ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

ЭНТИВІО® порошок для концентрата для раствора для инфузий 300 мг

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: ведолізумаб;

1 флакон содержит 300 мг ведолізумабу;

вспомогательные вещества: L-гистидин, L-гистидина моногидрохлорид, L-аргинина гидрохлорид, сахароза, полисорбат 80.

Лекарственная форма.

Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый порошок или плотная масса.

Фармакотерапевтическая группа.

Селективные иммунодепрессанты.

Код АТХ L04A A33.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ведолізумаб является селективным кишечнім імуносупресивним биологическим препаратом. Ведолізумаб представляет собой гуманизированные моноклональные антитела, которые специфически связываются с інтегрином α4β7, который экспрессируется преимущественно на лимфоцитах класса Т-хелперов, которые имеют афінітет к тканям кишечника. Связываясь с α4β7 этих лимфоцитов, ведолізумаб ингибирует их адгезию к адгезивных молекул адресину слизистой оболочки кишечника 1 (MAdCAM-1), однако не ингибирует их адгезию к адгезивных молекул сосудистых клеток 1 (VCAM-1). MAdCAM-1 экспрессируются преимущественно на эндотелиальных клетках кишечника и играют принципиально важную роль в миграции Т-лимфоцитов к тканям желудочно-кишечного тракта. Ведолізумаб не связывается с інтегринами α4β1 и αEβ7 и не ингибирует их функцию.

Інтегрин α4β7 экспрессируется в определенной подгруппы лимфоцитов памяти класса Т-хелперов, которые мигрируют преимущественно в ткани желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и вызывают воспаление, характерное для язвенного колита и болезни Крона, являются хроническими воспалительными иммунологически опосредованными заболеваниями ЖКТ. Ведолізумаб уменьшает воспаление желудочно-кишечного тракта у пациентов с язвенным колитом. Ингибирование взаимодействия α4β7 с MAdCAM-1 под действием ведолізумабу препятствует трансміграції в ткани кишечника специфических лимфоцитов памяти класса Т-хелперов через эндотелий сосудов в исследованиях на животных и обусловливает обратимое 3-кратное увеличение содержания этих клеток в периферической крови. Мышиный прекурсор ведолізумабу уменьшал воспаление желудочно-кишечного тракта при колите в исследованиях на животных с использованием экспериментальной модели язвенного колита.

У здоровых добровольцев, у пациентов с язвенным колитом и у пациентов с болезнью Крона ведолізумаб не увеличивает в периферической крови содержание нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, В-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов, лимфоцитов памяти класса Т-хелперов, моноцитов или клеток-киллеров, и при его применении не наблюдалось лейкоцитоза.

Ведолізумаб не влиял на иммунный надзор и воспаление в центральной нервной системе (ЦНС) при экспериментальном аутоиммунном енцефаломієліті в исследованиях на животных, что является экспериментальной моделью рассеянного склероза. Ведолізумаб не влиял на иммунный ответ при антигенной стимуляции дермы и мышц (см. раздел «Особенности применения»). И наоборот, ведолізумаб подавлял иммунный ответ на введение антигенов желудочно-кишечного тракта у здоровых добровольцев (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях, где ведолізумаб применялся в дозах в диапазоне от 2 до 10 мг/кг, у пациентов наблюдалось насыщение рецепторов α4β7 на подгруппах циркулирующих лимфоцитов, участвующих в иммунном надзоре в кишечнике, более чем на 95%.

Ведолізумаб не влиял на миграцию CD4+ и CD8+ клеток в ЦНС, что подтверждается отсутствием изменений соотношения CD4+/CD8+ в ликворе по результатам сравнения до и после введения ведолізумабу здоровым добровольцам. Эти данные согласуются с результатами исследований на животных, не выявили никаких эффектов препарата в отношении иммунного надзора в ЦНС.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика ведолізумабу после однократного и многократного введения препарата изучалась у здоровых добровольцев и у пациентов с активным течением язвенного колита умеренной или тяжелой степени или болезнью Крона.

У пациентов, которым вводили ведолізумаб в дозе 300 мг в виде 30-минутной инфузии на неделе 0 и 2, средние концентрации в сыворотке крови на неделе 6 составили 27,9 мкг/мл (стандартное отклонение [СВ] ± 15,51) при язвенном колите и 26,8 мкг/мл (СО ± 17,45) при болезни Крона. Начиная с недели 6, пациенты получали 300 мг ведолізумабу каждые 8 недель или каждые 4 недели. У пациентов с язвенным колитом средние концентрации в сыворотке крови в равновесном состоянии составляли 11,2 мкг/мл (СО ± 7,24) и 38,3 мкг/мл (СО ± 24,43) соответственно. У пациентов с болезнью Крона средние концентрации в сыворотке крови в равновесном состоянии составляли 13,0 мкг/мл (СО ± 9,08) и 34,8 мкг/мл (СО ± 22,55) соответственно.

Распределение. Популяционные фармакокинетические анализы указывают на то, что объем распределения ведолізумабу составляет примерно 5 литров. Связывание ведолізумабу с белками плазмы крови не оценивалось. Ведолізумаб — это терапевтические моноклональные антитела, и его связывание с белками плазмы крови не ожидается.

Ведолізумаб не проникает через гематоэнцефалический барьер после внутривенного введения. У здоровых добровольцев ведолізумаб после внутривенного введения в дозе 450 мг не оказывался в ликворе.

Вывод. Популяционные фармакокинетические анализы указывают на то, что общий клиренс ведолізумабу составляет примерно 0,157 л/сутки и время полувыведения из сыворотки крови — 25 дней. Точный путь выведения ведолізумабу из организма неизвестен. Популяционные фармакокинетические анализы указывают на то, что низкое содержание альбумина, большая масса тела, предварительное лечение лекарственными средствами из группы антител к фактору некроза опухолей (ФНО) и присутствие в организме антител к ведолізумабу могут ускорять клиренс ведолізумабу, однако выраженность этих эффектов не расценивается как клинически значимая.

Линейность. Ведолізумаб демонстрировал линейную фармакокинетику при концентрациях в сыворотке крови выше 1 мкг/мл.

Особые группы пациентов. Согласно популяційними фармакокинетическим анализами, возраст не влияет на клиренс ведолізумабу у пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона. Формальные исследования относительно влияния почечной или печеночной недостаточности на фармакокинетику ведолізумабу не проводились.

Клинические характеристики.

Показания.

  • Лечение активного течения неспецифического язвенного колита умеренной и тяжелой формы у взрослых пациентов при отсутствии адекватного ответа, потере ответа или непереносимости стандартной терапии или антагонистов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α).
  • Лечение активного течения болезни Крона умеренной и тяжелой формы у взрослых пациентов при отсутствии адекватного ответа, потере ответа или непереносимости стандартной терапии или антагонистов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам препарата.

Активный ход тяжелых инфекций, таких как туберкулез, сепсис, цитомегаловирус, листериоз и оппортунистические инфекции, в частности прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатія (ПМЛ) (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия не проводились.

Исследовали совместное применение ведолізумабу с кортикостероидами, иммуномодуляторами (азатиоприн, 6-меркаптопурин и метотрексат) и аміносаліцилатами у взрослых пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона. Согласно популяційним фармакокінетичним анализом совместное применение ведолізумабу с данными лекарственными средствами не имело клинически значимого влияния на фармакокинетику ведолізумабу. Не проводились исследования влияния ведолізумабу на фармакокинетику препаратов, которые применяли совместно.

Вакцинация.

Следует с осторожностью применять живые вакцины, включая живые вакцины для перорального применения, совместно с препаратом Ентивіо® (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Ведолізумаб следует применять в медицинских учреждениях, обеспеченных оборудованием для оказания неотложной медицинской помощи в случае возникновения острых реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию. Соответствующий мониторинг и медицинские мероприятия должны быть доступны для немедленного применения при введении препарата Ентивіо®.

Следует наблюдать за пациентами в течение каждого инфузионного введения препарата. При первых двух введениях необходимо наблюдать в течение примерно 2 часов после завершения инфузии относительно признаков и симптомов тяжелых реакций гиперчувствительности. При последующих введениях препарата следует наблюдать за пациентами в течение 1 часа после завершения инфузии.

Реакции, связанные с инфузией.

В ходе клинических исследований сообщалось о развитии реакций, связанных с инфузией, и реакций гиперчувствительности, в основном от легкой до умеренной степени тяжести (см. раздел «Побочные реакции»).

При развитии тяжелых реакций, связанных с инфузией, анафилактических реакций или других тяжелых реакций следует немедленно прекратить применение препарата Ентивіо® и начать соответствующую терапию (например, адреналином или антигистаминными препаратами) (см. раздел «Противопоказания»).

При развитии связанных с инфузией реакции легкой или умеренной степени тяжести следует уменьшить скорость инфузии или прекратить введение препарата и начать соответствующую терапию. После исчезновения легких или умеренных реакций, связанных с инфузией, инфузионное введение препарата можно возобновить. Врачам нужно рассмотреть необходимость предварительной терапии (например, антигистаминными препаратами, гидрокортизоном и/или парацетамолом) перед следующей инфузией пациентам с реакциями, связанными с инфузией ведолізумабу, от легкой до умеренной степени тяжести в анамнезе для минимизации рисков (см. раздел «Побочные реакции»).

Инфекции.

Ведолізумаб является селективным кишечнім антагонистом інтегрину, что не имеет определенной системной иммуносупрессивной активности.

Врачи должны принимать во внимание потенциально повышенный риск оппортунистических инфекций или инфекций, для которых кишечник является защитным барьером (см. раздел «Побочные реакции»).

Лечение препаратом Ентивіо® не следует начинать у пациентов с активным течением тяжелых инфекций до момента, пока инфекции не будут контролируемыми. Врачам следует рассмотреть возможность воздержания от лечения препаратом пациентов, у которых наблюдается развитие тяжелых инфекций при длительном применении препарата Ентивіо®. Следует проявлять осторожность в случае возможности применения ведолізумабу пациентам с контролируемой хронической тяжелой инфекцией или повторными тяжелыми инфекциями в анамнезе. Следует тщательно наблюдать за инфекциями до начала, во время и при окончании лечения препаратом. Препарат Ентивіо® противопоказано применять пациентам с активным туберкулезом (см. раздел «Противопоказания»). Перед началом терапии ведолізумабом пациентов нужно проверить о наличии туберкулеза в соответствии с местной практикой. В случае диагностики латентного туберкулеза следует начать соответствующее противотуберкулезное лечение в соответствии с местными рекомендациями до начала терапии ведолізумабом. Пациентам, у которых диагностировали туберкулез во время терапии ведолізумабом, следует прекратить данную терапию до момента излечения инфекции.

Применения некоторых антагонистов інтегрину и некоторых иммунодепрессантов системного применения ассоциировалось с развитием прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатії (ПМЛ), которая является редкой оппортунистической инфекцией, вызванной вирусом Джона Канінгема (JC), что часто приводит к летальному исходу. Связываясь с α4β7 інтегрином, который в основном экспрессируется на поверхности лимфоцитов кишечника, ведолізумаб имеет иммунодепрессивное влияние на кишечник. Несмотря на то, что системный иммунодепрессивный эффект не наблюдался у здоровых добровольцев, влияние на функцию иммунной системы у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника неизвестный.

Во время клинических исследований применения ведолізумабу не сообщалось о случаях развития ПМЛ. Однако врачи должны наблюдать за пациентами, которые принимают ведолізумаб, относительно развития или обострения неврологических признаков и симптомов, отмеченных в медицинской литературе, и направить пациента к врачу-неврологу в случае их возникновения. Пациентам необходимо предоставить карточку-предупреждение с информацией о безопасности (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае подозрения на развитие ПМЛ следует воздержаться от лечения ведолізумабом. При подтверждении ПМЛ следует отменить применение препарата.

Злокачественные новообразования.

Пациенты с язвенным колитом и болезнью Крона имеют повышенный риск возникновения злокачественных новообразований. Иммуномоделирующие лекарственные средства могут повысить риск развития злокачественных новообразований (см. раздел «Побочные реакции»).

Биологические препараты.

Клинические исследования применением ведолізумабу пациентам, которые ранее получали лечение наталізумабом или ритуксимабом, отсутствуют. Следует проявлять осторожность при применении препарата Ентивіо® таким пациентам.

Пациентам, которые ранее применяли наталізумаб, обычно следует подождать минимум 12 недель до начала терапии препаратом Ентивіо®, если иное не показано за клиническим состоянием пациента.

Данные клинических исследований относительно совместного применения ведолізумабу с биологическими иммуносупрессантами неизвестны. Поэтому применение препарата Ентивіо® таким пациентам не рекомендуется.

Живые пероральные вакцины.

Во время плацебо-контролируемых исследований с привлечением здоровых добровольцев разовая доза 750 мг ведолізумабу не снижала уровень защитного иммунитета к вирусу гепатита В у пациентов, которым применили рекомбінантну вакцину поверхностного антигена вируса гепатита В тремя дозами внутримышечно. Пациенты, которые принимали ведолізумаб, имели более низкий уровень сероконверсии после применения инактивированной пероральной вакцины против холеры. Влияние на другие вакцины для перорального и назального применения неизвестен. Всем пациентам рекомендовано пройти вакцинацию в соответствии с текущими рекомендациями по вакцинаций до начала терапии препаратом Ентивіо®. Пациентам, которые принимают ведолізумаб, можно продолжать получать инактивированные вакцины. Данные по вторичной передачи инфекции живыми вакцинами у пациентов, которые применяют ведолізумаб, отсутствуют. Вакцину против гриппа необходимо применять инъекционно согласно установленной клинической практикой. Другие живые вакцины можно применять совместно с ведолізумабом только тогда, когда польза превышает потенциальный риск.

Индукция ремиссии при болезни Крона.

Индукция ремиссии при болезни Крона у некоторых пациентов может длиться примерно 14 недель. Причины этого полностью неизвестны и, вероятно, связанные с механизмом действия. Это следует учитывать, особенно пациентам с тяжелым течением заболевания, которые не получали терапию антагонистами ФНО-α на предыдущих этапах.

Субгруповий анализ, проведенный во время клинических исследований, показал, что ведолізумаб является менее эффективным при индукции ремиссии при болезни Крона у пациентов, которые получают сопутствующую терапию кортикостероидами, чем у пациентов, которые ее получают (несмотря на совместное применение иммуномодуляторов).

Несовместимость.

В связи с отсутствием исследований по совместимости, данный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные методы контрацепции для предотвращения беременности и продолжить их применение как минимум в течение 18 недель после последнего введения препарата Ентивіо®.

Беременность.

Данные относительно применения ведолізумабу беременным женщинам ограничены. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие на репродуктивную токсичность. Препарат Ентивіо® следует применять в период беременности, когда польза от применения превышает потенциальный риск для матери и ребенка.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ведолізумаб в грудное молоко человека, а также он системно абсорбируется после применения. Имеющиеся фармакокинетические/токсикологические данные указали на проникновение ведолізумабу в грудное молоко животных. Поскольку антитела матери проникают в грудное молоко, рекомендуется принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от приема препарата Ентивіо®, учитывая пользу от кормления грудью для ребенка и пользу терапии для матери.

Фертильность.

Данные относительно влияния ведолізумабу на фертильность человека неизвестны. Влияние на фертильность представителей мужского и женского пола у животных формально не исследовали.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Ентивіо® оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами, поскольку у небольшого количества пациентов сообщалось о случаях головокружения.

Способ применения и дозы.

Препарат Ентивіо® предназначен только для внутривенного применения. Препарат должен быть восстановлен и разведенный перед применением (см. инструкцию по разведению ниже). Ентивіо® следует вводить в виде внутривенной инфузии не менее чем в течение 30 минут. Следует наблюдать за состоянием пациента во время и после инфузии (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение препаратом Ентивіо® следует начинать и проводить под наблюдением врача, который специализируется на диагностике и лечении язвенного колита или болезни Крона. Пациентам следует предоставить инструкцию для медицинского применения лекарственного средства и карточку-предупреждение пациента.

Язвенный колит. Рекомендуемая доза составляет 300 мг препарата Ентивіо® в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется введение на 0, 2 и 6 неделях, после этого — каждые 8 недель. Продолжение терапии пациентов с язвенным колитом следует тщательно пересмотреть, если в течение 10 недель не наблюдается признаков терапевтического эффекта.

Некоторые пациенты, у которых наблюдается снижение ответа на лечение, могут получить пользу от увеличения частоты применения препарата в дозе 300 мг каждые 4 недели.

Пациентам, у которых наблюдается ответ на лечение препаратом Ентивіо®, следует снизить дозу и/или прекратить терапию кортикостероидами в соответствии со стандартами лечения.

Возобновление терапии. В случае, когда терапию препаратом было приостановлено и есть необходимость ее восстановления, можно рассмотреть применение препарата Ентивіо® каждые 4 недели. Во время клинических исследований сообщалось о приостановке терапии до 1 года. При возобновлении терапии эффективность препарата восстанавливалась без повышения частоты побочных явлений или реакций на инфузию (см. раздел «Побочные реакции»).

Болезнь Крона. Рекомендуемая доза составляет 300 мг препарата Ентивіо® в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется введение на 0, 2 и 6 неделях, после этого — каждые 8 недель. Пациенты с болезнью Крона, которые не отвечают на терапию, могут получить эффект от введения препарата на 10 неделе лечения (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам, у которых наблюдается ответ на лечение, рекомендовано продолжать лечение каждые 8 недель начиная с 14 недели терапии. Пациентам с болезнью Крона не следует продолжать лечение препаратом, если до 14 недели лечения не наблюдается терапевтического эффекта.

Некоторые пациенты, у которых наблюдается снижение ответа на лечение, могут получить пользу от увеличения частоты применения препарата в дозе — 300 мг каждые 4 недели.

Пациентам, у которых наблюдается ответ на лечение препаратом Ентивіо®, следует снизить дозу и/или прекратить терапию кортикостероидами в соответствии со стандартами лечения.

Возобновление терапии. В случае, когда терапию препаратом было приостановлено и есть необходимость ее восстановления, можно рассмотреть применение препарата Ентивіо® каждые 4 недели. Во время клинических исследований сообщалось о приостановке терапии до 1 года. При возобновлении терапии эффективность препарата восстанавливалась без повышения частоты побочных явлений или реакций на инфузию (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста не нуждаются в коррекции дозы. Популяционный анализ данных показал отсутствие влияния возраста на фармакокинетические параметры.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью. Применение препарата Ентивіо® не исследовали в данных группах пациентов. Специальные рекомендации по дозированию отсутствуют.

Инструкция по разведению.

1. Приготовления раствора Ентивіо® для внутривенного введения производится с соблюдением стерильности.

2. Удалить защитный колпачок с флакона и обработать резиновую пробку проспиртованим тампоном. Приготовить восстановленный раствор ведолізумабу, используя 4,8 мл стерильной воды для инъекций комнатной температуры (20 — 25 °C), при помощи шприца с иглой размером 21 — 25.

3. Вставьте иглу шприца в центральную часть резиновой пробки флакона. Струю жидкости следует направлять на стенку флакона во избежание чрезмерного вспенивания раствора.

4. Осторожно круговыми движениями перемешивать содержимое флакона в течение 15 секунд. Нельзя встряхивать и переворачивать флакон.

5. Следует оставить флакон на 20 минут при комнатной температуре (20 — 25 °C) для восстановления и оседания пены в случае ее образования. Флакон можно осторожно вращать круговыми движениями для проверки полного растворения препарата в течение этого времени. Если препарат полностью не растворился в течение 20 минут, нужно оставить его еще на 10 минут.

6. Перед дальнейшим разведением восстановленный раствор следует визуально проверить на наличие твердых частиц и/или изменение цвета (обесцвечивание). Раствор должен быть прозрачным или опалесцентним, от бесцветного до светло-желтого цвета, свободным от видимых частиц. Восстановленный раствор с соответствующими цветовыми характеристиками и видимыми твердыми частицами применять нельзя.

7. После достижения растворения следует осторожно перевернуть флакон 3 раза.

8. Немедленно набрать 5 мл (300 мг) восстановленного препарата Ентивіо®, используя шприц с иглой размером 21 — 25.

9. Добавить 5 мл (300 мг) восстановленного препарата Ентивіо® к инфузионного пакета с 250 мл 0,9% раствора хлорида натрия (нет необходимости удалять 5 мл 0,9% раствора хлорида натрия из инфузионного пакета перед добавлением препарата Ентивіо®). Нельзя добавлять другие лекарственные средства к разбавленного раствора препарата Ентивіо® или системы для внутривенного вливания. Необходимо применить раствор для инфузий в течение 30 минут.

После приготовления восстановленного раствора его следует использовать немедленно. Нельзя хранить восстановленный раствор или разведенный раствор для инфузий для повторного применения. Флакон с препаратом предназначен только для однократного использования. Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать согласно местным требованиям.

Дети.

Безопасность и эффективность применения ведолізумабу детям до 17 лет включительно не установлена. Соответствующие данные отсутствуют.

Передозировка.

Во время клинических исследований применялись дозы до 10 мг/кг, что примерно в 2,5 раза превышает рекомендованную дозу. Дозолімітуюча токсичности в клинических исследованиях не наблюдалось.

Побочные реакции.

Применение ведолізумабу исследовали при трех плацебо-контролируемых клинических исследований с привлечением пациентов с язвенным колитом (исследование GEMINI I) и болезнью Крона (GEMINI II и III). Во время двух контролируемых исследований (GEMINI I и II) с привлечением 1434 пациентов, которые получали ведолізумаб в дозе 300 мг в недели 0 и недели 2, а потом каждые 8 или 4 недели с недели 6 в течение периода до 52 недель, и с привлечением 297 пациентов, получавших плацебо в период до 52 недель, сообщалось о развитии побочных реакций у 84% пациентов, которые получали ведолізумаб, и у 78% пациентов плацебо-группы. В течение 52 недель серьезные побочные реакции возникали у 19% пациентов, которые принимали ведолізумаб, и у 13% пациентов плацебо-группы. При применении ведолізумабу каждые 8 недель и каждые 4 недели наблюдался подобный уровень побочных эффектов в клинических исследованиях фазы 3. В связи с развитием побочных реакций прекратили лечение 9% пациентов, которые принимали ведолізумаб, и 10% пациентов плацебо-группы. Во время совокупных исследований GEMINI I и II в ≥ 5% пациентов наблюдались такие побочные реакции как тошнота, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, артралгия, гипертермия, усталость, головная боль, кашель. У 4% пациентов, которые применяли ведолізумаб, сообщалось о развитии реакций, связанных с инфузией.

В ходе меньшего по продолжительности (10-недельной) плацебо-контролируемого индукционного исследования GEMINI III побочные реакции были подобны тем, что наблюдались во время длительных 52-недельных клинических исследований, и возникали с меньшей частотой.

В другом исследовании 279 пациентов принимали ведолізумаб на неделе 0 и 2, позже — применяли плацебо в 52 недели. В 84% этих пациентов возникали побочные реакции, а в 15% — серьезные побочные реакции.

Пациенты (n=1822), которые были предварительно вовлечены в фазы 2 и 3, были включены в открытое исследование ведолізумабу, что продолжается, и получали ведолізумаб в дозе 300 мг каждые 4 недели.

Ниже приводятся побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях и во время постмаркетингового применения, по классам систем органов.

Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют по таким категориям: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100,

Инфекции и инвазии.

Очень часто: назофарингит.

Часто: бронхит, гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, синусит, фарингит.

Нечасто: инфекции дыхательных путей, вульвовагинальный кандидоз, кандидоз полости рта.

Очень редко: пневмония.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: парестезия.

Со стороны органов зрения.

Очень редко: нечеткость зрения.

Со стороны сосудистой системы.

Часто: артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы.

Часто: орофарингеальний боль, заложенность носа, кашель.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: анальный абсцесс, анальная трещина, тошнота, диспепсия, запор, вздутие живота, метеоризм, геморрой.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: сыпь, зуд, экзема, эритема, ночная потливость, акне.

Нечасто: фолликулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Очень часто: артралгия.

Часто: мышечные спазмы, боль в спине, мышечная слабость, усталость, боль в конечностях.

Общие расстройства и изменения в месте введения.

Часто: гипертермия.

Нечасто: реакция в месте инфузии (включая боль в месте инфузии, раздражение в месте инфузии), реакции, связанные с инфузией, озноб, ощущение холода.

Описание отдельных побочных реакций.

Реакции, связанные с инфузией. В ходе контролируемых исследований GEMINI I и II, у 4% пациентов, которые применяли ведолізумаб, и у 3% пациентов плацебо-группы наблюдались побочные реакции, которые были определены как реакции, связанные с инфузией (см. раздел «Особенности применения»). Ни одна из реакций, связанных с инфузией, не наблюдалась чаще, чем 1%. Большинство реакций на инфузию были от легкой до умеренной степени тяжести и в

Сообщалось о развитии 1 серьезной побочной реакции у пациента с болезнью Крона во время второго инфузионного введения (отмечались такие симптомы, как одышка, бронхоспазм, крапивница, приливы, сыпь, повышение артериального давления и сердечного ритма), которое было успешно урегулировано прекращением инфузии, применением антигистаминных препаратов и внутривенного применения гидрокортизона. У пациентов, которые получали лечение ведолізумабом на неделе 0 и 2 с последующим применением плацебо, после потери ответа на лечение и восстановление терапии ведолізумабом не наблюдалось повышение уровня развития реакций, связанных с инфузией.

Инфекции. В ходе контролируемых исследований GEMINI I и II уровень развития инфекций был 0,85 на пацієнто-год при применении ведолізумабу и 0,70 в группе плацебо. Инфекции преимущественно включали назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, синусит и инфекции мочевыводящих путей. Большинство пациентов продолжали прием ведолізумабу после исчезновения признаков инфекции.

Во время контролируемых исследований GEMINI I и II уровень развития тяжелых инфекций был 0,07 на пацієнто-год при применении ведолізумабу и 0,06 в плацебо-группе. Со временем не наблюдалось значительного повышения уровня развития тяжелых инфекций.

Тяжелые инфекции у пациентов, которым применяли ведолізумаб во время контролируемых открытых исследований, включали туберкулез, сепсис (иногда с летальным исходом), сальмонельозну септицемией, лістеріозний менингит, цитомегаловірусний колит.

Иммуногенность. В контролируемых исследованиях GEMINI I и II ведолізумаб продемонстрировал иммуногенность на уровне 4% (у 56 из 1434 пациентов, получавших длительное лечение ведолізумабом, в определенное время на протяжении лечения были выявлены антитела к ведолізумабу). В 9 из этих 56 пациентов положительная реакция на антитела была персистирующей (антитела к ведолізумабу оказывались на двух или более визитах в рамках исследования), и у 33 пациентов выработались нейтрализующие антитела к ведолізумабу.

Частота определения антител к ведолізумабу, выявленных у пациентов через 16 недель после приема последней дозы ведолізумабу (через примерно 5 периодов полувыведения препарата после приема последней дозы) составляла примерно 10% в исследованиях GEMINI I и II.

В контролируемых исследованиях GEMINI I и II у 5% (3 из 61) пациентов, у которых были выявлены нежелательные явления, по оценке исследователя принадлежали к реакций, связанных с инфузией, положительная реакция на антитела к ведолізумабу была персистирующей.

В общем, не было определено никакой явной корреляции между выработкой антител к ведолізумабу и клиническим ответом на препарат или нежелательными явлениями. Однако количество пациентов, у которых выработались антитела к ведолізумабу, была слишком ограниченной, чтобы можно было сделать окончательную оценку.

Злокачественные новообразования. В целом результаты клинических исследований не указывают на повышенный риск злокачественных новообразований при лечении ведолізумабом, однако количество случаев злокачественных новообразований была небольшой и длительное влияние было ограниченным. Оценка долгосрочной безопасности продолжается.

Срок годности.

3 года.

Доказана стабильность восстановленного раствора во флаконе составляет 8 часов при температуре от 2 до 8 °С. Доказана стабильность разведенного в 0,9% растворе натрия хлорида препарата в инфузионном пакете составляет 12 часов при температуре от 20 до 25 °С или в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С. Комбинированная стабильность препарата Ентивіо® во флаконе и инфузионном пакете с 0,9% раствором натрия хлорида составляет 12 часов при температуре от 20 до 25 °C или 24 часа при температуре от 2 до 8 °C. 24-часовой срок хранения может включать период пребывания до 8 часов при температуре от 2 до 8 °С для восстановленного раствора во флаконе и до 12 часов при температуре от 20 до 25 °С для разбавленного раствора в инфузионном пакете; часы, остающиеся до достижения периода времени 24 часа, инфузионный пакет должен храниться в холодильнике (2 °C — 8 °C).

Не замораживать восстановленный раствор во флаконе или в инфузионном пакете.

1 До 30 минут для восстановленного раствора.

Состояние раствора Условия хранения
2 — 8 °С 20 — 25 °C
Восстановленный раствор 8 часов Не сохранять1
Разведенный препарат в 0,9% растворе натрия хлорида 24 часа2,3 12 часов2

2 Имеется в виду, что восстановленный раствор сразу растворяют в 0,9% растворе хлорида натрия и хранят исключительно в инфузионном пакете. Время пребывания восстановленного раствора во флаконе следует отнимать от времени пребывания разбавленного раствора в инфузионном пакете.

3 Этот период может включать хранения до 12 часов при температуре от 20 до 25 °С.

Условия хранения.

Хранить при температуре 2-8 °C в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка.

Порошок для концентрата для раствора для инфузий во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Делфарм Новара С.г.л., Италия/Delpharm Novara S. r.l., Italy.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Виа Кроза, 86-28065 Черано (КА), Италия/Via Crosa, 86-28065 Cerano (NO), Italy.