ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства

Утверждено МОЗ Украины от 2017-04-28 г. № 478. Г.п. № RU/6059/01/01, UA/6059/01/02

Состав

действующее вещество: клозапин;

1 таблетка содержит клозапина 25 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал картофельный, крахмал кукурузный, повидон 25.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 25 мг — однослойные таблетки круглой формы, с плоскими верхней и нижней поверхностями, края которых скошены, светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета. На поверхности таблеток допускается мраморность. На изломе под лупой видно относительно однородную структуру.

Таблетки по 100 мг — однослойные таблетки круглой формы, с плоскими верхней и нижней поверхностями, края которых скошены, с риской, светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета. На поверхности таблеток допускается мраморность. На изломе под лупой видно относительно однородную структуру.

Фармакотерапевтическая группа

Антипсихотические препараты.

Код АТХ N05А Н02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Азалептол — это антипсихотическое средство, которое отличается от классических антипсихотических препаратов.

Фармакологические эксперименты показали, что клозапин не индуцирует каталепсию и не подавляет стереотипное поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина. Препарат оказывает только слабое блокирующее действие на допаминовые D1-, D2-, D3и D5-рецепторы, но проявляет высокую эффективность в отношении D4-рецепторов, а также оказывает анти-альфа-адренергічну, антихолинергическое, антигистаминное действие и подавляет реакцию активации. Он также проявляет антисеротонинергическими свойствами. Клинически Азалептол проявляет быстрый и выраженный седативный эффект и оказывает сильное антипсихотическое действие, в частности у пациентов с шизофренией, резистентных к лечению другими лекарственными препаратами. В таких случаях Азалептол эффективен в отношении как продуктивной симптоматики шизофрении, так и негативной. В первые 6 недель после начала лечения клинически значимое улучшение наблюдалось примерно у трети пациентов, а при продолжении терапии до 12 месяцев — примерно у 60% пациентов.

Кроме того, было отмечено улучшение в некоторых аспектах когнитивной дисфункции.По сравнению со стандартными нейролептиками при применении клозапина значительно снизился риск суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоафективними нарушениями. Тяжелые экстрапирамидные реакции, такие как острая дистония, паркінсоноподібні побочные эффекты и акатизия, возникают редко. В отличие от стандартных нейролептиков, Азалептол не повышает или почти не повышает уровни пролактина, что дает возможность избежать таких нежелательных эффектов, как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Всасывание Азалептолу после перорального применения составляет 90-95%. Ни скорость, ни степень всасывания не зависят от приема пищи. При первом прохождении Азалептол подвергается умеренному метаболизму; абсолютная биодоступность составляет 50-60%.

Распределение

В стационарном состоянии на фоне двукратного приема препарата максимальные уровни в крови достигаются в среднем через 2,1 ч (от 0,4 до 4,2 часа). Объем распределения составляет 1,6 литра/кг. Связывание клозапина с белками плазмы составляет около 95%.

Биотрансформация/метаболизм

Перед выведением клозапин почти полностью биотрансформируется. Фармакологической активностью обладает лишь один из его основных метаболитов — десметил-клозапин. Его действие напоминает действие клозапина, но выражены значительно слабее и менее длительная.

Вывод

Выведение клозапина имеет двухфазный характер со средним периодом распада 12 часов (6-26 часов). После однократных доз 75 мг средний период полувыведения составлял 7,9 часа. Это значение увеличилось до 14,2 ч при достижении стационарного состояния в результате применения ежедневных доз по 75 мг в течение по крайней мере 7 дней. Лишь незначительное количество неизмененного препарата была обнаружена в моче и кале. Примерно 50% принятой дозы выводится в виде метаболитов с мочой и 30% — с калом.

Линейность/нелинейность

Было отмечено, что в период равновесного состояния при повышении дозы препарата с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг дважды в сутки наблюдается линейное дозозависимое увеличение площади под кривой «концентрация в плазме крови/время» (AUC), а также увеличение максимальных и минимальных концентраций в плазме крови.

Фармакокинетика отдельных групп пациентов

Несмотря на то, что нет исследований фармакокинетики и биотрансформации, необходимо с особой осторожностью применять препарат пациентам с нарушениями функции печени, заболеваниями желчевыводящих путей и почек. При тяжелом течении заболеваний применение препарата противопоказано.

Клинические характеристики

Показания

Устойчивая к терапии шизофрения

Азалептол следует назначать только тем пациентам с шизофренией, которые резистентны к терапии или толерантными к стандартным нейролептикам с нижеприведенными определениями.

Резистентность к стандартным нейролептикам – это состояние, когда предыдущее лечение со стандартными нейролептиками при соответствующей дозировке и в течение достаточного периода времени не привели к адекватного клинического улучшения.

Непереносимость стандартных нейролептиков– это состояние, когда происходят тяжелые неуправляемые нежелательные эффекты неврологического характера (экстрапирамидные симптомы или поздняя дискинезия), которые делают невозможной эффективную нейролептичну терапию с применением стандартных нейролептиков.

Риск рецидива суицидальных попыток

Азалептол показан для длительного снижения риска рецидива суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоафективним расстройством, которые оцениваются относительно такого риска на основе их истории болезни и текущей клинической картины.

Психотические расстройства на протяжении терапии болезни Паркинсона

Азалептол показан для лечения психотических расстройств, развивающихся в период болезни Паркинсона, если стандартная терапия оказалась неэффективной.

Неэффективность стандартной терапии определяется как отсутствие контроля над психотическими симптомами и/или появление функционально неприемлемого усиление выраженности моторных симптомов после принятия следующих мер:

  • отмена антихолинергических препаратов, включая трициклические антидепрессанты;
  • попытка уменьшить дозу допаминергических антипаркінсонічних препаратов.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к клозапину или к любому другому компоненту препарата;
  • невозможность регулярно контролировать показатели крови у пациента;
  • токсическое или ідіосинкратична гранулоцитопения/агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении или агранулоцитоза вследствие химиотерапии, перенесенной ранее);
  • агранулоцитоз в анамнезе, индуцированный клозапином;
  • нарушение функции костного мозга;
  • эпилепсия, не поддающаяся контролю;
  • алкогольный или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния;
  • сосудистый коллапс и/или угнетение ЦНС любой этиологии;
  • тяжелые нарушения со стороны почек или сердца (например, миокардит);
  • острые заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, потерей аппетита или желтухой; прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность;
  • паралитическая непроходимость кишечника;
  • Азалептол не следует назначать одновременно с препаратами, которые, как известно, могут повлечь возникновение агранулоцитоза; не следует одновременно применять депо-нейролептики.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказано одновременное применение

Одновременно с Азалептолом не следует применять препараты, которые проявляют существенное угнетающее влияние на функцию костного мозга. Не следует одновременно применять Азалептол с депо-нейролептиками пролонгированного действия (которые имеют мієлосупресивний потенциал), поскольку эти вещества не могут быть быстро выведены из организма при необходимости, например в случае нейтропении.

Через возможно потенцирование седативного эффекта при применении препарата Азалептол не следует одновременно употреблять алкоголь.

Оговорки, включая коррекцию дозы

Азалептол может повлечь депрессивные эффекты на центральную нервную систему наркотических средств, антигистаминных препаратов и бензодиазепинов. Особая осторожность нужна, когда Азалептол необходимо назначать в комбинации с бензодиазепинами или другими психотропными препаратами, поскольку в таких случаях повышается риск развития сосудистого коллапса, который редко может быть тяжелым и приводить к остановке сердца или дыхания.

За возможность аддитивных эффектов следует с особой осторожностью применять одновременно препараты, обладающие антихолинергическим, антигипертензивный эффекты или угнетают дыхание.

Благодаря своим анти-альфа-адренергическим свойствам Азалептол может ослаблять прессорный эффект норадреналина или других препаратов с подавляющим альфа-адренергическим действием и устранять прессорное действие адреналина.

Одновременное применение веществ, которые, как известно, подавляют активность некоторых ферментов цитохрома Р450, может привести к увеличению уровней клозапина, и дозу клозапина, возможно, придется уменьшить, чтобы предотвратить развитие нежелательных эффектов. Это является наиболее важным относительно ингибиторов CYP 1A2, таких как кофеин (см. ниже), и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как флувоксамин. Некоторые другие ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, пароксетин и в меньшей степени сертралин являются ингибиторами CYP 2D6, и, как следствие, основные фармакокинетические взаимодействия с клозапином является маловероятными. Кроме того, фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами CYP 3A4, такими как противогрибковые азолы, циметидин, эритромицин, и ингибиторы протеазы, являются маловероятными. Поскольку концентрация клозапина в плазме крови увеличивается при применении кофеина и снижается почти на 50% после 5 дней без приема кофеина, то, если меняется количество выпитого ежедневно кофе, может появиться необходимость проведения изменений в дозировке клозапина. В случае внезапного прекращения курения концентрация клозапина в плазме крови может увеличиться, что приводит к повышению количества нежелательных эффектов.

Были зарегистрированы случаи взаимодействия между циталопрамом и клозапином, что может увеличить риск развития нежелательных явлений, связанных с применением клозапина. Характер этого взаимодействия полностью не был выяснен.

Одновременное применение веществ, которые, как известно, индуцируют активность ферментов цитохрома P450, может снизить уровни клозапина в плазме крови, что приводит к снижению эффективности препарата. К веществам, которые, как известно, индуцируют активность ферментов цитохрома P450 и вступают во взаимодействие, о которой сообщалось, с клозапином, относятся, например, карбамазепин (не следует одновременно применять с клозапином в связи с его миелосупрессивным потенциалом), фенитоин и рифампицин. Известны индукторы CYP1A2, такие как омепразол, могут привести к снижению уровней клозапина. Следует принять во внимание потенциал по снижению эффективности клозапина, якщойогозастосовувати в сочетании с этими веществами.

Другое

Одновременное применение с препаратами лития или другими веществами, влияющими на активность ЦНС, может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС).

Зарегистрированы случаи серьезных нападений, в том числе начало приступов у пациентов, не больных эпилепсией, а также отдельные случаи делирия при одновременном применении с вальпроевой кислотой. Эти эффекты, возможно, развиваются в результате фармакодинамического взаимодействия, механизм которого не был определен.

Необходимо уделять внимание пациентам, которые получают сопутствующее лечение другими веществами, является либо ингибиторами, либо индукторами ферментов цитохрома P450. До настоящего времени клинически значимых взаимодействий не наблюдалось с трициклическими антидепрессантами, фенотиазинами и антиаритмическими средствами типа 1С, которые, как известно, связываются с цитохромом P450 2D6.

Как и при применении других антипсихотических средств, следует проявлять осторожность, при назначении клозапина с лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают интервал QTc или приводят к развитию электролитного дисбаланса.

Схема взаимодействий лекарственных средств, считающихся наиболее важными в отношении препарата Азалептол, приведена в таблице 1. Этот перечень не является исчерпывающим.

Наиболее частые лекарственные взаимодействия с препаратом Азалептол

Таблица 1

Препарат Взаимодействия Комментарии
Препараты, которые подавляют функции костного мозга (например карбамазепин, хлорамфеникол), сульфаниламиды (например котримоксазол), піразолонові аналге-тики (например: фенилбутазон), пеніцила-мин, цитостатические средства и инъекции антипсихотических средств длительного действия Взаимодействие приводит к увеличению риска и/или тяжести угнетение функций костного мозга Азалептол не следует применять одновременно с другими препаратами, имеющим известный потенциал угнетение функций костного мозга
Бензодиазепины Одновременное применение может увеличить риск развития сосудистого коллапса, что может привести к остановке сердца и/или дыхания Хотя такое взаимодействие встречается в редких случаях, рекомендуется соблюдать осторожность при применении этих препаратов вместе. Угнетение дыхания и коллапс,скорее всего, происходят в начале применения этой комбинации или когда Азалептол добавлять установленного режима применения бензодиазепинов
Антихолинергические препараты Азалептол потенцирует действие этих препаратов через аддитивное антихолинергическое активность Необходимо наблюдать за пациентами относительно развития антихолинергических побочных эффектов, например запоров, особенно при применении для контроля гіперсалівації
Антигипертензивные препараты Азалептол может потен-ціювати гипотензивное действие этих препаратов в связи с его симпатомиметическими антагонистическими эффектами Рекомендуется соблюдать осторожность, если застосовуватиАзалептол одновременно с антигипертензивными средствами. Пациентов следует предупреждать о риске развития артериальной гипотензии, особенно в период начального подбора дозы препарата
Алкоголь, ингибиторы МАО, препараты, подавляющие функции ЦНС, в том числе наркотические средства и бензодиазепины Усиление влияния на центральную нервную сис-тему. Аддитивное пригні-чения функций ЦНС, а также нарушения когніти-вної и моторной функций при применении в ком-бінації с такими вещес-нами Рекомендуется соблюдать осторожность, если Азалептолзастосовувати одновременно с другими активными веществами, влияющими на функции ЦНС. Необходимо проконсультировать пациентов относительно возможного развития аддитивных седативных эффектов и предупредить их не управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Вещества, которые имеют высокую степень связи с белками (например, варфарин или дигоксин) Азалептол может призовет-сти к увеличению концен-трацій этих веществ в плазме крови за счет вытеснения их из мест связывания с белками плазмы крови Пациенты должны находиться под контролем относительно возникновения побочных эффектов, связанных с применением этих веществ, а дозы веществ, которые связываются с белками, нужно в случае необходимости скорректировать
Фенитоин Добавление фенитоина схемы применения преп-арату Азалептол может привести к снижению концентраций клозапина в плазме крови Если применение фенитоина является необходимым, пациент должен находиться под пристальным наблюдением относительно ухудшения или повторения психотических симптомов
Препараты лития Одновременное применение может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) Необходимо наблюдать за пациентами относительно развития признаков и симптомов ЗНС
Вещества, индуцирующие CYP1A2 (например омепразол) Одновременное применение может снижать уровни клозапина Следует принять во внимание потенциал по снижению эффективности клозапина
Вещества, подавляющие CYP1A2 (наприкладфлувоксамін, кофеин, ципрофлоксацин) Одновременное применение может увеличивать уровни клозапина Следует принять во внимание потенциал по увеличению развития нежелательных эффектов. Соблюдать осторожность необходимо также при прекращении сопутствующего применения лекарственных средств, угнетающих CYP1A2, поскольку это приведет к снижению уровней клозапина

Особенности применения

Применение Азалептолу может вызвать развитие агранулоцитоза. Частота агранулоцитоза и коэффициент летальности пациентов, у которых развивается агранулоцитоз, существенно уменьшились с момента внедрения мониторинга за количеством лейкоцитов и абсолютным количеством нейтрофилов. Поэтому нижеприведенные меры являются обязательными и должны проводиться в соответствии с официальными рекомендациями.

За риски, связанные с применением препарата Азалептол, его назначение возможно, если:

  • пацієнтина начальном уровне имеют результаты анализов в норме относительно количества лейкоцитов (общее число лейкоцитов ≥3500/мм3(3,5 x 109/л) и абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥2000/мм3 (2,0 x 109/л))
  • у пациентов вычисления общего количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов (АКН) можно проводить еженедельно в течение первых 18 недель лечения и по крайней мере каждые 4 недели после этого. Мониторинг должен продолжаться на протяжении всего лечения и 4 нед после полного прекращения лечения препаратом Азалептол.

Перед началом лечения клозапином пациенту нужно сделать анализ крови и собрать анамнез и провести физикальный осмотр. Пациентов с наличием в анамнезе сердечных заболеваний или результатов, которые указывают на отклонения в сердечно-сосудистой системе во время медицинского обследования, нужно направлять к специалисту с целью проведения других исследований, которые должны включать проведение ЭКГ; пациент может получать лечение только тогда, когда ожидаемая польза от лечения очевидно будет превышать риски. Лікарповинен рассмотреть необходимость проведения ЭКГ до начала лечения.

Врачи, которые назначают этот препарат, должны полностью соблюдать необходимые меры безопасности.

До начала лечения врачи должны быть уверены в меру своей осведомленности в том, что у пациента ранее не наблюдались нежелательные гематологические реакции в результате применения клозапина, приводили к необходимости прекращения приема препарата. Рецепт на препарат не должен выдаваться на срок, дольше, чем интервал между двумя анализами крови.

В любое время при лечении Азалептолом немедленное прекращение применения препаратує обязательным, если количество лейкоцитов меньше 3000/мм3 (3,0 x 109/л), или АКН меньше, чем 1500/мм3 (1,5 x 109/л). Пациентам, которым применение препарата Азалептол было прекращено в связи со снижением количества лейкоцитов или АКН, не следует повторно назначать этот препарат.

Во время проведения каждой консультации пациенту, который получает Азалептол, нужно напоминать о необходимости немедленно связаться с врачом в случае, если у пациента начинает развиваться любое инфекционное заболевание. Особое внимание необходимо уделить жалобам, касающихся гриппоподобного состояния, таким как повышение температуры тела или боль в горле, а также другим признакам инфекции, которые могут свидетельствовать о развитии нейтропении. Пациенты и лица, ухаживающие за ними, должны быть проинформированы, что в случае появления любого из этих симптомов пациентам необходимо немедленно провести анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. Врачам, которые назначают этот препарат, рекомендуется вести учет всех результатов анализов крови пациента и принимать все необходимые меры для предотвращения случайном повторном назначении препарата таким пациентам в будущем.

Пациентам, имеющим в анамнезе первичные нарушения со стороны костного мозга, препарат следует назначать только тогда, когда ожидаемый эффект от лечения превышает риск. Такие пациенты перед началом лечения препаратом Азалептол должны пройти обследование у гематолога.

Пациентам с низким количеством лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении следует уделять особое внимание, а лечение препаратом Азалептол можно начать только после получения согласия гематолога.

Мониторинг количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов

За 10 дней до начала лечения Азалептолом необходимо подсчитать количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, чтобы убедиться в том, что препарат будут получать только пациенты с нормальными показателями количества лейкоцитов (≥3,5 х 109/л [3500/мм3] и абсолютного количества нейтрофилов (≥2,0 х 109/л [2000/мм3]). Количество лейкоцитов и, если возможно, абсолютное количество нейтрофилов следует контролировать еженедельно на протяжении первых 18 недель, в дальнейшем — не менее одного раза в месяц в течение всего периода лечения. Мониторинг должен продолжаться в течение всего периода лечения и четыре недели после полного прекращения применения препарата Азалептол или до восстановления гематологических показателей.

Снижение количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов

Если во время лечения Азалептолом количество лейкоцитов снижается до 3,5 х 109/л (3500/мм3) и 3,0 х 109/л (3000/мм3) или абсолютное количество нейтрофилов снижается до 2,0 х 109/л (2000/мм3) и 1,5 х 109/л (1500/мм3), анализы гематологических показателей нужно проводить минимум 2 раза в неделю, пока показатели количества лейкоцитов и АКН пациента не стабилизируются к диапазону значений соответственно 3000-3500/мм3 (3,0–3,5 x 109/л) и 1500-2000/мм3 (1,5–2,0×109/л) или выше.

Во время лечения препаратом Азалептол немедленное прекращение лечения является обязательным, если количество лейкоцитов является меньше 3000/мм3 (3,0 x 109/л), или АКН меньше 1500/мм3 (1,5 x 109/л). В дальнейшем количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу крови следует подсчитать ежедневно, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением относительно развития гриппоподобных симптомов или других симптомов, указывающих на наличие инфекции. Рекомендуется подтвердить значение гематологических показателей путем выполнения двух анализов крови в течение двух последовательных дней, однако применение препарата Азалептол следует прекратить после проведения первого анализа крови.

После прекращения применения препарата Азалептол анализ гематологических показателей потрібнопроводити к их восстановлению.

Таблица 2

Количество клеток крови Действия, которые необходимо выполнить
лейкоциты/мм3 (/л) АКН/мм3 (/л)
≥3500 (≥3,5 x 109) ≥2000 (≥2,0 x 109) Продолжить лечение препаратом Азалептол
3000-3500 (3,0 x 109— 3,5 x 109) 1500-2000 (1,5 x 109— 2,0 x 109) Проводить анализ крови дважды в неделю до стабилизации или повы-шение гематологических показателей
<3000 (<3,0 х 109) <1500 (<1,5 x 109) Немедленно прекратить лечение препаратом Азалептол; проводить анализ крови ежедневно до возвращение гематологических показателей к норме Повторно этот препарат пациенту назначать не следует

Если после отмены препарата Азалептол наблюдается дальнейшее снижение количества лейкоцитов до уровня ниже 2000/мм3 (2,0 x 109/л) или абсолютного количества нейтрофилов ниже 1000/мм3 (1,0 x 109/л), лечение необходимо проводить под руководством опытного гематолога

Прерывание курса терапии по причинам, связанным с гематологическими показателями

Пациентам, для применения препарата Азалептол было прекращено в результате снижения количества лейкоцитов или АКН (см. выше), не следует повторно назначать этот препарат.

Врачам, которые назначают Азалептол, рекомендуется вести учет всех результатов анализов крови пациента и принимать все необходимые меры для предотвращения случайном повторном назначении препарата таким пациентам в будущем.

Прерывание курса терапии по причинам, не связанным с гематологическими показателями

Тем пациентам, у которых терапия Азалептолом, продолжавшаяся более 18 недель, была прервана более чем на 3 дня, но меньше чем на 4 недели, показан еженедельный контроль количества лейкоцитов в течение дополнительных 6 недель. При условии, что не отмечается отклонений показателей от нормы, дальнейший контроль можно осуществлять не чаще чем один раз в 4 недели. Если же терапию Азалептолом было прекращено на 4 недели или больше, в течение следующих 18 недель лечения необходим еженедельный контроль, а дозу препарата нужно відтитрувати повторно.

Другие меры

Азалептол содержит лактозы моногидрат. Пациенты с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.

В случае развития эозинофилии рекомендуется прекращение применения препарата Азалептол, если количество эозинофилов поднимается выше 3000/мм3 (3,0 x 109/л); повторно лечение можно начать лишь после того, как количество эозинофилов уменьшится до уровня ниже 1000/мм3 (1,0 x 109/л).

В случае развития тромбоцитопении рекомендуется прекращение применения препарата Азалептол, если количество тромбоцитов ниже 50000/мм3 (50 x 109/л).

Во время проведения лечения препаратом Азалептол может развиться ортостатическая гипотензия с/безсинкопе. Коллапс может быть тяжелым и может сопровождаться остановкой сердца и/или дыхания. Такие реакции развиваются,вероятнее всего, при одновременном применении бензодиазепина или любого другого психотропного средства и на начальном этапе титрования дозы в связи со быстрым повышением дозы препарата; такие реакции наблюдались даже после применения первой дозы препарата. Итак, в начале лечения клозапином необходимо проводить тщательное медицинское наблюдение за пациентами. Мониторинг артериального давления в положении пациента лежа и стоя необходимо проводить в течение первых недель лечения пациентов с болезнью Паркинсона.

Применение клозапина связано с повышенным риском развития миокардита, особенно в течение первых двух месяцев лечения, но не ограничиваясь этим периодом;перикардита/перикардиального выпота и кардиомиопатии, которые иногда могут быть летальными. Развитие миокардита или кардиомиопатии следует подозревать у пациентов, которые испытывают постоянную тахикардию в покое, особенно в первые два месяца лечения, и/или учащенное сердцебиение, аритмию, боль в грудной клетке и другие признаки и симптомы сердечной недостаточности (например необъяснимое усталость, одышку, тахипноэ) или симптомы, которые имитируют инфаркт миокарда или гриппоподобные симптомы. Если подозревается развитие миокардита или кардиомиопатии, лечение клозапином следует немедленно прекратить, а пацієнтапотрібно немедленно направить к кардиологу.

Пациентам, у которых развиваются миокардит или кардиомиопатия, индуцированные применением клозапина, не следует повторно назначать лечение клозапином.

Инфаркт миокарда

Возможно возникновение инфаркта миокарда, который может быть летальным. Оценка причин возникновения в большинстве случаев была осложнена ранее существующим тяжелым заболеванием сердца.

Удлинение интервала QT

Как и при применении других антипсихотических препаратов, рекомендуется проявлять осторожность при применении препарата пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием в семейном анамнезе удлинение интервала QT.

Как и при применении других антипсихотических препаратов, рекомендуется проявлять осторожность при назначении клозапина вместе с лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают интервал QTc.

Цереброваскулярные нежелательные явления

Повышение риска возникновения нежелательных цереброваскулярных явлений наблюдалось при применении некоторых антипсихотичніх средств. Механизм возникновения этих явлений неизвестен. Азалептол следует с осторожностью применять пациентам с факторами риска развития инсульта.

Метаболические нарушения

Атипичные антипсихотические средства, включая Азалептол, ассоциируются с метаболическими нарушениями, которые могут повысить риск возникновения сердечно-сосудистых/ цереброваскулярных нарушений. Эти явления могут включать гипергликемию, дислипидемию, увеличение массы тела.

Гипергликемия

Зафиксированы случаи нарушения толерантности к глюкозе, развитие или обострение сахарного диабета и тяжелой гипергликемии, которые приводили к кетоацидозу или гіперосмолярної запятой, даже у пациентов, у которых в анамнезе не было гипергликемии или сахарного диабета, некоторые из этих случаев были летальными. Не было установлено причинной связи с клозапином, хотя у большинства пациентов уровне глюкозы в крови возвращались к норме после отмены клозапина. Повторное назначение препарата сопровождалось рецидивом гипергликемии. Действие клозапина на метаболизм глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, который был ранее не исследовалась. У пациентов, которые применяют клозапин и у которых развивается гипергликемия с такими симптомами, как полидипсия, полиурия, поліфагія или слабость, следует рассматривать возможность нарушения толерантности к глюкозе. Для пациентов с выраженной гипергликемией, связанной с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения Азалептолу. Пациентам с диагнозом сахарный диабет, которые применяют атипичные антипсихотические средства, следует тщательно контролировать уровень глюкозы. Пациентам с факторами риска возникновения сахарного диабета (такими как ожирение, семейный анамнез), которые начинают лечение антипсихотическими средствами, следует проводить тестирование уровня глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически в течение лечения. Пациентам с симптомами гипергликемии следует провести тестирование уровня глюкозы в крови натощак.

Дислипидемия

Нежелательные явления, связанные с показателями липидов, наблюдались у пациентов, получавших атипичные антипсихотические средства. Рекомендуется проводить клинический мониторинг, включая оценку липидов, в начале лечения и периодически в течение лечения.

Увеличение массы тела

Увеличение массы тела наблюдается в случае применения клозапина. Рекомендовано проводить клинический мониторинг массы тела.

Во время лечения клозапином следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с эпилепсией в анамнезе, поскольку возможно появление дозозависимых судом. В таких случаях необходимо уменьшить дозу препарата и, если необходимо, начать протисудомне лечения.

Пациенты с существующими заболеваниями печени стабильного течения могут получать Азалептол, но нуждаются в регулярном исследовании показателей функции печени в процессе терапии. Пациентам, у которых во время лечения препаратом Азалептол развиваются симптомы возможного нарушения функции печени, такие как тошнота, рвота и/или анорексия, нужно провести исследование функциональных печеночных проб. Если повышение полученных значений является клинически значимым (более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН) или если развиваются симптомы желтухи, лечение препаратом Азалептол следует прекратить. Лечение можно возобновить только тогда, когда показатели результатов функциональных печеночных проб возвращаются к норме. В таких случаях после повторного применения препарата Азалептол следует тщательно контролировать печеночную функцию.

Азалептол проявляет антихолинергической активностью, что может привести к развитию нежелательных эффектов во всем организме. Тщательный мониторинг необходим при наличии закрытоугольной глаукомы и увеличению предстательной железы. Вероятно, через свои антихолинергические свойства Азалептол может приводить к нарушению перистальтики кишечника различной степени тяжести: от запора до кишечной непроходимости,каловой пробки и паралитической непроходимости кишечника. Эти случаи могут быть летальными. Особая осторожность необхіднащодо пациентов с наличием в анамнезе заболеваний толстой кишки или хирургического вмешательства в нижней части брюшной полости, получающих сопутствующие лекарственные средства, которые заведомо могут стать причиной запора (особенно препараты с антихолинергическими свойствами, такие как некоторые антипсихотические препараты, антидепрессанты и антипаркинсонические средства), поскольку такие препараты могут ухудшить ситуацию.

Во время терапии препаратом Азалептол пациенты могут чувствовать транзиторное повышение температуры тела выше 38 °С с пиком заболеваемости в первые 3 недели лечения. Такое повышение температуры, как правило, доброкачественное. Это может быть связано с увеличением или уменьшением количества лейкоцитов в крови. Пациентов с повышенной температурой тела нужно тщательно обследовать, чтобы исключить возможность развития инфекции, которая лежит в основе этого явления, или возможность развития агранулоцитоза. У пациентов с высокой температурой тела следует рассматривать возможность развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС). Если данный диагноз подтвержден, применение препарата следует немедленно припирити и принять соответствующих лечебных мероприятий.

Поскольку применение препарата Азалептол может быть связано с развитием тромбоэмболии, следует избегать иммобилизации пациентов. При применении антипсихотических средств может возникнуть венозная тромбоэмболия (ВТЭ). Поскольку у пациентов, получавших антипсихотические препараты, выявляются приобретенные факторы риска ВТЭ, все возможные факторы риска развития ВТЭ нужно определить до и во время лечения препаратом Азалептол и провести профилактические меры относительно этого.

После внезапного прекращения применения клозапина были зарегистрированы острые реакции отмены препарата, поэтому рекомендуется постепенная отмена препарата. Если есть необходимость во внезапном прекращении применения препарата (например, через развитие лейкопении), за пациентом следует тщательно наблюдать с целью выявления повторного появления психотических симптомов и симптомов, связанных с возобновлением холинергической активности, таких как профузное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея.

Применение пациентам в возрасте от 60 лет

Начинать лечение пациентов пожилого возраста рекомендуется с наиболее низкой дозы препарата (12,5 мг один раз в сутки в первый день лечения), затем дозу можно увеличивать до 25 мг в день.

Лечение препаратом Азалептол может сопровождаться появлением ортостатической гипотензии; тахикардии, которая может быть стойкой. Пациенты старше 60 лет, особенно с ослабленной сердечно-сосудистой системой, могут быть более восприимчивыми к этим эффектам.

Пациенты пожилого возраста могут быть более восприимчивыми к антихолинергических эффектов препарата Азалептол, таких как задержка мочи и запор.

Пациенты старше 60 лет с деменцией

Пациенты пожилого возраста с деменцией, получающих лечение антипсихотическими препаратами, имеют незначительный повышенный риск летального исхода по сравнению с теми пациентами, которые не получают лечения. Как факторы риска в литературных источниках приведены наличие сердечной аритмии, легочные заболевания (например, пневмония с аспирацией или без нее). Имеющихся данных недостаточно, чтобы дать точную оценку точной величины риска; причина повышенного риска остается на данный часневідомою.

Азалептол не одобрен для лечения поведенческих расстройств, связанных с деменцией, для пациентов в возрасте от 60 лет.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

По клозапина имеются лишь ограниченные клинические данные о влиянии препарата на беременность. Исследования, проведенные на животных, не указывают на прямое или косвенное вредное влияние препарата на беременность, эмбриональное/фетальный развитие, течение родов или послеродовое развитие. При применении препарата беременным следует соблюдать осторожность и назначать только в случае, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск для плода.

Неонатальная экспозиция антипсихотических препаратов (в том числе клозапина) в течение III триместра беременности приводит к риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены препарата, которые могут варьировать по тяжести и продолжительности после родов. Сообщалось о случаях возбуждения, артериальной гипертензии, тремора, сонливости, расстройств со стороны дыхания или расстройств питания. Таким образом, новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением.

Кормление грудью

Исследования, проведенные на животных, показывают, что клозапин проникает в грудное молоко животных и влияет на потомство, что находится на грудном вскармливании.Женщинам, которые получают лечение препаратом Азалептол, не следует кормить грудью.

Женщины репродуктивного возраста

В результате перехода с другого нейролептика на Азалептол возможно восстановление нормальной менструальной функции. Итак, женщины репродуктивного возраста должны пользоваться соответствующими контрацептивными средствами.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В связи со способностью препарата Азалептол проявлять седативный эффект и понижать порог пароксизмов пациентам следует избегать управления автомобилем или работы с механическими устройствами, особенно в первые недели лечения.

Способ применения и дозы.

Дозы препарата подбирать индивидуально. Для каждого пациента следует применять минимальную эффективную дозу.

Начинать лечение препаратом Азалептол необходимо лишь тогда, когда у пациента общее количество лейкоцитов составляет ≥3500/мм3 (3,5 x 109/л), а абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥2000/мм3 (2,0 x 109/л) и показатели находятся в пределах стандартизированного нормального диапазона значений.

Коррекция дозы показана пациентам, которые получают лекарственные средства, вступающие в фармакодинамическом и фармакокинетическом взаимодействии с препаратом Азалептол, такие как бензодиазепины или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Рекомендовано нижеозначенном дозировка.

Устойчивая к терапии шизофрения

Начальная доза

В первый день назначают 12,5 мг (половина таблетки 25 мг) один или два раза, и одну или две таблетки 25 мг на второй день. При условии хорошей переносимости дозу можно постепенно увеличивать на 25-50 мг/сут до достижения дозы 300 мг/сут в течение 2-3 недель. После этого в случае необходимости суточную дозу можно увеличить до 50-100 мг с интервалами дважды в неделю или, желательно, еженедельно.

Терапевтический диапазон

У большинства пациентов наступления антипсихотического эффекта можно ожидать при дозе 300-450 мг/сутки, которую следует разделить на несколько приемов. У некоторых пациентов адекватными могут оказаться меньшие суточные дозы, в то время как другие могут потребовать до 600 мг/сутки.

Общую суточную дозу можно разделять на неравные дозы, наибольшее из них нужно принять перед сном.

Максимальная доза

Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым пациентам могут потребоваться более высокие дозы; в таких случаях целесообразно постепенное увеличение дозы (то есть прирост дозы не должен превышать 100 мг) до достижения 900 мг/сутки. Увеличение количества нежелательных реакций (в частности пароксизмов) возможно при дозах, превышающих 450 мг/сутки.

Поддерживающая доза

После достижения максимального терапевтического эффекта состояние многих пациентов можно эффективно поддерживать с помощью более низких доз препарата. Для этого рекомендуется постепенно уменьшать дозу препарата. Лечение нужно проводить в течение не менее 6 месяцев. Если суточная доза препарата не превышает 200 мг, может быть целесообразным однократный вечерний прием препарата.

Отмена терапии

В случае запланированного прекращения лечения препаратом Азалептол рекомендуется постепенное снижение дозы в течение 1-2 недель. При необходимости резкой отмены препарата (например, из-за лейкопении) следует внимательно наблюдать за пациентом из-за возможного обострения психотической симптоматики или симптоматики, связанной с холінергічним рикошет-эффектом (например, усиленное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея).

Возобновление терапии

Если после последнего приема препарата Азалептол прошло более 2 дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 12,5 мг (половина 25 мг таблетки) один или два раза в первый день. Если эта доза препарата переносится хорошо, повышение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем это рекомендуется для первоначального лечения. Однако если у больного в первоначальный период лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу препарата удалось успешно довести до терапевтической, повторное повышение дозы следует осуществлять очень осторожно.

Переход с предшествующего лечения нейролептиками на терапию препаратом Азалептол

Как правило, Азалептол не следует назначать в комбинации с другими нейролептиками. Если же лечение препаратом Азалептол необходимо начать пациенту, который уже проходит лечение нейролептиками перорально, рекомендуется, если возможно, сначала прекратить лечение другим нейролептиком, постепенно снижая дозу в течение одной недели. Лечение препаратом Азалептол может быть начато, как описано выше, не ранее чем через 24 часов после полного прекращения приема другого нейролептика.

Риск рецидива суицидальных попыток

Рекомендации по дозировке и способу применения такие же, как и при лечении устойчивой к терапии шизофрении.

Психотические расстройства на протяжении терапии болезни Паркинсона

Начальная доза не должна превышать 12,5 мг/сутки (половина 25 мг таблетки), принятая как разовая доза вечером. Дальнейшие увеличение дозы должны быть на 12,5 мг, с максимальным увеличением в 2 раза в неделю до 50 мг — дозы, которую следует достигать к концу 2-й недели. Общую суточную дозу следует преимущественно принимать однократно вечером.

Средняя эффективная доза, как правило, составляет от 25 мг до 37,5 мг/сутки. Если лечение в течение по крайней мере одной недели в дозе 50 мг/сут не обеспечивает удовлетворительного терапевтического ответа, дозу можно осторожно увеличивать на 12,5 мг в неделю.

Дозу 50 мг/день следует превышать только в исключительных ситуациях, а максимальная доза никогда не должна превышать 100 мг/сутки.

Увеличение дозы следует ограничить или прекратить, если возникает ортостатическая гипотензия, чрезмерный седативный эффект или спутанность сознания. Артериальное давление необходимо контролировать в течение первых недель лечения.

Когда полная ремиссия психотической симптоматики продолжается в течение по крайней мере 2 недель, можно увеличить дозу нейролептика, если увеличение базируется на моторном статусе. Если этот подход приводит к рецидива психотических симптомов, дозу Азалептолу можно увеличить с приростами 12,5 мг/неделю до максимальной дозы 100 мг/сутки, принимая в виде разовой дозы или в два приема.

Завершение терапии

Рекомендуется постепенное снижение дозы на 12,5 мг по крайней мере за 1 неделю (лучше за две недели). Лечение следует немедленно прекратить при возникновении нейтропении или агранулоцитоза. В этой ситуации необходим тщательный психический контроль за пациентом, поскольку симптомы могут быстро восстановиться.

Применение пациентам пожилого возраста

Рекомендуется начинать лечение с особенно низкой дозы препарата (в первый день — 12,5 мг однократно) с последующим повышением дозы не более чем на 25 мг в сутки.

Применение пациентам с сердечно-судиними нарушениями

Рекомендуется начинать лечение с низкой дозы препарата (в первый день — 12,5 мг один раз в сутки) с последующим медленным и небольшим повышением дозы.

Применение пациентам с почечной недостаточностью

Для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью начальная доза препарата должна составлять в первый день — 12,5 мг один раз в сутки с последующим медленным и небольшим повышением дозы.

Применения пациентам с печеночной недостаточностью

Пацієтни с печеночной недостаточностью следует применять препарат с осторожностью и регулярно контролировать показатели функции печени.

Дети.

Безопасность и эффективность лечения препаратомАзалептол для детей не установлены, поэтому препарат не следует применять детям.

Передозировка

Большинство летальных исходов при передозировке были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и возникли после приема доз препарата, превышающих 2000 мг. Были сообщения о пациентах, которые поправились после передозировки, вызванного приемом свыше 10 000 мг. Однако у нескольких взрослых пациентов, преимущественно у тех, кто ранее не применял клозапин, прием препарата всего лишь в дозе 400 мг привел к развитию коматозных состояний, угрожали жизни, и в одном случае — к летальному исходу.

У детей младшего возраста прием 50-200 мг приводил к выраженного седативного эффекта или комы, но без летального исхода.

Признаки и симптомы.

Сонливость, летаргия, кома, арефлексия, спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, делирий, экстрапирамидные симптомы, повышение рефлексов, судороги; повышенное слюноотделение, расширение зрачка, нечеткость зрения; колебания температуры; артериальная гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия; аспирационная пневмония, одышка, угнетение или нарушение дыхания.

Лечение.

Специфический антидот неизвестен. Показаны такие неспецифические меры: немедленное и повторное промывание желудка и/или дальнейшее введение активированного угля в течение 6 часов после применения препарата. Перитонеальный диализ и гемодиализ вряд ли будут эффективными; кардиореспираторная интенсивная терапия (ЭКГ, постоянный мониторинг); постоянный контроль электролитов и кислотно-щелочного равновесия. Применение эпинефрина следует избегать при лечении артериальной гипотензии из-за возможности развития эффекта «обратного эпинефрина».

При антихолинергическом эффекте применять парасимпатоміметичні агенты фізостигміну (проникает через гематоэнцефалический барьер), пиридостигмин или неостигмин.

При аритмии применять препараты калия, бикарбонат калия или дигиталис в зависимости от симптомов; хинидин или прокаинамид противопоказаны.

При артериальной гипотензии проводить инфузию альбумина или плазмозаменителей. Допамин или ангиотензин являются наиболее эффективными стимуляторами. Адреналин и другие бета-симпатомиметики противопоказаны (возможно увеличение вазодилатации).

В случае судорог применять диазепам или фенитоин внутривенно внутривенно медленно. Барбитураты длительного действия противопоказаны.

Через возможность развития задержки реакций за пациентом следует наблюдать в течение минимум 5 дней.

Побочные реакции

В основном профиль нежелательных явлений при применении клозапина является предсказуемым благодаря его фармакологическим свойствам. Важным исключением является способность препарата вызывать развитие агранулоцитоза. За этот риск назначения препарата ограничивается применением для лечения шизофрении, резистентной к лечению другими лекарственными средствами, и психоза, что наблюдается при терапии болезни Паркинсона, в случае, если стандартное лечение оказалось неэффективным. Хотя мониторинг за показателями крови является важной частью наблюдения за пациентами, которые получают клозапин, врач должен знать о другие редкие, но серьезные нежелательные реакции, которые могут быть диагностированы на ранних стадиях развития только путем тщательного наблюдения за пациентом и опроса пациента, с целью предотвращения заболеваемости и летальности.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: снижение общего количества лейкоцитов, нейтропения, эозинофилия; лейкоцитоз, агранулоцитоз; анемия, лимфопения; тромбоцитопения, тромбоцитоз.

Гранулоцитопения и/или агранулоцитоз являются возможными осложнениями терапии Азалептолом. Хотя агранулоцитоз в большинстве случаев проходит после отмены лечения, он может привести к сепсису и оказаться летальным. Для предупреждения развития агранулоцитоза, опасного для жизни, необходимо быстро отменить прием Азалептолу. Для того нужно регулярно контролировать количество лейкоцитов крови.

Нарушение обмена веществ: увеличение массы тела; нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет; тяжелая гипергликемия, кетоацидоз, гиперосмолярная кома, даже у тех пациентов, у которых в анамнезе не было гипергликемии или сахарного диабета; гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Во время лечения клозапином сообщалось о нарушении толерантности к глюкозе и/или развитие или обострение сахарного диабета. У пациентов, которые ранее в анамнезе не имели гипергликемии и получавших лечение клозапином, были зарегистрированы случаи тяжелой гипергликемии, которая приводила к развитию кетоацидоза/гіперосмолярної комы. Уровне глюкозы возвращались к норме у большинства пациентов после прекращения лечения клозапином; при повторном назначении препарата иногда гипергликемия наблюдалась вновь. Хотя большинство пациентов имели факторы риска развития инсулин-независимого сахарного диабета, случаи гипергликемии также были зарегистрированы у пациентов, у которых факторы риска ничего не было известно.

Нарушения психики: дизартрия; дисфемія; беспокойство, возбуждение.

Со стороны нервной системы: сонливость и седативный эффект, головокружение; нечеткость зрения, головная боль, тремор, ригидность мышц, акатизия, экстрапирамидальные симптомы, эпилептические приступы, судороги, миоклонические подергивания; спутанность сознания, делирий; поздняя дискинезия, обсессивно-компульсивные симптомы; холинергический синдром (после резкой отмены препарата); изменения ЭЭГ.

Азалептол может вызывать изменения показателей ЭЭГ, включая комплексы спайков и волн. Препарат снижает судорожный порог в зависимости от дозы и может вызывать миоклонические судороги или генерализованные приступы. С большей вероятностью эти симптомы развиваются при быстром увеличении дозы и у пациентов с эпилепсией, которая была раньше. В таких случаях необходимо уменьшить дозу и при необходимости назначить противосудорожное терапию.

Были сообщения о возникновении судорог с летальным исходом. При назначении других противосудорожных препаратов следует рассмотреть возможность фармакокинетического взаимодействия. У пациентов, которые получают лечение препаратом Азалептол, возможен делирий.

Сообщалось о появлении поздней дискинезии у пациентов, получавших лечение клозапином вместе с другими нейролептиками. При приеме клозапина улучшались симптомы поздней дискинезии, которые развивались на фоне приема других нейролептиков.

Со стороны органов зрения: помутнение зрения;

Со стороны сердца: тахикардия, изменения на ЭКГ, кардиомиопатия, остановка сердца; инфаркт миокарда, что может быть летальным; стенокардия.

Возможны тахикардия и ортостатическая гипотензия с/без синкопе, особенно в первые недели лечения. Распространенность и тяжесть артериальной гипотензии зависят от скорости и величины титрования дозы препарата. Зафиксированы случаи циркуляторного коллапса как результат тяжелой артериальной гипотензии, что была связана, в частности, со стремительным титрованием дозы препарата, с возможными серьезными последствиями остановки сердца или дыхания.

Во время лечения клозапином наблюдались изменения показателей ЭКГ, похожи на изменения, которые наблюдались при применении других антипсихотических препаратов, в том числе угнетение сегмента S-T и сглаживание или инверсия T-волны, которые возвращались к норме после прекращения применения клозапина. Клиническое значение этих изменений остается неясным. Однако, такие нарушения были обнаружены у пациентов с миокардитом,что следует принять во внимание.

Были получены отдельные сообщения об аритмии, перикардит/перикардиальный выпот и миокардит, которые иногда были летальными.

В большинстве случаев миокардит наблюдался в течение первых 2-х месяцев от начала лечения клозапином. Кардиомиопатия, в целом, развивалась в ходе лечения позже.

Одновременно с некоторыми случаями миокардита и перикардита/перикардиального выпота были зарегистрированы случаи эозинофилии; однако в настоящее время остается неизвестным, является ли эозинофилия надежным предвестником развития кардита.

Признаки и симптомы миокардита или кардиомиопатии включают устойчивую тахикардию в состоянии покоя, сердцебиение, аритмию, боль в грудной клетке и другие признаки и симптомы сердечной недостаточности (например необъяснимая утомляемость, одышка, тахипноэ) или симптомы, имитирующие инфаркт миокарда.

Летальные внезапные невыясненные случаи, как известно, встречаются среди психически больных пациентов, которые получают обычные антипсихотические препараты, а также среди психиатрических пациентов, которые не получают лечения. Такие летальные случаи встречались у пациентов, получавших лечение клозапином.

Были зарегистрированы явления желудочковой тахикардии и удлинения интервала QT, которые могут быть связаны с желудочковой тахикардией типа «пируэт», хотя убедительный причинно-следственная связь с применением этого лекарственного средства не выявлен.

Со стороны сосудистой системы: артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, синкопе; тромбоэмболия; венозная тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы: аспирация пищи (попадание в дыхательные пути), пневмония и инфекции нижнего отдела дыхательных путей, которые могут быть летальными; угнетения или остановки дыхания с или без циркуляторного коллапса; заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, гиперсаливация; тошнота, рвота, анорексия, сухость во рту; дисфагия; увеличение слюнной железы, непроходимость кишечника, паралитическая кишечная непроходимость, задержка кала; диарея; дискомфорт в животе/изжога/диспепсия.

Аспирация пищи может возникнуть у пациентов с дисфагией или вследствие острой передозировки препарата.

Со стороны печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы: повышение печеночных ферментов; гепатит, холестатическая желтуха, панкреатит; фульминантный некроз печени, печеночный стеатоз; печеночный некроз, гепатотоксичность; гепатофіброз; цирроз печени; нарушение функций печени, включая гепатоцеллюлярные, холестатичні или смешанные поражения печени, печеночная недостаточность, которая может быть летальной и требует трансплантации печени.

Если развивается желтуха, применение препарата Азалептол следует прекратить. Сообщалось о развитии острого панкреатита.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожные реакции.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:мышечные спазмы; мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: недержание мочи, задержка мочи; интерстициальный нефрит; ночной энурез; почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: приапизм.

Общие нарушения:повышенная утомляемость, повышение температуры тела, доброкачественная гипертермия, нарушения регуляции потоотделения и температуры тела; злокачественный нейролептический синдром; внезапный летальный случай по невыясненным причинам, реакции гиперчувствительности.

Случаи злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) были зарегистрированы у пациентов, получавших клозапин в виде монотерапии или в комбинации с препаратами лития или другими активными веществами, влияющими на функции центральной нервной системы.

Сообщалось о случаях развития острых реакций отмены препарата.

Лабораторные показатели: повышение уровня креатинфосфокиназы.

Течение беременности, послеродовой и перинатальный состояния: синдром отмены препарата у новорожденных.

Срок годности.

3 года.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 5 блистеров в пачке из картона.

По 50 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Чао «Технолог».

Місцезнаходженнявиробника и его адрес места осуществления деятельности

20300, Украина, г. Умань Черкасской обл., ул. Мануильского, 8.