ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: варфарин натрия;

1 таблетка содержит варфарин натрия 2,5 мг;

вспомогательные вещества: краситель индиготин (Е 132); лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; повидон 30; кальция гидрофосфат; магния стеарат.

Лекарственная форма.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: светло-голубого цвета двояковыпуклые таблетки с крестообразной риской.

Фармакотерапевтическая группа.

Антитромботические средства. Антагонисты витамина К. Код АТХ B01A A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Варфарин является антикоагулянтом, который блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови. Витамин К — важен для синтеза факторов свертывания крови в печени, а именно: фактора II, VII, IX и Х. Факторы свертывания крови формируются в результате карбоксилирования их белковых предшественников, и в этом процессе витамин К окисляется до 2,3-эпоксида витамина К. Пероральные антикоагулянты предотвращают превращение 2,3-эпоксида витамина к витамина К, что таким образом приводит к кумуляции 2,3-эпоксида витамина К. Это означает, что в наличии имеется меньшее содержание витамина К, что приводит к ингибированию синтеза факторов свертывания крови. Концентрация этих компонентов в крови снижается, процесс свертывания замедляется.

Начало противосвертывающего действия наблюдается через 32-72 часа после начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5-7 сутки от начала применения препарата. После прекращения применения препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4-5 дней.

S-энантиомера варфарина имеет в 2-5 раз большую антикоагулянтную активность, чем R-энантиомер варфарина.

Фармакокинетика.

Всасывания. Препарат быстро всасывается из пищеварительного тракта. Скорость всасывания зависит от индивидуальных особенностей пациента.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99%.

Метаболизм. В организме человека варфарин содержится в виде рацемічної соединения, при этом лівообертальна форма имеет большую активность, чем правообертальна. Варфарин метаболизируется в печени, а метаболиты, образующиеся, либо являются неактивными, или малоактивними. R - и S-изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров превращается в две отдельные метаболиты. Основным катализатором метаболизма для S-енантіомера варфарина является фермент CYP2C9, а для R-енантіомера варфарина - CYP1A2 и CYP3A4. Лівообертальний изомер варфарина (S-энантиомер) имеет в 2-5 раз большую антикоагулянтную активность, чем правообертальний изомер (R-энантиомер), но период полувыведения последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину, увеличение антикоагулянтного действия и повышенный риск развития кровотечений.

Вывод. Метаболиты варфарина выводится с желчью, реабсорбирует в пищеварительном тракте и выделяются с мочой. Период полувыведения составляет от 20 до 60 часов. Для R-енантіомера период полувыведения составляет от 37 до 89 часов, а для S-енантіомера — от 21 до 43 часов. С грудным молоком варфарин выделяется в неактивной форме.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение и профилактика тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии. Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений (инсульт или системная эмболия) после инфаркта миокарда. Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезованими клапанами сердца. Профилактика скоротечных ишемических атак и инсульта.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата; клинически установлена кровотечение; для избежания риска развития тяжелых кровотечений в течение 72 часов после больших оперативных вмешательств, в течение 48 часов в послеродовом периоде, склонность к кровотечениям (гемофилия, болезнь Віллібранда; тромбоцитопения и нарушение функции тромбоцитов); склонность к падениям; тяжелая почечная недостаточность; тяжелая печеночная недостаточность, цирроз печени; нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия; недавний геморрагический инсульт; состояния, обусловливающих внутричерепное кровоизлияние, например аневризма мозговых артерий, аневризма аорты; операции центральной нервной системы или глазные операции; желудочно-кишечные или почечные кровотечения и их осложнения, дивертикулезом или злокачественные опухоли; перикардит (в том числе экссудативный). Состояние, при котором терапию нельзя проводить достаточно безопасно (например, психозы, деменция, алкоголизм).

Противопоказано применение препарата женщинам в первом триместре беременности и на протяжении последних четырех недель беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Противопоказано применение препарата пациентам с повышенным риском развития кровотечения (в том числе пациентам с геморрагическим диатезом, варикозным расширением вен пищевода, аневризмы артерий, люмбальною пункцией, язвенной болезнью желудка, тяжелыми ранами (включая операционные), церебро-васкулярними расстройствами с риском кровоизлияния в мозг, бактериальным эндокардитом и злокачественной артериальной гипертензией.)

Пациенты, которые получают лечение варфарином, не должны применять препараты/препараты растительного происхождения, содержащие hypericum perforatum (зверобой продырявленный), поскольку их совместное применение вызывает снижение концентрации варфарина в плазме крови, что приводит к снижению клинического эффекта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Варфарин имеет небольшой терапевтический индекс, другие лекарственные средства могут влиять на действие варфарина. Перед началом лечения, при изменении дозирования или при окончании курса лечения необходимо обязательно проконсультироваться с врачом. Влияние других лекарственных средств обусловливается фармакодинамическими и/или фармакокинетическими свойствами.

Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, а также изменять дозы препаратов, которые применяются без консультации с врачом.

Это также касается безрецептурных лекарственных средств, лекарственных средств растительного происхождения, пищевых добавок и витаминов, которые применяются в дозах, превышающих рекомендуемые. Интервалы между контролем лечения можно постепенно увеличивать в процессе лечения. Однако необходимо проводить интенсивный контроль в начале и в конце приема других лекарственных средств.

Фармакокинетические взаимодействия.

Варфарин метаболизируется печеночными ферментами. Другие лекарственные средства, которые метаболизируются этими ферментами, могут подавлять или усиливать действие этих ферментов. Это может привести к повышению или понижению уровня варфарина.

Варфарин имеет высокий процент связывания с белками. Могут происходить взаимодействия в связи с механизмами конкуренции за связывание.

Значительное количество лекарственных средств вступает в действие с пероральными антикоагулянтами.

Важнейшие из них: антибиотики широкого спектра действия, салицилаты, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), клофибрат, барбитураты, фенитоин, пероральные противодиабетические препараты.

Варфарин в сочетании с НПВП значительно повышает опасность кровотечения. Это также касается других ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как дипиридамол и вальпроевая кислота. Подобных комбинаций следует избегать.

Это также может касаться сообщений с выраженной інгібуючою действием на систему цитохрома Р450, например циметидина и хлорамфеникола, при применении которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином. При необходимости лечения хлорамфениколом антикоагулянтную терапию следует временно приостановить. Применение диуретиков в случае выраженного гіповолемічної действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов.

При необходимости применения варфарина в сочетании с другими препаратами, которые указаны в перечне ниже, рекомендуется проводить контроль лечения (Международный нормалізаційний индекс) (МНИ) в начале и в конце лечения, через 2-3 недели от начала терапии. Это касается препаратов, которые вызывают индукцию ферментов печени (барбитураты, фенитоин, карбамазепин) и тем самым снижают антикоагулянтное действие варфарина. При применении препаратов, которые могут увеличивать кровотечение как за счет снижения нормального процесса коагуляции, так и за счет ингибирования факторов свертывания или за счет неполного ингибирования ферментов печени, например слабительные средства, стратегия антикоагулянтной терапии будет зависеть от возможности проведения лабораторного контроля). По возможности необходимо часто проводить лабораторный контроль терапии, что позволит в начале дополнительного лечения корректировать дозу варфарина, например уменьшить или увеличить ее на 5-10%. При ограниченных возможностях проведения лабораторного контроля терапии необходимо избегать назначения указанных препаратов. Приведенный ниже перечень препаратов, взаимодействие с которыми необходимо учитывать, является далеко не полный.

Ослабление действия варфарина отмечается при совместном применении его с барбитуратами, витамином К, который содержится в пищевых продуктах (например, капусте, авокадо, брокколи и шпинате), глютетимідом, гризеофульвином, диклоксациліном, карбамазепином, міансерином, ретиноидами, рифампицином, сукралфатом, феназоном, холестаміном, бозентаном, апрепітантом, ритонавиром, азатиоприном, невірапіном, аміноглютетимідом, фенобарбиталом.

Усиление действия варфарина отмечается при его совместном применении с аллопуринолом, амиодароном, анаболическими стероидами (тестостероном и другими алкільованими в положении С-17 стероидами), ацетилсалициловой кислотой, парацетамолом, НПВС, гепарином, глюкагоном, даназолом, диазоксидом, дизапірамідом, дисульфирамом, изониазидом, кетоконазолом, клофібратом, левамизолом, метронидазолом, міконазолом, налідиксовою кислотой, флутамідом, омепразолом, ингибиторами обратного захвата серотонина (флуоксетином, флувоксамином, пароксетином, сертралином), прогуанілом, противодиабетическими средствами — производными сульфонилмочевины (глибенкламидом), сульфаніламідом, тамоксифеном, тироксином, хинином, хинидином, противогрибковыми препаратами (флуконазолом, итраконазолом, кетоконазолом), фторурацилом, капецитабином, іматинібом, ифосфамидом, хінолами, хлоралгідратом, хлорамфениколом, цефалоспоринами, циметидином, эритромицином, етакриновою кислотой, антибиотиками группы пенициллина (клоксациліном, амоксициллином), макролидами (кларитромицином, азитромицином), сульфаметоксазолом, клопидогрелем, ептифібатидом, тирофібаном, абциксимабом, ліпідомодифікуючими средствами (симвастатином, розувастатином, флувастатином, гемфиброзилом), пропафеноном, етакриновою кислотой, хинолонами (ципрофлоксацином, норфлоксацином), лефлуномідом, фенилбутазоном, трамадолом, антиепілептичними препаратами (фосфенітоїном, фенитоином) и дисульфирамом. Этанол может усиливать действие варфарина.

У пациентов, принимавших глюкозамин и антагонист витамина К перорально, было зарегистрировано повышение МНИ. Поэтому пациенты, которые получают антагонист витамина К перорально, должны быть под тщательным наблюдением в начале терапии глюкозамином или после ее прекращения.

Препараты некоторых лекарственных растений также могут как усиливать эффект варфарина (например, гинкго билоба, чеснок, дягиль лекарственный, папайя, шалфей, клюква), так и снижать (например, женьшень, зверобой).

Усиливать действие варфарина может хинин, содержащийся в тонизирующих напитках.

Пища, содержащая большое количество витамина К (например, зеленые овощи), ослабляет действие варфарина. В связи с тем, что химическая структура коэнзима Q10 и витамина К2 подобная, их совместное применение может вызвать увеличение или снижение действия варфарина.

При совместном применении варфарина с препаратами ацетилсалициловой кислоты показатель МНИ должен находиться в пределах 2,0–2,5.

При совместном применении с антитромботичними или гемостатическими средствами могут усиливаться фармакологические эффекты варфарина, что повышает риск возникновения кровотечений. Стрептокиназа и альтеплаза противопоказаны пациентам, которые принимают варфарин. При применении варфарина следует избегать приема ингибиторов тромбина, нефракціонованих гепаринов и их производных, гепаринов с низкой молекулярной массой, фондапарину, ривароксабана, антагонистов рецепторов гликопротеина ІІb/ІІІа, простациклина, ингибиторов обратного захвата серотонина, ерлотинібу, метилфенідату, пероральных контрацептивов. Если это невозможно, эти лекарственные средства следует назначать с осторожностью под усиленным клиническим и лабораторным контролем. Злоупотребление алкоголя может замедлить метаболизм варфарина и повысить МНИ.

Хроническое употребление алкоголя может ускорить метаболизм варфарина. Лактулоза может усиливать эффект варфарина при длительном применении.

В случае необходимости временного обезболивания пациентам, получающим варфарин, рекомендуется назначать парацетамол или опиаты.

Особенности применения.

Кальціфілаксія — редкий синдромом кальцификации сосудистой стенки с некрозом кожи, который ассоциируется с высоким количеством летальных случаев. Это состояние наблюдается преимущественно у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на диализе, или у пациентов с имеющимися факторами риска, такими как недостаточность протеина C и S, гиперфосфатемия, гиперкальциемия или гипоальбуминемия. Зафиксированы также редкие случаи развития кальціфілаксії у пациентов, применяющих варфарин, без нарушений функции почек. В случае диагностирования кальціфілаксії необходимо начать должное лечение и рассмотреть вопрос о прекращении применения варфарина.

После оценки преимущества профилактики тромбоэмболических осложнений над риском развития кровотечения важным условием терапии варфарином является обязательное соблюдение назначенной дозы препарата. Пациенты, которые страдают алкоголизмом, а также пациенты с деменцией могут быть не способными придерживаться необходимого режима приема варфарина.

В начале лечения варфарином, после окончания лечения или при изменении курса лечения при применении других лекарственных средств необходимо проводить интенсивный контроль состояния пациента, поскольку другие лекарственные средства могут изменить эффект от приема варфарина.

Различные факторы могут влиять на антикоагулянтные свойства варфарина. К ним относятся гости заболевания, гипер-/гипотиреоз, рвота, диарея, сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующим поражением печени, одновременное применение других лекарственных средств. Существенные изменения в диете (например, переход на вегетарианскую пищу) могут повлиять на усвоение витамина К и, таким образом, на действие варфарина на организм. При таких изменениях необходимо проводить более тщательный контроль за состоянием пациента.

Врачи и пациенты должны быть проинформированы о риске развития кровотечения, особенно со стороны пищеварительного тракта увеличивается при одновременном применении варфарина с ацетилсалициловой кислотой и НПВС.

Необходима особая осторожность и тщательный мониторинг уровня МНИ при назначении варфарина пациентам, у которых существует риск возникновения серьезных кровотечений. Наиболее вероятными факторами риска возникновения кровотечений является высокий уровень антикоагуляции (А > 4); возраст от 65 лет; нестабильное МНИ; недавно перенесенные желудочно-кишечное кровотечение, ишемический инсульт, бактериальный эндокардит; пептическая язва желудка; цереброваскулярные заболевания; серьезные заболевания сердца; анемия; травма; почечная недостаточность; сопутствующий прием других лекарственных средств. Всем пациентам, принимающим варфарин, необходимо регулярно измерять МНИ. Пациенты с повышенным риском возникновения кровотечений, требующих более частого измерения МНИ, более тщательного подбора дозы для достижения желаемого МНИ и короткой продолжительности терапии. Если МНИ высокий, снижают дозу или прекращают применение варфарина. Иногда необходима реверсная терапия антикоагулянтами. МНЕ необходимо измерять в течение 2-3 дней, чтобы убедиться в его снижении. Другие антитромбоцитарные лекарственные средства следует применять с особой осторожностью из-за повышенного риска возникновения кровотечения.

Антикоагулянтная терапия после только что перенесенного ишемического инсульта повышает риск вторичного кровоизлияния в мозг. Оправданной является перерыв в лечении после ишемического инсульта и у пациентов с длительной терапией варфарином с фибрилляцией предсердий, учитывая низкий риск ранней рецидивной эмболии. Лечение варфарином следует начать заново через 2-14 дней после ишемического инсульта, в зависимости от размера инфаркта и артериального давления. У пациентов с емболічними инсультами применения варфарина следует прекратить на 14 дней.

Необходима обязательная консультация врача и наблюдения при планировании хирургических вмешательств. Следует учесть, что применение варфарина нужно прекратить за несколько дней до проведения плановых хирургических процедур. Необходимо проводить тщательный мониторинг и регулирование уровня МНИ, как минимальные меры безопасности, до проведения оперативных вмешательств (в том числе стоматологическая хирургия). Хирургические операции возможны в случаях с МНИ

У пациентов с наследственной недостаточностью антитромботического протеина С в начале терапии варфарином существует риск развития некроза кожи. У таких пациентов терапию следует начинать без нагрузочной дозы варфарина, даже если пациенту вводят гепарин. Пациентам с наследственной недостаточностью антитромботического протеина S также рекомендуется начинать терапию варфарином медленно.

В период лечения необходимо воздерживаться от применения этанола (риск развития гипопротромбинемии и кровотечений).

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с особой осторожностью в связи с пониженным метаболизмом в печени и пониженным синтезом факторов свертывания крови. Вследствие этого может легко возникнуть чрезмерный эффект варфарина. Необходимо также убедиться в способности пациента придерживаться строгих правил при приеме препарата.

Гипертиреоз, лихорадка и декомпенсированная сердечная недостаточность могут усиливать эффект варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. У пациентов с умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить к усилению или к снижению эффекта варфарина. Необходимо чаще осуществлять мониторинг уровня МНИ у пациентов с повышенным риском развития гиперкоагуляции, например у пациентов с тяжелой артериальной гипертензией, заболеванием печени или почек.

Такие факторы, как потеря массы тела, острое заболевание, прекращение курения могут усиливать эффект варфарина и потребовать изменения дозы варфарина в сторону уменьшения. Привести к уменьшению эффекта варфарина и потребовать увеличения дозы могут увеличение массы тела, диарея, рвота.

Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный период полувыведения варфарина. Такие пациенты требуют более низких доз препарата, поскольку при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением всасывания глюкозы/галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. При применении препарата во время беременности варфарин может привести к врожденных дефектов и гибель плода. Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения.

Варфарин быстро проникает через плаценту. Применение варфарина во время беременности может привести к возникновению фетального варфаринового синдрома. Прием варфарина у беременных женщин может вызвать варфаринову ембріопатію (назальную гипоплазию (седловидный нос и другие хрящевые деформации) и хондродисплазію), если варфарин принимают в период органогенеза (с 6-го по 12-й неделю), и даже после этого он может быть причиной нарушений в развитии центральной нервной системы. Данные нарушения характеризуются полосатостью хряща на рентгеновских снимках (в том числе на позвоночнике и длинных трубчатых костях), маленькими пальцами и руками, атрофией зрительного нерва, микроцефалией, олигофренией и задержкой роста, катарактой, что может привести к полной или частичной слепоте. Также может наступить гибель плода.

Варфарин может вызвать врожденные пороки развития и геморрагии у плода, особенно в конце беременности и во время родов. Варфаринова эмбриопатия встречается в 4-6% случаев, если варфарин принимать в период беременности, и вероятность ее возникновения повышается при приеме суточной дозы более 5 мг. Поэтому, варфарин противопоказан в первом триместре и в течение последних четырех недель беременности (см. раздел «Противопоказания»). Опасность приема варфарина для плода следует тщательно оценивать относительно риска для матери в случае неприменения варфарина. Антитромботическую терапию в период беременности следует проводить индивидуально под тщательным наблюдением врача.

Период кормления грудью. Варфарин можно применять в период кормления грудью. Варфарин выделяется в грудное молоко, но если препарат принимают в терапевтических дозах, не ожидается появления нежелательных реакций у новорожденного.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не выявлено. Препарат не имеет никакого влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Целевой уровень МНИ (Международный нормалізаційний индекс) для пероральной антикоагулянтной терапии.

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезованими клапанами сердца: МНИ 2,5–3,5.

Другие показания: МНИ 2-3.

Взрослые: пациентам с нормальной массой тела и спонтанным МНИ ниже 1,2 необходимо назначать 10 мг варфарина в течение трех последовательных дней. Затем дозу рассчитывают согласно таблице 1, основанной на измерении МНИ на 4-й.

У амбулаторных больных и у пациентов с наследственной недостаточностью протеина С или S рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг варфарина в течение трех последовательных дней. Затем дозу рассчитывают согласно таблице 1, основанной на измерении МНИ на 4-й день.

У пациентов с наследственной недостаточностью антитромботического протеина С в начале терапии варфарином существует риск развития некроза кожи. У таких пациентов применение препарата необходимо начинать без нагрузочной дозы варфарина, даже если пациенту вводят гепарин.

В случае развития некроза кожи следует прекратить применение варфарина.

Для пациентов пожилого возраста, пациентов с небольшой массой тела, со спонтанным МНИ выше 1,2 или тех, которые имеют сопутствующие заболевания или получают какие-либо лекарственные препараты, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг варфарина в течение двух следующих дней. Затем дозу рассчитывают согласно таблице 1, основанной на измерении МНИ на 3-й день.

Таблица 1.

День МНИ Доза варфарина, мг/день
1   10 (5)
2   10 (5)
3

от 2 до 2,4

от 2,5 до 2,9

от 3 до 3,4

от 3,5 до 4

> 4

10 (5)

5

3

2,5

1,5

Пропустить один день

4-6

от 1,4 до 1,9

от 2 до 2,4

от 2,5 до 2,9

от 3 до 3,9

от 4 до 4,5

> 4,5

10

7,5

5

4,5

3

Пропустить один день, затем 1,5

Пропустить два дня, потом 1,5

7 От 1,1 до 1,4

от 1,5 до 1,9

от 2 до 3

от 3,1 до 4,5

> 4,5

Недельная доза варфарина:

Повышается на 20%

Повышается на 10%

Доза сохраняется

Снижается на 10%

Пропустить, пока МНИ не станет

Измерение МНИ проводится ежедневно, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, который обычно устанавливается на 5-6-й день лечения. Затем измерения МНИ необходимо проводить каждую неделю, достигая 4-недельного интервала. В случае больших отклонений в уровне МНИ или у пациентов с заболеваниями печени или заболеваниями, влияющими на всасывание витамина К, интервалы измерений могут быть меньше 4 недель. Назначение новых лекарственных средств или отмена тех, что раньше применялись, требует проведения дополнительных измерений МНИ. При длительной терапии корректировка проводится до недельной дозы варфарина (см. таблицу 1). Если доза требует коррекции, то следующее измерение МНИ следует проводить через 1 или 2 недели после коррекции. После этого измерения продолжаются до достижения 4-недельных интервалов.

Дети: терапия антикоагулянтами у детей проводится под наблюдением педиатров. Дозы подбираются в соответствии с таблицей 2.

Таблица 2.

День 1, если спонтанный МНИ

от 1 до 1,3

Начальная доза:

0,2 мг/кг массы тела

0,1 мг/кг массы тела при нарушении функции печени

Дни с 2 по 4, если значение МНИ:

от 1,1 до 1,3

от 1,4 до 1,9

от 2 до 3

от 3,1 до 3,5

> 3,5

Поддерживающая доза:

повторить начальную дозу

50% от начальной дозы

50% от начальной дозы

25% от начальной дозы

Прекратить введение препарата до достижения МНИ

Поддерживающее лечение, если значение МНИ:

от 1,1 до 1,4

от 1,5 до 1,9

от 2 до 3

от 3,1 до 3,5

> 3,5

Действия

Повысить недельную дозу на 20%

Повысить недельную дозу на 10%

Без изменений

Снизить недельную дозу на 10%

Прекратить введение препарата до достижения МНИ

20% меньше предыдущей

Плановые операции: пре-, пере - и постоперативна антикоагулянтная терапия проводится так, как указано ниже.

Определить МНИ за неделю до назначенной операции.

Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики подкожно необходимо вводить низкомолекулярный гепарин.

Длительность паузы в приеме варфарина зависит от МНИ. Прием варфарина прекратить:

  • за 5 дней до операции, если МНИ > 4;
  • за 3 дня до операции, если МНИ = от 3 до 4;
  • за 2 дня до операции, если МНИ = от 2 до 3.

Определить МНИ вечером перед операцией и ввести 0,5–1 мг витамина К1 перорально или внутривенно, если МНІ > 1,8.

Учесть необходимость инфузии нефракціонованого гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.

Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приема варфарина.

Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

Дети.

Терапия антикоагулянтами у детей проводится под наблюдением педиатров.

Передозировка.

Повышенный уровень МНИ является основным показателем передозировки варфарина, вследствие чего увеличивается риск возникновения кровотечений. Повышение уровня МНИ коррелируется с периодом полураспада фактора свертывания крови VII. Повышенный уровень МНИ проявляется в течение 24 часов и достигает максимального значения в течение 36-72 часов после приема препарата.

Клинические проявления наступают через несколько дней или недель после приема препарата и характеризуются носовыми кровотечениями, кровоточивостью десен, бледностью, гематомами вокруг суставов и ягодиц, наличием крови в моче и кале. Другими симптомами могут быть боль в спине, кровоточивость губ, кровоточивость слизистых оболочек, боль в животе, рвота и петехія. В дальнейшем может возникать центральный паралич вследствие кровотечений, обильные кровотечения и летальный исход.

Лечение. Симптоматическая и поддерживающая терапия. В случае серьезных кровотечений назначают витамин К внутривенно, переливание концентрата факторов свертывания, свежезамороженной плазмы или крови. Поскольку период полувыведения варфарина составляет 20-60 часов, необходимо наблюдать за пациентом в течение длительного времени.

При острой передозировке не рекомендуется опорожнение желудка из-за опасности кровотечения. Для предотвращения всасыванию целесообразно назначить активированный уголь.

При терапии передозировки принять следующие меры:

при отсутствии клинически значимого кровотечения:

– уровень МНИ рекомендации: пропустить следующую дозу варфарина и возобновить терапию в более низкой дозе при достижении целевого уровня МНИ;

– уровень МНИ 5-9: рекомендации: пропустить 1-2 дозы варфарина и возобновить терапию в более низкой дозе при достижении целевого уровня МНИ или пропустить 1 дозу варфарина и назначить витамин К1 2,5 мг перорально;

– уровень МНИ 9: рекомендации: прекратить прием варфарина, назначить витамин К1 от 3 до 5 мг перорально.

Показана быстрая отмена (перед операцией):

– уровень МНИ 5-9 и операция плановая. Рекомендации: прекратить прием варфарина и назначить витамин К1 от 2 до 4 мг перорально. Примерно за 24 часа перед операцией можно дать дополнительную дозу от 1 до 2 мг перорально.

Показана быстрая отмена:

– сильное кровотечение или передозировка (например, МНІ > 20). Рекомендации: назначить витамин К в дозе 10 мг путем медленной внутривенной инфузии. Также в зависимости от срочности ситуации показаны свежезамороженная плазма или концентрат протромбинового комплекса. В случае необходимости можно повторять введение витамина К1 каждые 12 часов.

Побочные реакции.

Наиболее частыми проявлениями побочного действия варфарина являются кровоизлияния и кровотечения, которые могут возникать из любого органа, поскольку желаемым терапевтическим эффектом является антикоагулянтная действие (например, кровотечение из носа, кровохарканье, гематурия, кровотечение десен, появление синяков, вагинальные кровотечения, кровоизлияние в конъюнктиву глаза, ректальные, желудочно-кишечные кровотечения, внутримозговое кровоизлияние, длительные и обильные кровотечения после оперативных вмешательств и после травм). Кровотечения могут носить серьезный характер и привести к госпитализации, переливания крови пациентам, которые находились на длительном антикоагуляційному лечении, и летальному исходу.

На риск развития кровотечений при лечении варфарином влияют такие факторы: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений, коморбідні расстройства, фибрилляция предсердий. Пациенты с полиморфизмом гена CYP2C9, имеют повышенный риск чрезмерной антикоагуляции и кровотечения.

Уровень гемоглобина и МНИ необходимо тщательно контролировать.

Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицированы по следующим категориям: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и 1/1000 и 1/10000 и

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — кровотечения из различных органов; часто — повышенная чувствительность к варфарину после длительного лечения; нечасто — анемия; редко — эозинофилия.

Со стороны пищеварительного тракта: нечасто — рвота, абдоминальная боль, тошнота, диарея; очень редко — мелена.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко — повышение уровня печеночных ферментов, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко — экзема, васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд; неизвестно — кальцифілаксія.

Со стороны мочеполовой системы: редко — нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — синдром пурпурных пальцев; очень редко — эмболия холестерином.

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности.

В постмаркетинговом периоде вследствие применения варфарина наблюдались такие побочные реакции: снижение гематокрита; лихорадка; кальцификация трахеи; холестатический гепатит, панкреатит; приапизм; аллергические реакции; пурпура; черепно-мозговая кровотечение, субдуральная гематома; гемоторакс, кровотечение из прямой кишки, рвота кровью, мелена. Самый частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния — это нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если МНИ значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при МНЕ, что находится в пределах целевого уровня, это означает существование других сопутствующих условий, которые должны быть исследованы.

Синдром пурпурных пальцев — редкое осложнение при приеме варфарина. Это характерно для пациентов-мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предполагают, варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболии. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и нижней поверхности стопы, которые сопровождаются жгучей болью. Прием варфарина необходимо прекратить, и поражения кожи постепенно исчезнут.

Эритематозный отек кожи, что приводит к екхімозу, инфаркта и некроза кожи. Некроз обычно начинается с припухлости кожи нижних конечностей или ягодиц, потемневшие, но может появляться и в других местах. Позже такие поражения становятся некротическими. 90% пациентов с такими поражениями — женщины. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день приема, этиология предполагает недостаточность антитромботического протеина С или B. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений. Поэтому прием варфарина необходимо начинать в малых начальных дозах, одновременно с введением гепарина. Если возникает осложнение, то прием варфарина следует прекратить и продолжить введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 100 таблеток во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Такеда Фарма Сп. с а.а., Польша/Takeda Pharma Sp. z o.o., Poland.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Ловицького Княжества 12, 99-420 Лишковіце, Польша/12, Ksiestwa Lowickiego Str., 99-420 Lyszkowice, Poland.