ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения препарата

Состав:

действующее вещество: пазопаніб;

1 таблетка содержит 200 мг или 400 мг пазопанібу (в форме пазопанібу гидрохлорида);

вспомогательные вещества: магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон K30, натрия крахмалгликолят (тип А); оболочка Opadry White YS-1–7706-G (для таблетки 400 мг): гипромелоза, макрогол 400, полисорбат 80, титана диоксид (Е 171); оболочка Opadry Pink YS-1–14762-A (для таблетки 200 мг): гипромелоза, железа оксид красный (E 172), макрогол 400, полисорбат 80, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 400 мг: белая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, капсулоподобной формы с маркировкой GS UHL с одной стороны;

таблетки по 200 мг: розовая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, капсулоподобной формы с маркировкой GS JT с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код АТС L01XE11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

ВотрієнтТМ является средством для перорального применения, мощным багатомішеневим ингибитором тирозинкиназы (ИТК) рецепторов фактора роста эндотелия сосудов [Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, VEGFR]-1, -2 и -3, рецепторов тромбоцитарного фактора роста [Platelet-Derived Growth Factor Receptors, PDGFR]-α и -β и рецептора фактора стволовых клеток (c-KIT), для которых IC50 препарата составляет 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/мл соответственно. Во время доклинических экспериментальных исследований пазопаніб дозозависимо інгібував лиганд-индуцированное аутофосфорилювання рецепторов VEGFR-2, c-Kit и PDGFR-β в клетках. Во время исследований in vivo пазопаніб інгібував VEGF-индуцированное VEGFR-2 фосфорилирования в легких животных, ангиогенез у животных в различных экспериментальных моделях и рост множественных ксенотрансплантатів опухоли человека у животных.

Фармакогеномика

В фармакогенетичному метааналізі данных 31 клинического исследования пазопанібу, который назначили в качестве монотерапии или совместно с другими препаратами, у 19% пациентов с HLA-B*57:01 аллелью и у 10% пациентов без него наблюдали уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) (3 степень), 133 с 2235 пациентов указанных выше клинических исследований имели HLA-B*57:01 аллель (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приема разовой дозы пазопанібу 800 мг пациентами с солидными опухолями Cmax примерно 19 ± 13 мкг/мл в плазме крови достигается в среднем через 3,5 часа (диапазон: 1,0–11,9 часов), а значение AUC(0-∞) составляет примерно 650 ± 500 мкг×ч/мл. Ежедневный прием препарата вызывает рост AUC(0-T) в 1,23–4 раза. При увеличении дозы ВотрієнтуТМ более 800 мг соответствующее роста AUC и Cmax отсутствует.

Системное всасывание пазопанібу возрастает, если он принимается вместе с пищей. Применение ВотрієнтуТМ вместе с пищей с высоким или низким содержанием жиров вызывает увеличение AUC и Cmax примерно в 2 раза. Поэтому ВотрієнтТМ должен назначаться по крайней мере за 1 час до приема пищи или через 2 часа после него (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение одной измельченной таблетки пазопанібу 400 мг увеличивало AUC(0-72) на 46% и Cmax примерно в 2 раза и уменьшало tmax примерно на 2 часа в сравнении с приемом целой таблетки препарата. Эти данные свидетельствуют о том, что биодоступность пазопанібу и уровень его абсорбции при пероральном приеме растут после применения измельченной таблетки в сравнении с приемом целой таблетки препарата. В связи с этим, принимая во внимание такое возможно увеличение всасывания препарата, таблетки ВотрієнтуТМ не нужно измельчать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание пазопанібу с белками плазмы крови человека in vivo составляло более 99% независимо от концентрации препарата в крови в пределах диапазона концентраций 10-100 мкг/мл. Исследования in vitro показали, что пазопаніб является субстратом для гликопротеина P (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы [Breast Cancer Resistance Protein, BCRP].

Метаболизм

Результаты исследований in vitro показали, что метаболизм пазопанібу опосредованное преимущественно CYP3A4 с незначительным участием CYP1A2 и CYP2C8.

Элиминация

Пазопаніб выводится из организма медленно, со средним периодом полувыведения 30,9 часа после приема рекомендованной дозы 800 мг. Элиминация препарата происходит преимущественно с калом, при этом выведение препарата почками составляет

Клинические характеристики.

Показания.

Лечения местно распространенной и/или метастатической нирковоклітинної карциномы (НКК).

Лечение пациентов с распространенной саркомой мягких тканей, которые предварительно получали химиотерапию, за исключением пациентов с стромальною опухолью желудочно-кишечного тракта или ліпосаркомою.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, которые оказывают ингибирующее или индуцирующее действие на ферменты цитохрома P450 3A4.

По данным исследований in vitro было сделано предположение, что окислительный метаболизм пазопанібу в микросомах печени человека опосредован преимущественно ферментом CYP3A4 при незначительном участии CYP1A2 и CYP2C8. В связи с этим ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопанібу.

Ингибиторы CYP3A4, P-gp, BCRP: пазопаніб является субстратом для CYP3A4, P-gp и BCRP.

В результате одновременного применения пазопанібу (400 мг 1 раз в сутки) с сильным CYP3A4 и P-gp ингибитором кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки) в течение 5 дней подряд увеличиваются средние значения AUC(0-24) и Сmax пазопанібу на 66% и 45% соответственно по сравнению с применением пазопанібу (400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) отдельно. AUC и Сmax пазопанібу увеличиваются в меньшей степени пропорционально увеличению дозы в пределах от 50 мг до 2000 мг. Поэтому в результате уменьшения дозы пазопанібу до 400 мг 1 раз в сутки в присутствии сильного ингибитора CYP3A4 у большинства пациентов системная экспозиция пазопанібу будет подобна той, что наблюдается после применения 800 мг пазопанібу 1 раз в сутки отдельно. Однако у некоторых пациентов системная экспозиция пазопанібу будет выше той, что наблюдается при применении 800 мг пазопанібу отдельно.

Одновременное применение с ВотрієнтомТМ других сильных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нельфінавір, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) может увеличивать концентрацию пазопанібу. Грейпфрутовый сок может вызывать повышение концентраций пазопанібу в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами P-gp или BCRP может также изменить экспозицию и распределение пазопанібу, включая распределение в отделах центральной нервной системы.

Назначения 1500 мг лапатинібу, что является субстратом и слабым ингибитором CYP3A4, BCRP и P-gp вместе с 800 мг ВотрієнтуТМ обусловило повышение уровней AUC(0-24) и Cmax пазопанібу примерно на 50-60% по сравнению с применением только 800 мг ВотрієнтуТМ. Одновременное применение ВотрієнтуТМ и ингибитора CYP3A4, переносчиков BCRP и P-gp, такого как лапатиніб, приводит к увеличению концентраций пазопанібу в плазме крови.

Следует избегать совместного применения пазопанібу с сильными ингибиторами CYP3A4. Если нет клинически приемлемой альтернативы сильном ингибитора CYP3A4 следует уменьшать дозу пазопанібу до 400 мг в сутки во время их совместного применения (см. раздел «Особенности применения»). В случае появления побочных реакций, связанных с применением препарата, следует далее уменьшать дозу препарата.

Комбинации препарата с сильными ингибиторами P-gp или BCRP следует избегать, или в таких случаях рекомендуется подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства — с отсутствующей или минимальной способностью ингибировать P-gp или BCRP.

Индукторы CYP3A4, P-gp, BCRP

Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию пазопанібу в плазме крови. Одновременное применение пазопанібу с мощными индукторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопанібу, включая распределение в отделах центральной нервной системы. Рекомендуется подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства — с отсутствующим или минимальным індукуючою действием на этот фермент.

Влияние ВотрієнтуТМ на другие лекарственные средства

Исследования in vitro с печеночными мікросомами человека показали, что пазопаніб ингибирует CYP-ферменты 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2С19 и 2E1. Во время исследования in vitro с количественным определением прегнан-Х-рецептору [Pregnane X Receptor, PXR] человека было продемонстрировано потенциальную индуцирующее действие препарата на CYP3A4 человека. Клинические фармакологические исследования, в которых ВотрієнтТМ назначался по 800 мг 1 раз в сутки, показали, что ВотрієнтТМ не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (маркерний субстрат СУР1А2), варфарина (маркерний субстрат CYP2C9) или омепразола (маркерний субстрат CYP2C19) у онкологических пациентов. ВотрієнтТМ обусловливает увеличение средней AUC и Cmax мидазолама (маркерний субстрат CYP3A4) примерно на 30%, а также повышение на 33-64% соотношение концентрации декстрометорфана к концентрации его активного метаболита декстрорфану в моче после перорального приема декстрометорфана (маркерний субстрат CYP2D6). Комбинированное применение ВотрієнтуТМ по 800 мг 1 раз в сутки и паклитаксела (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) 80 мг/м2 1 раз в неделю приводит к повышению AUC и Cmax паклитаксела в среднем на 25% и 31% соответственно.

Пазопаніб следует с осторожностью применять одновременно с другими пероральными субстратами BCRP и P-gp, учитывая его ингибиторный влияние на эти белки.

Исследования in vitro также продемонстрировали, что пазопаніб является потенциальным ингибитором транспортных белков UGT1A1 и OATP1B1. Пазопаніб может увеличивать концентрацию лекарственных средств, которые элиминируются преимущественно благодаря UGT1A1 и OATP1B1.

Совместное применение ВотрієнтуТМ и симвастатина

Совместное применение ВотрієнтуТМ и симвастатина увеличивает частоту повышения уровня АЛТ. Во время клинических исследований монотерапии ВотрієнтомТМ увеличение уровня АЛТ в 3 раза выше ВГН наблюдалось у 126 из 895 пациентов (14%), не принимавших статины, по сравнению с 11 из 41 пациента (27%), которые параллельно принимали симвастатин. Если у больного, как сопутствующий препарат принимает симвастатин, возникнет увеличение уровня АЛТ, следует руководствоваться рекомендациями по дозировке ВотрієнтуТМ и прекратить применение симвастатина (см. раздел «Особенности применения»). Следует с осторожностью применять ВотрієнтТМ с другими статинами, поскольку данных относительно оценки риска для таких комбинаций недостаточно.

Влияние пищи на ВотрієнтТМ

Применение ВотрієнтуТМ вместе с пищей с высоким или низким содержанием жиров вызывает увеличение AUC и Cmax примерно в 2 раза. Через это ВотрієнтТМ должен назначаться по крайней мере за 1 час до приема пищи или через 2 часа после него (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лекарственные средства, влияющие на рН желудка

Совместное применение пазопанібу с езомепразолом уменьшает биодоступность пазопанібу примерно на 40% (AUC и Cmax), поэтому следует избегать применения пазопанібу вместе с лекарственными средствами, которые повышают рН желудка. В случае необходимости совместного применения с ингибитором протонного насоса рекомендуется дозу пазопанібу принимать 1 раз в день без еды вечером вместе с ингибитором протонного насоса. В случае необходимости совместного применения с антагонистом Н2-рецепторов рекомендуется дозу пазопанібу принимать без пищи хотя бы за 2 часа до или через 10 часов после приема антагониста Н2-рецепторов. Пазопаніб следует принимать хотя бы за 1 час до или через 2 часа после приема короткодіючих антацидов.

Особенности применения.

Влияние на печень.

Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности (в том числе летальные) на фоне применения ВотрієнтуТМ. В клинических исследованиях с ВотрієнтомТМ на фоне его приема наблюдалось повышение сывороточных уровней трансаминаз (АЛТ, аспартатаминотрансферазы [АСТ]) и билирубина (см. раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев сообщалось о изолированное увеличение уровней АЛТ и АСТ без сопутствующего повышения уровней щелочной фосфатазы или билирубина. У пациентов старше 60 лет больший риск умеренного (АЛТ > 3 ВГН) или значительного (АЛТ > 8 ВГН) повышение АЛТ. Пациенты, которые являются носителями HLA-B*57:01 аллелей, также имеют больший риск повышений уровня АЛТ, связанного с применением ВотрієнтуТМ. Следует контролировать функцию печени у всех пациентов, получающих лечение ВотрієнтомТМ независимо от их генотипа или возраста.

Необходимо определять сывороточный содержание печеночных ферментов перед началом лечения ВотрієнтомТМ и на 3, 5, 7 и 9 неделе лечения препаратом. Затем контроль следует проводить на 3-ом и 4-ом месяце лечения и дополнительно по клиническим показаниям. После 4 месяца терапии следует продолжать периодический контроль уровня печеночных ферментов, учитывая клинические показания.

Для пациентов с исходными (до начала лечения препаратом) уровнями общего билирубина ≤ 1,5 ВГН и АСТ и АЛТ ≤ 2 ВГН следует придерживаться таких рекомендаций.

Пациенты с изолированным повышением уровня АЛТ в диапазоне между 3 ВМН ВМН и 8 могут продолжать лечение ВотрієнтомТМ при условии еженедельного контроля состояния печеночной функции, пока уровень АЛТ не снизится до 1 степени или не вернется к исходному уровню.

Пациенты с АЛТ > 8 ВМН должны прекратить прием ВотрієнтуТМ, пока уровень этого показателя не снизится до 1 степени или не вернется к исходному уровню. Если потенциальные преимущества повторного назначения ВотрієнтуТМ расценены как такие, что перевешивают риск гепатотоксичности препарата, можно снова начать лечение ВотрієнтомТМ в меньшей дозе (400 мг 1 раз в сутки), определяя при этом сывороточные уровни печеночных ферментов еженедельно в течение 8 недель (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если после повторного назначения ВотрієнтуТМ снова наблюдается повышение уровня АЛТ > 3 ВГН, следует окончательно отменить препарат.

Если повышение уровня АЛТ > 3 ВГН наблюдается одновременно с повышением уровня билирубина > 2 ВГН, нужно окончательно отменить ВотрієнтТМ. У таких пациентов необходимо проводить мониторинг уровней этих показателей, пока последние не уменьшатся до 1 степени или не вернутся к исходным значениям. Пазопаніб является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильберта на фоне приема этого препарата может развиться легкая непрямая (несвязанная) гипербилирубинемия. Ведение пациентов, которые имеют лишь легкую непрямую гипербилирубинемию, ранее диагностированный или подозреваемый синдром Жильбера и повышение уровня АЛТ > 3 ВГН, следует осуществлять в соответствии с рекомендациями, которые приводились для случаев изолированного повышения уровня АЛТ.

Совместное применение ВотрієнтуТМ и симвастатина увеличивает риск повышения уровня АЛТ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и должно осуществляться осторожно и с тщательным наблюдением.

Кроме рекомендаций, пациентам с незначительными изменениями печеночных проб (определяется как повышение уровня АЛТ при нормальном уровне билирубина или как повышение уровня билирубина в 1,5 раза выше ВГН, независимо от уровня АЛТ) следует назначать 800 мг ВотрієнтуТМ 1 раз в день и больным с умеренной печеночной недостаточностью (уровень билирубина превышает в 1,5–3 раза ВГН, независимо от уровня АЛТ) следует уменьшать начальную дозу до 200 мг в день, дальнейших рекомендаций по модификации дозы учитывая результаты печеночных тестов для больных с уже существующей печеночной недостаточностью пока не разработано. Пазопаніб не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени (общий билирубин более чем в 3 раза выше ВГН, независимо от уровня АЛТ) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия.

Во время клинических исследований пазопанібу наблюдались случаи артериальной гипертензии, включая гипертонические кризы. Артериальное давление должно быть хорошо контролируемым еще до начала лечения пазопанібом. У пациентов нужно контролировать уровень артериального давления в самом начале лечения (не позднее чем за неделю после начала лечения ВотрієнтомТМ) и затем с частотой, необходимой для обеспечения контроля за артериальным давлением крови и быстро назначать стандартную антигипертензивное терапию в комбинации со снижением дозы или перерыв в лечении ВотрієнтомТМ согласно клинического состояния больного (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Артериальная гипертензия (уровень систолического давления крови ≥ 150 или диастолического ≥ 100 мм рт.ст) на фоне лечения ВотрієнтомТМ развивается в ранние сроки (примерно в 40% случаев она развивается до 9 суток, примерно в 90% случаев — в первые 18 недель). ВотрієнтТМ необходимо отменить, если есть признаки гипертонического криза или артериальная гипертензия тяжелая и при этом персистирует, несмотря на антигипертензивное терапию и снижение дозы ВотрієнтуТМ.

Синдром задней обратной энцефалопатии/задней обратной лейкоенцефалопатії.

Во время применения ВотрієнтуТМ сообщалось о случаях синдрома задней обратной энцефалопатии/задней обратной лейкоенцефалопатії. Синдром может проявляться головной болью, артериальной гипертензией, судорогами, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими расстройствами зрения и неврологическими нарушениями и может иметь летальный исход. В случае возникновения этого синдрома лечение ВотрієнтомТМ следует прекратить навсегда.

Інтерстиційне заболевания легких (ІЗЛ)/пневмонит

По ІЗЛ, которое может быть со смертельным исходом, было сообщение о развитии ІЗЛ, что связано с пазопанібом (см. раздел «Побочные реакции»). Следует установить тщательное наблюдение за пациентами с индикативными симптомами по ІЗЛ/пневмонита и прекратить лечение пазопанібом пациентов, в которых установлен развитие ІЗЛ или пневмонита.

Нарушения функции сердца/сердечная недостаточность

Следует оценить соотношение риска и пользы лечения пазопанібом перед началом терапии у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались нарушения функции сердца. Безопасность и фармакокинетика пазопанібу у пациентов с умеренной или тяжелой сердечной недостаточностью или у пациентов с фракцией выброса левого желудочка ниже нормального уровня не исследовались.

В клинических исследованиях с пазопанібом наблюдались случаи нарушения функции сердца, такие как застойная сердечная недостаточность и снижение фракции выброса левого желудочка. В рандомизированном клиническом исследовании лечения больных нирковоклітинну карциному пазопанібом в сравнении с сунітинібом, у пациентов, которые имели контроль над фракцией выброса левого желудочка с начала и в течение исследования, нарушение функции миокарда наблюдали у 13% (47/362) пациентов группы пазопанібу, в сравнении с 11% (42/369) пациентов группы сунітинібу. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 0,5% пациентов в каждой группе пациентов. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 3 из 240 пациентов (1%) в ходе клинических исследований III фазы больных саркомой мягких тканей. В этом исследовании уменьшение фракции выброса левого желудочка у субъектов исследования, которые проходили измерения в начале и в процессе лечения, наблюдалось у 11% (15/140) в группе, получавшей ВотрієнтТМ, по сравнению с 3% (1/39) в группе, получавшей плацебо. В 13 из 15 субъектов, которые получали ВотрієнтТМ, была сопутствующая артериальная гипертензия, что могла заострять сердечные нарушения у пациентов с факторами риска (например предварительно леченных антрациклинами) путем увеличение сердечной постнагрузки. Следует контролировать давление крови и быстро его корректировать, применяя комбинацию антигипертензивных средств и ВотрієнтуТМ, изменяя дозировку (перерыв в лечении и повторное начало в уменьшенной дозе согласно клинического состояния). Следует тщательно контролировать состояние пациента для выявления симптомов застойной сердечной недостаточности. У пациентов с факторами риска нарушения функции сердца рекомендуется проверять исходный уровень фракции выброса левого желудочка и контролировать его потом.

Удлинение интервала QT и полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes).

Во время клинических исследований по изучению ВотрієнтуТМ были случаи удлинения интервала QT и развития torsade de pointes на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). ВотрієнтТМ следует применять с осторожностью пациентам, которые имели удлинение интервала QT в анамнезе, принимающих противоаритмические препараты или другие лекарственные средства, которые могут быть потенциальной причиной удлинения интервала QT, или которые имеют значимые сердечно-сосудистые заболевания. При применении ВотрієнтуТМ рекомендовано сделать электрокардиограмму перед началом лечения и повторять ее периодически на протяжении терапии и поддерживать уровни электролитов (кальция, магния, калия) в пределах нормального диапазона значений этих показателей.

Артериальный тромбоз.

Во время клинических исследований по изучению ВотрієнтуТМ наблюдались случаи развития инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и транзиторных ишемических атак на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные случаи в результате этих осложнений. ВотрієнтТМ следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют повышенный риск тромботических явлений или имели такие явления в анамнезе. Пазопаніб не изучали для лечения пациентов, которые имели тромботические явления за предыдущие 6 месяцев. Решение о назначении лечения этим препаратом должно основываться на оценке соотношения польза/риск для каждого отдельного пациента.

Венозная тромбоэмболия.

Во время клинических исследований действия ВотрієнтуТМ наблюдались случаи развития венозной тромбоэмболии, включая венозный тромбоз и летальные случаи тромбоэмболии легочной артерии. Частота этих случаев в группе пациентов с карциномой мягких тканей была выше (5%), чем в группе с нирковоклітинною карциномой (2%).

Тромботическая микроангиопатия.

Сообщалось о случаях тромботической микроангиопатии в ходе клинических исследований применения ВотрієнтуТМ в качестве монотерапии, в комбинации с бевацизумабом и в комбинации с топотеканом (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения у больного тромботической микроангиопатии лечение ВотрієнтомТМ следует прекратить навсегда. После прекращения лечения ВотрієнтомТМ наблюдалось обратное развитие эффекта от тромботической микроангиопатии. ВотрієнтТМ не предназначен для лечения в комбинации с другими лекарственными средствами.

Геморрагические осложнения.

По данным клинических исследований, по изучению ВотрієнтуТМ сообщалось о случаях появления геморрагических осложнений на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные последствия в результате геморрагических осложнений. ВотрієнтТМ не изучался у пациентов, которые в анамнезе имели эпизоды кровохарканья, внутричерепные кровоизлияния или клинически значимые желудочно-кишечные кровотечения в течение предыдущих 6 месяцев. ВотрієнтТМ следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют существенный риск геморрагических явлений.

Перфорации и свища желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Во время клинических исследований по изучению ВотрієнтуТМ были случаи перфораций и образования фистул ЖКТ на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные случаи после перфораций. ВотрієнтТМ следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют риск возникновения перфораций и образования фистул ЖКТ.

Заживление ран.

Исследования по изучению влияния ВотрієнтуТМ на заживление ран отсутствуют. Поскольку ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов могут ухудшать процесс заживления ран, терапию ВотрієнтомТМ следует прекратить по крайней мере за 7 дней до запланированного хирургического вмешательства. Решение о возобновлении терапии ВотрієнтомТМ должно основываться на клинической оценке, которая будет свидетельствовать об адекватном заживления операционной раны. ВотрієнтТМ необходимо отменить пациентам с открытыми ранами.

Гипотиреоидизм.

Во время клинических исследований по изучению ВотрієнтуТМ были случаи развития гіпотиреоїдизму на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендован проактивный (упреждающий) мониторинг функции щитовидной железы.

Протеинурия.

По данным клинических исследований по изучению ВотрієнтуТМ сообщалось о случаях появления протеинурии на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется делать анализ мочи до начала лечения и периодически во время терапии, а также контролировать возможное усиление уже существующей протеинурии. ВотрієнтТМ следует отменить, если у пациента развивается нефротический синдром.

Пневмоторакс.

В клинических исследованиях с привлечением пациентов с распространенной саркомой мягких тканей сообщалось о случаях пневмоторакса (см. раздел «Побочные реакции»). Во время лечения пазопанібом пациентов следует тщательно обследовать на наличие признаков и симптомов пневмоторакса.

Инфекции.

Сообщалось о случаях серьезных инфекций (с нейтропенией или без нее), иногда летальные.

Комбинация с другими системными противоопухолевыми препаратами.

Клинические исследования действия ВотрієнтуТМ в комбинации с пеметрекседом (немелкоклеточный рак легких) и лапатинібом (рак шейки матки) были приостановлены ранее из-за оговорки относительно превышений токсичности и/или смертности. Безопасной и эффективной комбинации доз этих препаратов установить не удалось. ВотрієнтТМ не предназначен для применения в комбинации с этими препаратами.

Ювенильная токсичность у животных.

Учитывая механизм действия, ВотрієнтТМ может сильно влиять на развитие органов и созревания в раннем постнатальном периоде, поэтому ВотрієнтТМ нельзя назначать детям до 2 лет.

Беременность.

Доклинические исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата. Если ВотрієнтТМ применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время лечения этим препаратом, необходимо информировать пациентку о потенциальной опасности препарата для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать предотвращать беременности во время лечения пазопанібом и в течение 2 недель после его прекращения (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействия.

Следует избегать совместного применения с сильными ингибиторами CYP3A4, P-gp или BCRP через риск повышения экспозиции пазопанібу (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибиции CYP3A4, P-gp или BCRP.

Следует избегать совместного применения с индукторами CYP3A4 через риск уменьшения экспозиции пазопанібу (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При совместном применении с кетоконазолом наблюдались случаи гипергликемии.

С осторожностью следует применять пазопаніб с субстратами UGT1A1 (например иринотеканом), поскольку пазопаніб является ингибитором UGT1A1 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать приема грейпфрутового сока во время лечения пазопанібом.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Фертильность.

ВотрієнтТМ может нарушать фертильность у мужчин и женщин. При исследованиях на крысах наблюдалось снижение фертильности животных женского пола.

Беременность.

До сих пор отсутствуют убедительные доказательные данные относительно применения ВотрієнтуТМ беременным женщинам. Экспериментальные исследования у животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Потенциальный риск препарата для человека пока остается неизвестным. ВотрієнтТМ не должен применяться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от применения превышает риск. Если ВотрієнтТМ применяется во время беременности или если пациентка забеременела на фоне приема данного препарата, необходимо объяснить пациентке о потенциальной опасности препарата для плода.

С целью предотвращения беременности при терапии пазопанібом женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции во время применения пазопанібу и в течение 2 недель после прекращения применения пазопанібу.

Пациенты мужского пола (в том числе те, кому проводили вазэктомию) должны использовать презервативы во время полового акта в период лечения пазопанібом и в течение по крайней мере 2 недель после приема последней дозы пазопанібу, чтобы избежать возможного влияния препарата на партнеров-беременных женщин и партнеров-женщин репродуктивного возраста.

Период кормления грудью.

На сегодняшний день безопасность применения ВотрієнтуТМ в период кормления грудью не исследована. Не известно, экскретируется пазопаніб в грудное молоко человека, поэтому во время лечения ВотрієнтомТМ необходимо прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

До сих пор не проводилось исследований влияния ВотрієнтуТМ на способность управлять автомобилем или работать с разными механизмами. Учитывая фармакологические свойства пазопанібу, его неблагоприятное влияние на такие виды деятельности маловероятен. При оценке способности пациента решать задачи, требующие принятия решений, уровня его моторных и когнитивных навыков, должен учитываться клинический статус больного и профиль побочных реакций ВотрієнтуТМ.

Способ применения и дозы.

Лечение ВотрієнтомТМ назначает только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Рекомендуемая доза ВотрієнтуТМ для лечения нирковоклітинної карциномы и саркомы мягких тканей составляет 800 мг перорально 1 раз в день. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности.

ВотрієнтТМ следует принимать вне приемами пищи (по крайней мере за один час до еды или через два часа после нее) (см. раздел «Фармакокинетика»).

ВотрієнтТМ следует принимать не разжевывая и запивать водой, удостоверившись в том, что таблетка не поломана и не раздавлена (см. раздел «Фармакокинетика»).

Если очередной прием препарата пропущен, его не нужно принимать менее чем за 12 часов до следующего приема.

Модификации дозы.

С целью контроля за побочными реакциями и в случае повышенной индивидуальной чувствительности к препарату возможна модификация дозы. Изменения дозировки — как при увеличении, так и при уменьшении дозы — выполняются поэтапно, с «шагом» в 200 мг, учитывая индивидуальную переносимость препарата, чтобы обеспечить надлежащий надзор за побочными реакциями. Доза ВотрієнтуТМ не должна превышать 800 мг.

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность.

До сих пор отсутствует опыт применения ВотрієнтуТМ пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или пациентам, которые получают перитонеальный диализ или гемодиализ, поэтому назначение ВотрієнтуТМ таким пациентам не рекомендуется. Почечная недостаточность не должна иметь клинически значимого влияния на фармакокинетику пазопанібу, учитывая низкий уровень экскреции пазопанібу и его метаболитов через почки, коррекции дозы препарата при этом не требуется больным с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Безопасность применения пазопанібу и особенности его фармакокинетики у пациентов с уже существующей печеночной недостаточностью до сих пор изучены недостаточно (см. раздел «Особенности применения»).

Всем пациентам следует сделать печеночные пробы относительно нарушения функции печени перед началом и во время лечения пазопанібом. Пациентам с нарушением функции печени легкой и умеренной степени следует применять пазопаніб с осторожностью, а также проводить тщательный контроль переносимости.

Для больных с незначительными изменениями печеночных проб, определяются как повышение уровня АЛТ при нормальном уровне билирубина или как повышение уровня билирубина в 1,5 раза выше ВГН, независимо от уровня АЛТ, доза препарата составляет 800 мг 1 раз в день.

У пациентов с умеренной дисфункцией печени (общий билирубин в 1,5–3 раза выше ВГН, независимо от уровня АЛТ) дозу ВотрієнтуТМ необходимо снизить до 200 мг в сутки. До сих пор недостаточно данных о применении препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (общий билирубин более чем в 3 раза выше ВГН, независимо от уровня АЛТ); в связи с этим назначение ВотрієнтуТМ таким пациентам не рекомендуется.

Больные пожилого возраста.

Пациенты старше 65 лет не требуется коррекции дозы, частоты и способа приема препарата.

Дети.

Безопасность и эффективность применения ВотрієнтуТМ у детей до сих пор не изучены (см. раздел «Особенности применения»).

Передозировка.

В клинических исследованиях изучались дозы ВотрієнтуТМ до 2000 мг. У 1 из 3 пациентов, получавших препарат в дозах 2000 мг и 1000 мг в сутки, наблюдались повышенная утомляемость 3-й степени тяжести (дозолімітуюча токсичность) и артериальная гипертензия 3-й степени тяжести соответственно.

Симптомы и признаки.

До сих пор опыт передозировки ВотрієнтуТМ ограничен.

Лечение.

Специфического антидота при передозировке пазопанібу нет. Применяются обычные поддерживающие средства в зависимости от клинических показаний. Гемодиализ вряд ли будет способствовать улучшению элиминации пазопанібу, так как этот препарат существенно не экскретируется почками и в значительной степени связывается с белками плазмы крови.

Побочные реакции.

 

Ниже приведены побочные реакции согласно терминологии «система-орган-класс» MedDRA. Для классификации по частоте были использованы следующие условные обозначения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,

Категории определены на основании абсолютной частоты побочных реакций по данным клинических исследований.

  Частота
Органы и системы Нирковоклітинна карцинома Саркома мягких тканей
Инфекции и инвазии
инфекции (с нейтропенией или без нее)* # нечасто
инфекции десен нечасто часто
инфекционный перитонит нечасто
Со стороны доброкачественных новообразований, злокачественных и неспецифических (включая кисты и полипы)
опухолевая боль нечасто очень часто
Со стороны крови и лимфатической системы
нейтропения часто очень часто
тромбоцитопения часто очень часто
лейкопения часто очень часто
тромботическая микроангиопатия (включая тромботичну тромбоцитопенической пурпура и гемолитический уремический синдром)* # редко нечасто
полицитемия нечасто
Со стороны эндокринной системы
гипотиреоидизм# часто часто
Метаболические и алиментарные расстройства
снижение аппетита, включая анорексию очень часто очень часто
гіперальбумінемія очень часто
дегидратация часто часто
гипофосфатемия часто
гипомагнезиемия нечасто нечасто
Психические расстройства
бессонница часто часто
Со стороны нервной системы
головокружение часто часто
дисгевзия (включая агевзію и гіпогевзію) очень часто очень часто
головная боль очень часто очень часто
летаргия часто
парестезия часто нечасто
периферическая сенсорная нейропатия часто часто
гипоестезия нечасто
ишемический инсульт# нечасто
транзиторные ишемические атаки# нечасто
церебральный инфаркт нечасто нечасто
сонливость нечасто нечасто
синдром задней обратной энцефалопатии/задней обратной лейкоенцефалопатії*# редко
Со стороны органов зрения
отслоение/разрыв сетчатки* нечасто нечасто
обесцвечивание ресниц нечасто
ухудшение зрения часто часто
Со стороны сердца
дисфункция сердца (дисфункция левого желудочка, сердечная недостаточность, облітеруюча кардиомиопатия) # нечасто часто
брадикардия нечасто часто
инфаркт миокарда# нечасто нечасто
ишемия миокарда# нечасто
полиморфная желудочная тахикардия типа «пируэт» (Torsade de pointes) # нечасто
Со стороны сосудов
артериальная гипертензия# очень часто очень часто
венозные тромбоэмболические осложнения (включая тромбоз глубоких вен, легочный тромбоз) часто часто
Приливы часто часто
прилив крови к лицу

(покраснение лица)

часто часто
кровотечения нечасто нечасто
гипертонический криз нечасто
Со стороны дыхательной системы
кашель часто
дисфония часто часто
носовые кровотечения часто часто
легочная эмболия# нечасто
кровохарканье часто нечасто
легочные кровотечения# нечасто часто
диспноэ часто часто
пневмоторакс нечасто часто
икота часто
орофарингеальний боль нечасто
бронхиальная кровотечение нечасто
ринорея нечасто нечасто
интерстициальное заболевание легких/пневмонит*# редко редко
Со стороны пищеварительной системы
диарея очень часто очень часто
тошнота очень часто очень часто
рвота очень часто очень часто
боль в животе очень часто очень часто
диспепсия часто часто
стоматит часто очень часто
метеоризм часто часто
вздутие живота часто часто
сухость во рту часто часто
язвы ротовой полости часто
частые испражнения нечасто
желудочно-кишечное кровотечение# нечасто нечасто
желудочное кровотечение нечасто
ректальное кровотечение нечасто нечасто
анальное кровотечение нечасто часто
перфорация толстой кишки# нечасто
кровотечения ротовой полости нечасто часто
фистула желудочно-кишечного тракта# нечасто нечасто
рвота кровью нечасто
испражнения с примесями крови нечасто
геморроидальное кровотечение нечасто
перфорация подвздошной кишки нечасто нечасто
молотый нечасто нечасто
кровотечение пищевода нечасто нечасто
панкреатит* нечасто
перитонит нечасто
ретроперитониальное кровотечение нечасто нечасто
кровотечение из верхних участков желудочно-кишечного тракта нечасто нечасто
Со стороны печени и желчевыводящих путей
нарушение печеночной функции часто нечасто
гипербилирубинемия часто
гепатотоксичность часто
желтуха нечасто
лекарственно индуцированное поражение печени нечасто
печеночная недостаточность нечасто
Со стороны кожи и ее производных
изменение цвета волос очень часто очень часто
высыпания очень часто нечасто
алопеция очень часто часто
синдром ладонно-подошвенной еритродизестезії очень часто нечасто
гипопигментация кожи часто очень часто
эритема часто часто
зуд часто часто
депигментация кожи часто
сухость кожи часто часто
гипергидроз часто часто
реакции фоточувствительности нечасто нечасто
сыпь эксфолиативный нечасто очень часто
нарушения со стороны ногтей нечасто часто
воспаление кожи нечасто часто
высыпания везикулярных нечасто
папулезные высыпания нечасто нечасто
высыпания эритематозные нечасто
высыпания генерализованные нечасто
высыпания макулярні нечасто
зудящие высыпания нечасто
зуд генерализованный нечасто
эритема ладоней нечасто
язвы кожи нечасто
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
боль в скелетно-мышечной системе нечасто часто
миалгия часто часто
мышечные спазмы часто часто
артралгия часто нечасто
Со стороны почек и мочевыделительной системы
протеинурия# очень часто нечасто
кровотечение мочевыводящего тракта нечасто
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
меноррагия нечасто нечасто
метроррагия нечасто
влагалищное кровотечение нечасто нечасто
Общие расстройства
повышенная утомляемость очень часто очень часто
ошибочные результаты осмотра уха, горла, носа часто
астения часто нечасто
воспаление слизистой оболочки часто нечасто
отек (периферический отек, отек глаз, локализованный отек и отек лица) часто часто
боль в груди# часто часто
озноб нечасто часто
нарушения слизистой оболочки нечасто
Данные лабораторных исследований
повышение уровня аланинаминотрансферазы# очень часто часто
повышение уровня аспартатаминотрансферазы# очень часто часто
уменьшение массы тела часто очень часто
изменение уровня холестерина крови часто
повышение уровня креатинина крови часто
повышение уровня билирубина крови# часто нечасто
уменьшение количества белых кровяных клеток, включая уменьшение уровня нейтрофилов и лейкоцитов часто
уменьшение уровня тромбоцитов нечасто нечасто
увеличение уровня липазы крови часто
повышение артериального давления крови часто
увеличение уровня тиреоидных гормонов часто
увеличение уровня гамма-глутамилтрансферазы часто часто
увеличение уровня мочевины крови часто
удлинение интервала QT на электрокардиограмме# нечасто нечасто
повышение уровня амилазы крови часто
уменьшение уровня глюкозы крови нечасто
уменьшение уровня альбумина крови часто
уменьшение уровня магния крови часто
повышение диастолического давления крови нечасто
анормальні тесты щитовидной железы нечасто
повышение систолического давления крови нечасто
анормальні печеночные пробы часто
повышение уровня печеночных ферментов нечасто
повышение уровня трансаминаз нечасто
изменение уровня аланинаминотрансферазы нечасто
изменение уровня аспартатаминотрансферазы нечасто

Побочное действие не считается связанной с применением пазопанібу в пилотном клиническом исследовании для этого показания.

* Побочное действие по данным постмаркетингового применения.

# Для подробной информации см. раздел «Особенности применения».

У пациентов восточно-азиатского происхождения чаще наблюдали нейтропению, тромбоцитопению, синдром ладонно-подошвенной еритродизестезії.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить препарат при температуре ниже 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток в непрозрачном флаконе из полиэтилена высокой плотности белого цвета с полипропиленовой крышкой, имеющей защиту от детей. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производители.

Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед, Великобритания/Glaxo Operations UK Limited, United Kingdom.

Глаксо Веллком С.А., Испания/Glaxo Wellcome S. A., Spain.

Местонахождение.

Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед, Прайорі Стрит, Веа, Хертфордшир, SG12, 0DJ Великобритания/Glaxo Operations UK Limited, Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom
Глаксо Веллком С.А., Авенида де Экстремадура 3, 09400 Аранда де Дуэро, Бургос, Испания/Glaxo Wellcome S. A.", Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain.