Внутрішньоміхурове введения доксорубицина является альтернативным способом введения при лечении поверхностного рака мочевого пузыря, в том числе переходно-клеточной карциномы, папиллярных опухолей пузыря и карциномы in situ, или в качестве адъювантной терапии низькодиференційованого И рака мочевого пузыря после трансуретральної резекции.

Внутривенное введение. Восстановленный раствор вводят в виде внутривенной инфузии со свободным потоком жидкости, в течение не менее 3 но не более 10 минут. Обычно, для разведения используют растворы натрия хлорида для инъекций, 5% глюкозы или раствор натрия хлорида и глюкозы. Введение путем струйної инъекции не рекомендуется в связи с риском экстравазации, которая может происходить даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу.

Общая доза доксорубицина на цикл может быть разной, в зависимости от определенной схемы лечения (например, при монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими препаратами) и показаний.

Доза обычно рассчитывается на основе площади поверхности тела. При монотерапии рекомендованная стандартная начальная доза доксорубицина на цикл для взрослых составляет 60-90 мг/м2 площади поверхности тела. Общая начальная доза на цикл может быть введена за один раз, быть разделена на три введения в течение трех последовательных дней или вводиться по два раза — в день 1 и 8. При условии нормального выздоровления после токсического воздействия препарата (в частности угнетения костного мозга и стоматита) каждый курс лечения можно повторять каждые 3-4 недели. Если препарат применяется в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, которые могут потенцировать токсическое воздействие, может быть необходимым уменьшение дозы доксорубицина до 30-40 мг/м2 каждые три недели.

Если дозу рассчитывают исходя из массы тела, следует вводить 1,2–2,4 мг/кг препарата в виде разовой дозы каждые три недели.

Наблюдалось, что при введении доксорубицина в виде разовой дозы каждые три недели значительным образом уменьшаются проявления неблагоприятного токсического воздействия, мукозиту. Однако некоторые специалисты считают, что распределение дозы для введения в течение трех последовательных дней (0,4–0,8 мг/кг или 20-25 мг/м2 ежедневно) обеспечивает большую эффективность, хотя за счет большей токсичности.

Было показано, что еженедельное применение доксорубицина эффективное так же как и введение 1 раз в три недели. Рекомендуемая доза составляет 20 мг/м2 1 раз в неделю, хотя объективная реакция наблюдалась при 6-12 мг/м2. При еженедельном применении уменьшается кардиотоксичность.

Может быть необходимым уменьшение дозы у пациентов, которые ранее получали лечение другими цитотоксическими препаратами. Введение меньшей дозы также может потребоваться у детей, пациентов с ожирением и лиц пожилого возраста.

Уменьшение начальных доз или увеличение интервалов между циклами может быть целесообразным в случае пациентов, которые тяжело перенесли предыдущие курсы лечения или больных с неопластичною инфильтрацией костного мозга (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени.

При нарушении функции печени дозу доксорубицина следует уменьшить как показано в таблице:

Уровни билирубина в сыворотке крови Рекомендуемая доза
1,2–3 мг/100 мл

>3 мг/100 мл

50% обычной дозы

25% обычной дозы

Доксорубицин не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Внутриартериальное введение. Внутриартериальное введение применялось при попытках усилить локальную активность при низкой общей дозе и, таким образом, уменьшить общую токсичность. Следует подчеркнуть, что такая техника потенциально очень рискованна и может привести к распространенному некрозу перфузируемой ткани, если не принять соответствующих предупредительных мер. Дозы препарата и интервалы введения при внутрішньоартеріальному применении могут быть разными. Внутриартериально препарат должны вводить только специалисты с достаточным опытом выполнения таких инъекций.

Внутрішньоміхурове введение. Доксорубицин все чаще применяется для внутрипузырного введения с целью лечения переходно-клеточного рака, папиллярных опухолей пузыря и карциномы in situ. Не следует внутрішньоміхурово вводить препарат для лечения инвазивных опухолей, которые проросли через стенку мочевого пузыря. Целесообразным является введение доксорубицина в мочевой пузырь с определенными интервалами после трансуретальної резекции опухоли с целью уменьшения вероятности рецидива. Рекомендуется инстилляция 30-50 мг в 25-50 мл 0,9% раствора натрия хлорида. В случае местного токсического воздействия (химический цистит) дозу следует развести в 50-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Пациенту можно продолжать проводить инстилляции с недельным или месячным интервалом.

Поскольку на сегодня применяется много схем лечения, что затрудняет интерпретацию, далее приведена вспомогательная информация:

  • концентрация доксорубицина в пузыре должна составлять 50 мг на 50 мл;
  • для избежания нежелательного разбавления мочой, следует предупредить пациентов, чтобы они воздержались от потребления напитков в течение 12 часов до инстилляции. Это должно снизить выделение мочи до примерно 50 мл в час.
  • После введения препарата, пациенту следует менять положение тела на 90 градусов каждые 15 минут.

Действия раствора препарата в течение одного часа обычно достаточно; после завершения процедуры пациенту следует опорожнить мочевой пузырь.

Побочные реакции

При лечении доксорубицином наблюдались такие побочные проявления:

Новообразования доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы).

Острый лимфобластный лейкоз и острый миелобластный лейкоз. Редко сообщалось о вторичный острый миелобластный лейкоз, с прелейкемічною фазой или без нее, у пациентов, которые одновременно лечились доксорубицином и ДНК-пошкоджуючими противоопухолевыми препаратами. Такие случаи могли сопровождаться коротким (1-3 года) латентным периодом.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Лейкопения, нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Через возможную депрессию костного мозга, что может проявиться примерно через 10 дней после введения препарата, следует регулярно контролировать гематологические показатели, у пациентов с гематологическими и не-гамотологічними заболеваниями. Клиническими проявлениями токсического влияния доксорубицина на костный мозг/гематологические параметры могут быть лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или смерть.

Со стороны иммунной системы. Анафилаксия.

Со стороны метаболизма и питания. Анорексия, дегидратация и гиперурикемия.

Со стороны органов зрения. Конъюнктивит/кератит и слезотечение.

Со стороны сердца. Тахиаритмия, атриовентрикулярная блокада, блокада ножек пучка Гиса, асимптоматичне уменьшение фракции выброса левого желудочка и застойная сердечная недостаточность. Кардиотоксичность может проявляться в виде тахикардии, в том числе наджелудочковой тахикардии и изменений на ЭКГ. У пациентов с нарушениями функции сердца рекомендуется регулярный контроль ЭГК и осторожное применение препарата. Тяжелая сердечная недостаточность может возникать внезапно, без предшествующих изменений ЭГК.

Со стороны сосудистой системы. Флебит, тромбофлебит, тромбоэмболия, приливы крови, шок.

Со стороны ЖКТ. Тошнота, рвота и мукозит/стоматит, гиперпигментация слизистой оболочки рта, эзофагит, абдоминальная боль, эрозия слизистой оболочки желудка, желудочно-кишечное кровотечение, диарея и колит.

Со стороны гепатобилиарной системы. Изменения уровней трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто — алопеция, в том числе прекращение роста бороды, но рост волос приходит в норму после прекращения лечения. Сыпь на коже/зуд, местная токсичность, изменения кожи, гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, гиперчувствительность к облученной кожи (реакция кожи после облучения), крапивница, акральна эритема и дизестезія ладоней и подошв.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Доксорубицин может оказывать красной окраски мочи, особенно при первом мочеиспускании после инъекции препарата, о чем следует предупредить пациента. Побочные действия после внутрипузырного введения охватывают симптомы раздражения пузыря, гематурию, геморрагический цистит, некроз стенки мочевого пузыря.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Аменорея, олигоспермия и азооспермия.

Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения препарата.

Повышенная температура, недомогание, астения и лихорадка. Риск тромбофлебита в месте инъекции можно снизить, придерживаясь введения процедуры, рассмотренной выше. Ощущение покалывания или жгучести в месте введения свидетельствует о небольшой екстравазацію, в этом случае инфузию следует прекратить и попробовать ввести препарат в другую вену.

Обследование. Отклонения показателей ЭГК от нормы.

Побочные проявления у больных, которые получают доксирубіцин в качестве адъювантной терапии рака молочной железы. По результатам рандомизированного открытого исследования применения доксорубицина и циклофосфамида для лечения ранних метастазов рака молочной железы в аксилярні лимфоузлы самым частым побочным проявлением была (кроме характерных для доксирубіцину) потеря веса.

Передозировка

Разовые дозы в 250 мг и 500 мг доксорубицина являются фатальными. Такие дозы могут вызвать острую дегенерацию сердечной мышцы в течение 24 часов и тяжелую миелосупрессию (преимущественно лейкопению и тромбоцитопению), влияние которых достигают максимума через 10-15 дней после применения. Целью лечения должно быть поддержание состояния пациента в течение этого периода; следует проводить переливание крови и создать условия защитной изоляции пациента.

Острая передозировка доксорубицином приводит к токсическому воздействию на ЖКТ (преимущественно мукозиту). Обычно это проявляется в начале применения препарата, но большинство пациентов выздоравливают в течение 3 недель.

Удаленная сердечная недостаточность может проявиться через 6 месяцев после передозировки. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, и в случае признаков сердечной недостаточности провести общепринятое лечение.

Применение в период беременности или кормления грудью. Доксорубицин оказывает вредное фармакологическое воздействие на течение беременности и/или плод/новорожденного.

Через ембріотоксичний потенциал доксорубицина, этот препарат не следует применять в период беременности, кроме случаев явной необходимости. Если женщина получает доксорубицин в период беременности или беременеет в период лечения, ее следует предупредить о потенциальной угрозе для плода. Женщинам детородного возраста следует применять эффективные средства контрацепции на протяжении лечения.

Доксорубицин секретируется в грудное молоко. Женщинам не следует кормить грудью в период лечения доксорубицином.

Дети. Препарат применяется с рождения. У детей и подростков выше риск возникновения проявлений удаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина.

Особые меры безопасности.

Приготовление раствора для внутривенной инфузии из лиофилизированного порошка.

Содержимое флакона находится под отрицательным давлением для уменьшения образования аэрозоля при восстановлении раствора, поэтому следует быть особенно осторожными при введении иглы. Следует избегать вдыхания аэрозоля, образующегося при восстановлении раствора.

Далее приведены рекомендации по технике безопасности, учитывая токсичность препарата:

  • Персонал должен хорошо владеть техникой восстановления и применения препарата.
  • Беременных женщин не следует допускать к работе с этим препаратом.
  • Персонал, который работает с доксорубицином, должен использовать защитную одежду: очки, халат, одноразовые перчатки и маску.
  • Для восстановления препарата должна быть отведена соответствующая зона (желательно под ламінаром), рабочая поверхность должна быть защищена одноразовым абсорбирующим бумагой с пластиковой основой.
  • Все материалы, использованные для разведения, введения или уборки, в том числе перчатки, следует собрать в пакеты предназначены для высокоопасных отходов для последующего сжигания при высокой температуре.
  • Всегда мыть руки после снятия перчаток.
  • В случае контакта с кожей, тщательно промыть пораженный участок с мылом и водой или раствором бикарбоната натрия. Однако не следует тереть кожу жесткой щеткой.
  • В случае контакта с глазами, оттянуть веко пораженного глаза и промыть большим количеством воды в течение 15 минут, после чего обратиться к врачу.
  • Раствор излился ли утечка, следует обработать разбавленным гипохлоритом натрия (1% активированного хлора), желательно выдержать в течение ночи, а затем промыть водой. Все материалы, используемые для очистки, нужно утилизировать как указано выше.

Внутривенное введение:

Содержимое флакона необходимо восстановить перед использованием водой для инъекций или 0,9% раствором хлорида натрия. Для восстановления флакона с содержанием 10 мг достаточно 5 мл воды для инъекций или натрия хлорида для инъекций, для восстановления 50 мг препарата — 25 мл указанных растворов.

После добавления растворителя, содержимое флакона осторожно встряхивают, не переворачивая флакон, в течение 30 секунд. Примерный объем замещения содержимого флакона на 50 мг после добавления 25 мл растворителя составляет 0,15 мл.

Разведенный раствор содержит 0,02% метилгідроксибензоат. Это не консервирующий раствор. Неиспользованный раствор следует утилизировать.

Внутрішньоміхурове ввода:

Доксорубицин инстиллируют с помощью катетера и оставляют в пузыре на 1-2 часа. В течение инстилляции пациенту следует менять положение тела, так чтобы тазовая часть слизистой оболочки мочевого как можно больше контактировала с раствором. Для избежания нежелательного разведения раствора мочой, пациентов следует предупредить не употреблять напитков в течение 12 часов до инстилляции. После завершения инстилляции пациенту следует опорожнить мочевой пузырь.

Особенности применения

Общие. Доксорубицин следует применять лишь под наблюдением специалиста с опытом проведения терапии цитотоксическими препаратами.

Состояние пациента должен восстановиться после острого токсического воздействия предыдущего лечения цитотоксическими средствами (например, при стоматите, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованной инфекции) перед началом лечения доксорубицином.

У пациентов с ожирением (то есть >130% идеальной массы тела) системный клиренс доксорубицина снижен.

Функция сердца. Лечение антрациклинами ассоциированное с риском кардиотоксичности, что может манифестировать в виде ранних (острых) и поздних (отсроченных) проявлений

Проявления ранней (острой) кардиотоксичности. Ранние проявления кардиотоксического влияния доксорубицина преимущественно представляют собой синусовую тахикардия и/или неспецифические изменения сегмента ST-T на электрокардиограмме. Также сообщалось о тахиаритмии, включая желудочковые екстрастистоли, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также передсердо-желудочковую блокаду и блокаду ножек пучка Гиса. Как правило, эти проявления не сопровождаются возникновением отсроченной кардиотоксичности, и в целом не требуют прекращения лечения доксорубицином.

Поздние (отсроченные) проявления кардиотоксичности. Отсроченная кардиотоксичность, как правило, возникает в поздний период применения Адрибластину или через 2-3 месяца после завершения лечения. Однако сообщалось о развитии поздних проявлений через несколько месяцев или лет после завершения лечения. Удаленная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (ФВЛШ) и/или признаками и симптомами застойной сердечной недостаточности, такими как диспноэ, отек легких, периферический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральный выпот и ритм галопа. Отмечены также подострые проявления, такие как перикардит/миокардит. Самой тяжелой и опасной для жизни формой антрациклін-индуцированной кардиомиопатии является застойная сердечная недостаточность, которая является кумулятивным дозообмежуючим проявлением токсичности препарата.

Функцию сердца следует оценивать до начала применения доксорубицина и контролировать ее в течение курса лечения с целью уменьшения риска развития тяжелых нарушений со стороны сердца. Риск может быть уменьшен при регулярном мониторинга фракции выброса левого желудочка (ФВЛШ) в течение курса лечения с прекращением применения препарата при первых признаках ухудшения функции сердца. Надлежащие количественные методы для регулярной оценки функции сердца (величины ФВЛШ) включают многоканальную радиоизотопную ангиографию (MUGA) или эхокардиографию (Эхокг). Рекомендуется оценить исходное состояние сердца с помощью ЭКГ и MUGA или Эхокг, в частности у пациентов, которые имеют факторы риска развития повышенной кардиотоксичности. Регулярное определение ФВЛШ с помощью MUGA или Эхокг особенно важно при применении в высоких кумулятивных доз антрациклінів. Оценка должна проводиться с помощью одного и того же метода в течение всего периода наблюдения.

Вероятность развития застойной сердечной недостаточности, по оценкам, составляет примерно 1-2% при кумулятивной дозе 300 мг/м2, и медленно растет при увеличении общей кумулятивной дозы до 450-550 мг/м2. При дальнейшем увеличении дозы риск развития застойной сердечной недостаточности стремительно возрастает, поэтому рекомендуется не превышать максимальную кумулятивную дозу 550 мг/м2.

Факторы риска развития кардиотоксичности включают активные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, ранее проведенную или сопутствующую лучевую терапию средостения или перикардиальной зоны, предшествующей терапии другими антрациклинами или антраценедіонами, одновременное применение препаратов, обладающих способностью подавлять сократительную функцию сердца или кардіотоксичних препаратов (например, трастузумабу). Антрацикліни, в том числе доксорубицин не следует назначать в комбинации с другими кардиотоксичными препаратами, кроме случаев, когда есть возможность тщательного контроля функции сердца. Пациенты, которые получают антрацикліни после прекращения лечения другими кардиотоксичными препаратами, особенно с длинным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также могут иметь повышенный риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумабу составляет примерно 28,5 дней и препарат может продолжать циркулировать в крови до 24 недель. Поэтому следует избегать лечения антрациклинами в течение 24 недель после прекращения лечения трастузумабом, если возможно. Если антрацикліни назначают раньше этого срока, следует тщательно контролировать функцию сердца.

Функцию сердца следует особенно тщательно контролировать у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы, а также имеющих факторы риска. Однако доксорубицин может вызвать возникновение проявлений кардиотоксичности и при применении в низких кумулятивных дозах при наличии или даже отсутствии указанных факторов риска.

У детей и подростков выше риск возникновения проявлений удаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина. Вероятность кардиотоксичности у женщин больше чем у мужчин. Для контроля такого воздействия препарата дальнейшие кардиологические обследования.

Существует вероятность того, что токсическое воздействие доксорубицина и других антрациклінів или антраценедіонів может быть аддитивним.

Гематологическая токсичность. Доксорубицин может вызывать миелосупрессию. Перед каждым циклом и в период применения доксорубицина следует оценивать гематологический профиль, включая лейкоцитарную формулу. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются основными проявлениями гематологического токсического влияния доксорубицина и самой частой острой дозообмежуючою токсичностью препарата. Лейкопения и нейтропения, как правило, достигают максимума на 10-14-й день после введения препарата; количество лейкоцитов/нейтрофилов возвращается к норме в большинстве случаев на 21 день. Также могут возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническим проявлением тяжелой миелосупрессии есть лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или смерть

Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз с прелейкемічною фазой или без нее, отмечался у пациентов, леченных антрациклинами. Вторичный лейкоз чаще развивается в случае применения таких препаратов в комбинации с ДНК-пошкоджуючими антинеопластическими средствами, когда пациенты тяжело перенесли предшествующее лечение цитотоксическими препаратами или при повышении доз антрациклінів. При таких лейкозах латентный период может длиться от 1 до 3 лет.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Доксорубицин проявлял геннотоксичные и мутагенные свойства в тестах in vitro и in vivo.

У женщин доксорубицин может вызывать бесплодие в течение времени применения препарата. Доксорубицин может вызывать аменорею. Овуляция и менструальный цикл возвращаются к норме после окончания терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.

Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызывать повреждения хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть постоянными; однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращалась к норме. Это может происходить через несколько лет после завершения терапии. Мужчины в период лечения доксорубицином должны применять эффективные средства контрацепции.

Функция печени. Основным путем выведения доксорубицина является гепатобилиарная система. Перед началом применения доксорубицина и в период терапии следует проверять общий уровень билирубина в сыворотке крови. У пациентов с повышенным уровнем билирубина может наблюдаться замедленный клиренс препарата с ростом общей токсичности. Таким пациентам рекомендованы меньшие дозы препарата. Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени не следует назначать доксорубицин.

Другое. Доксорубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых препаратов. Сообщалось о случаях обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамідами, и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурина. Также отмечался токсическое влияние лучевой терапии (на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень).

Как и в случае применения других цитотоксических средств, при применении доксорубицина иногда отмечались случаи тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, в том числе эмболии легочных артерий (в некоторых случаях фатальные).

Синдром лизиса опухолей. Доксорубицин может вызвать гіперурікемію как следствие экстенсивного катаболизма пуринов, который сопровождает быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли), индуцированный препаратом. Поэтому после начала лечения в крови следует определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом могут свести к минимуму вероятность осложнений синдрома лизиса клеток.

Вакцинация. Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие химиотерапии, в том числе доксорубицина может привести к серьезным или фатальным инфекциям. Следует избегать прививки живой вакциной у пациентов, которые применяют доксорубицин. Нейтрализована или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слабая.

Внутрішньоміхурове введение доксорубицина может привести к появлению симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, ноктурія, затрудненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки пузыря) и спазма мочевого пузыря. Особое внимание следует уделить проблемам катетеризации (например, при обструкции уретры по причине объемных внутрішньоміхурових опухолей).

Внутриартериальное применение доксорубицина (транскатетерна артериальная эмболизация) может применяться для локализованной или региональной терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печени. Внутриартериальное введение может вызвать (кроме проявлений системной токсичности, качественно подобных тем, что наблюдаются при внутривенном введении доксорубицина) язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, в результате рефлюкса препарата в артерии желудка) и сужение желчных протоков в результате медикаментозно индуцированного склерозирующего холангита. Этот путь введения может привести к распространенному некрозу тканей в зоне перфузии.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Влияние доксирубіцину на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не установленный.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Применение высоких доз циклоспорина приводит к увеличению сывороточных уровней и мієлотоксичності доксорубицина.

Доксорубицин преимущественно применяется в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. Может происходить аддитивный эффект токсичности, особенно в отношении влияния на костный мозг/гематологію и желудочно-кишечный тракт. При применении доксорубицина в комбинированной химиотерапии с другими потенциально карідотоксичними соединениями или в комбинации с другими препаратами, которые влияют на сердце (например, блокаторами кальциевых каналов), в период лечения необходимо контролировать функцию сердца. Изменения функций печени вследствие сопутствующего лечения могут изменять метаболизм и фармакокинетику доксорубицина, терапевтическую эффективность и/или токсичность.

Если до начала введения доксорубицина применяли паклитаксел, это может привести к увеличению концентрации доксорубицина и/или его метаболитов. Определенные данные указывают на меньший рост концентраций, если доксорубицин применяется перед паклитакселом.

Повышение (21%-47%) или отсутствие изменения показателя AUC доксорубицина наблюдалось при совместном применении с сорафенибом в дозе 400 мг два раза в сутки. Клиническая значимость этих данных не известна.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Доксорубицин является противоопухолевым средством. Клетки опухоли погибают, вероятно, вследствие влияния препарата на синтез нуклеиновых кислот, хотя точный механизм действия окончательно не выяснен. Предполагается следующий механизм действия: інтеркаляція ДНК (что приводит к угнетению синтеза ДНК, РНК и белков), образование високореактивних свободных радикалов и супероксидів, хелатирования двухвалентных катионов, угнетение Na-K Атфазы и связывания доксорубицина с определенными составляющими клеточной мембраны (в частности с мембранными липидами, спектрином и кардіоліпіном). Наибольшие концентрации препарата отмечены в легких, печени, селезенке, почках, сердце, тонком кишечнике и костном мозге. Доксорубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Фармакокинетика. После внутривенного введения, кривая выведения доксорубицина из плазмы является трьохфазною с периодами полувыведения в 12 минут, 3,3 часа и 30 часов. Относительно длительный терминальный период полувыведения доксорубицина отражает его распределение в глубокий компартмент тканей. Лишь около 33-50% препарата из флуорисцентною или трітієвою меткой (или продуктов распада), соответственно, определялось в моче, желчи и фекалиях в течение 5 дней после внутривенного введения. Остальные доксорубицина и продуктов распада, очевидно, остается в тканях организма в течение длительного периода времени.

У пациентов с онкологическими заболеваниями доксорубицин восстанавливается до адріаміцинолу, активного цитотоксического соединения. Такое восстановление, очевидно, катализируется цитоплазмовими НАДФ-зависимыми альдо-кеторедуктазами, что присутствуют во всех тканях и играют важную роль в определении общей фармакокинетики доксорубицина.

Микросомальные гликозидазы, полученных, присутствующие в большинстве тканей расщепляют доксорубицин и адріаміцинол до неактивных агликонов. Агликоны могут понести В-деметиляції с последующей кон'югацією с сернокислым или глюкуронідовим эфиром и выводятся с желчью.

Фармацевтические свойства

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок красного цвета.

Несовместимость. Доксорубицин быстрорастворимый не следует смешивать с гепарином, так как может образовываться осадок. Также не рекомендуется смешивать Доксорубицин быстрорастворимый с другими препаратами. Длительный контакт с любым щелочным раствором с рН следует избегать, поскольку это приведет к гидролизу препарата.

Срок годности

4 года.

Условия хранения

Порошок Адрибластину быстрорастворимого следует хранить в недоступных для детей местах. Особые условия хранения не требуются. В растворенном виде Адрибластин быстрорастворимый можно хранить в защищенном от света месте в течение 24 часов при температуре (15 — 25°С) или в течение 48 часов при температуре от 2 до 8°С.

Упаковка

Флакон, содержащий 10 мг доксорубицина гидрохлорида в виде лиофилизированного порошка и ампула, которая содержит 5 мл воды для инъекций.

Флакон, содержащий 50 мг доксорубицина гидрохлорида в виде лиофилизированного порошка.

1 флакон в упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Актавис Италия С.п.А., Италия / Actavis Italy S. p.A., Italy.

Местонахождение

Viale Pasteur, 10, 20014 Nerviano (Milan), Italy/Виале Пастер 10, 20014 Нервіано (Милан), Италия.