ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения препарата

Утверждено МОЗ Украины от 2016-12-22 г. № 1391. Г.п. № RU/11640/01/01, UA/11640/01/02, UA/11640/01/03

Состав

действующее вещество: гемцитабин (в виде гемцитабіну гидрохлорида);

1 мл восстановленного раствора для инфузий содержит 38 мг гемцитабіну (в виде гемцитабіну гидрохлорида);

вспомогательные вещества: маннит (E 421), натрия ацетат тригидрат, кислота хлористоводородная, натрия гидроксид.

Лекарственная форма

Порошок для приготовления раствора для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТС L01B С05.

Клинические характеристики

Показания

Рак желчных протоков.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин медак в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующий или метастатический рак мочевого пузыря.

Рак молочной железы. Гемцитабин медак в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельный, локально рецидивирующий или метастатический рак молочной железы после предыдущей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией назначается антрациклін, если нет противопоказаний.

Рак легких немелкоклеточный. Гемцитабин медак в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабин медак как монотерапия показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов с performance status 2.

Рак яичников. Гемцитабин медак в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцитабин медак показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, составил не менее 6 месяцев, после предварительной терапии первой линии препаратами платины.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабин медак показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препарату.

Способ применения и дозы

Рак желчных протоков.

Монотерапия. Взрослые: рекомендуемая доза Гемцитабіну медак — 1000 мг/м2, что вводится внутривенно в течение 30 мин. Инфузия проводится один раз в неделю три недели подряд, потом неделю — перерыв. Этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может происходить в зависимости от величины токсичности, которой подвергается пациент.

Комбинированное применение. Взрослые: Гемцитабин медак в комбинации с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м2 в 1-и день цикла путем внутривенной инфузии, далее вводится Гемцитабин медак в дозе 1250 мг/м2. Гемцитабин медак вводится в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной внутривенной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может применяться в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Рак мочевого пузыря.

Комбинированное применение. Взрослые: рекомендуемая доза Гемцитабіну медак 1000 мг/м2, что вводится путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует давать в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин дается рекомендованной дозой 70 мг/м2 в 1-и день после Гемцитабіну медак или в 2-й день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может применяться в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Рак молочной железы.

Комбинированное применение. Взрослые: Гемцитабин медак в комбинации с паклитакселом рекомендуется вводить в таком режиме: паклитаксел (175 мг/м ) вводится в 1-й день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводится гемцитабин (1250 мг/м ) в течение 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Перед первым вводом комбинации гемцитабіну и паклитаксела пациенты должны иметь абсолютное количество гранулоцитов менее 1500 (× 10 /л).

Рак легких немелкоклеточный.

Монотерапия. Пациенты пожилого возраста: рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м2 и вводится путем 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение трех недель, после чего делается однотижнева перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может проводиться в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Комбинированное применение. Взрослые: рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м2 поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии в течение 30 мин в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Цисплатин дается рекомендованной дозой 75-100 мг/ м2 1 раз в 3 недели цикла.

Рак яичников.

Комбинированное применение. Взрослые: Гемцитабин медак в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг/м путем 30-минутного внутривенного вливания в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после Гемцитабіну медак вводят карбоплатин в дозе, обеспечивающей AUC 4 мг/мл*мин. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной.

Рак поджелудочной железы.

Взрослые. Рекомендуемая доза Гемцитабіну медак составляет 1000 мг/м2, которую вводят путем внутривенного вливания в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Последующие циклы должны состоять из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с перерывом каждый 4-й недели. 3меншення дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Контроль, индивидуальный подбор дозы, методы прекращения лечения.

У пациентов, которые применяют Гемцитабин медак, перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. При необходимости дозу препарата можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности согласно такой градации:

Абсолютное количество гранулоцитов (× 106/л) Количество тромбоцитов (× 106/л) Процент полной дозы, %
>1 000

500 — 1 000

<500

и

или

или

>100 000

50 000 — 100 000

<50 000

100

75

отложить введение дозы

Для выявления негематологічної токсичности необходимо осуществлять периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Пока токсичность не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться.

Пациенты пожилого возраста. Препарат назначают без изменения дозы, учитывая рекомендации для всех пациентов.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Препарат с осторожностью назначают пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Умеренная или почечная недостаточность средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 до 80 мл/мин) не влияет заметно на фармакокинетику гемцитабіну.

Побочные реакции

Частота появления и сила побочных реакций зависят от дозы, скорости введения, интервалов между дозами. Дозозависимые побочные реакции включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

Со стороны кроветворной и лімфамичної систем: поскольку гемцитабин подавляет функцию костного мозга, анемия, лейкопения и тромбоцитопения могут появляться после применения препарата. Сообщалось также о фебрильну нейтропению.

Со стороны пищеварительного мракму: часто — нарушение печеночных тестов, но, как правило, они транзиторные, не прогрессируют и редко требуют прекращения лечения, повышение уровня билирубина, диарея, стоматит, запор; очень часто — тошнота, как с рвотой, так и без, ишемический колит. Эти побочные действия редко требуют изменения дозировки и легко корректируются противорвотными средствами.

Со стороны кожи: часто — высыпания, сопровождаемые зудом, облысение (с минимальной потерей волос); редко сообщалось о язвы и пухирцеві формирования; очень редко — десквамация, буллезные высыпания на коже, десквамация, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.

Со стороны респираторной системы: часто — одышка (наибольшая частота наблюдалась у больных раком легких); редко — бронхоспазм, интерстициальный пневмонит. О влиянии на легкие, иногда очень сильный (такой как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром у взрослых), сообщалось редко. Этиология этих проявлений неизвестна. Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения Гемцитабіном медак. Улучшить состояние можно, заблаговременно приняв меры симптоматической терапии.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — боль в спине, миалгия.

Общие расстройства: очень часто — гриппоподобные симптомы (лихорадка, головная боль, озноб), миалгия, астения, отсутствие аппетита; часто — кашель, ринит, недомогание, повышенная потливость, расстройства сна как сонливость, так и бессонница. Сообщалось о отеки, включая периферические (в том числе на лице), что исчезали после прекращением лечения; редко — кожные реакции в месте инъекции.

Гиперчувствительность: очень редко — анафілактоїдна реакция, радіотоксичність.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — инфаркт миокарда, артериальная гипотензия, суправентрикулярные аритмии; очень редко — периферические васкулиты, гангрена.

Со стороны нервной системы: цереброваскулярные расстройства.

Со стороны мочеполовой системы: часто — умеренная протеинурия и гематурия. Клинические данные, связанные с гемолитико-уремічним синдромом, редко отмечались у пациентов, получавших Гемцитабин медак. Введение препарата необходимо прекратить при появлении первых признаков любого доказательства мікроангіопатичної гемолитической анемии, например при быстром падении содержания гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может быть обратимой даже в случае прекращения терапии и может появиться потребность в диализе.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАт и АсАт), щелочной фосфатазы, тяжелая гепатотоксичность, приводящая к печеночной недостаточности и смерти.

Повреждение, отравление и осложнение при проведении процедур: сообщалось о реакции на облучение.

Передозировка

Симптомы: клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5,7 г/м2 путем 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недели.

Лечение. В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента, проводить соответствующие анализы крови, при необходимости назначается симптоматическая терапия. Известного антидота на случай передозировки гемцитабіну нет.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Не применяют.

Дети.

Данные исследований недостаточны для определения эффективности и безопасности применения гемцитабіну детям.

Особые меры безопасности.

Предостережение. Увеличение продолжительности и частоты введения доз повышают токсичность.

Гемцитабин может ослаблять функцию костного мозга, что проявляется лейкоцитопенією, тромбоцитопенией и анемией.

Предостережение.

Лабораторные показатели. Пациентам, которые лечатся гемцитабіном, перед каждой дозой необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Доза Гемцитабіну медак может уменьшаться или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей.

Введение гемцитабіну при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к увеличению печеночной недостаточности.

Канцерогенез. Долгосрочные исследования на животных не выявили карциногенетичного потенциала гемцитабіну.

Мутагенез. В биологическом испытании in vivo гемцитабин наносил цитогенетических изменений. При изучении влияния на лимфому мыши in vitro гемцитабин вызывал прямую мутацию.

Влияние на фертильность. Гемцитабин вызывал у мышей-самцов оборотный гіпосперматогенез, зависящий от дозы и схемы применения препарата, но никакого влияния на фертильность самок не наблюдалось.

Особенности применения

Особенности приготовления раствора для инфузии.

Как и в случае с другими цитостатиками, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. Приготовления раствора для инфузий нужно проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных плащей. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки.

Попадания раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, нужно обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу немедленно промойте кожу водой.

Инструкции по приготовлению раствора и дальнейшего разведения, если это необходимо). Единственным испытуемым растворителем для растворения стерильного порошка Гемцитабин медак является 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

Согласно значений растворимости максимальная концентрация для Гемцитабіну медак после приготовления раствора составляет 40 мг/мл. При концентрациях свыше 40 мг/мл может быть неполное растворение препарата, и этого следует избегать.

1. Приготовление раствора и дальнейшее его разведение следует проводить в асептических условиях.

2. Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабіну, или 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 1000 мг порошка гемцитабіну. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабіну) и 26,3 мл (флаконы, содержащие 1000 мг гемцитабіну). Это обеспечивает концентрацию гемцитабіну 38 мг/мл, учитывающий объем замещения ліофілізату. Взболтать, чтобы растворить. Возможно дальнейшее разведение приготовленного раствора 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Полученный раствор может быть прозрачным или слегка желтоватым.

3. Средства для парентерального введения должны осматриваться перед введением визуально на наличие посторонних частиц и изменение окраски. При наличии посторонних частиц раствор не может применяться. Любые неиспользованные части лекарственного средства или отходы должны быть уничтожены в соответствии с действующим законодательством.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Поскольку Гемцитабин медак может вызывать сонливость, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управление автомобилем, пока побочные явления не исчезнут.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Радиотерапия. Сопутствующая (вместе или ≤7 дней после) токсичность, вызванная терапией различными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабіну, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радіосенсибілізуючу активность. В одном испытании, где Гемцитабин медак в дозе 1000 мг/м2 вводился в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентов с немелкоклеточным раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни пациента мукозиту, эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, для лечения которых применялась радиотерапия в больших дозах (медиана лечения объемом 4,795 см3). Оптимальный режим безопасного применения Гемцитабіну медак с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несупутня радиотерапия (>7 дней). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении Гемцитабіну медак более 7 дней до или после облучения. Данные показывают, что применение гемцитабіну можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят или как минимум через неделю после радиотерапии.

Сообщалось о повреждении тканей после радиотерапии (например эзофагиты, колиты и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несупутнім назначению гемцитабіну.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Гемцитабин имеет клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки проходят фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через границу фазы G1/S.

Гемцитабин (dFdC) метаболизируется внутриклеточно под влиянием нуклеозидкінази к активным дифосфатних (dFdCDP) и трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидов. Оказывается, что цитотоксическое действие гемцитабіну обусловлена ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами — дифосфатним и трифосфатним нуклеозидами. Во-первых, дифосфатний нуклеозид, ингибирует рибонуклеотидредуктазу. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфати для синтеза ДНК, что приводит к уменьшению концентрации дезоксинуклеозидів вообще и особенно концентрации dCTP. Во-вторых, dFdCTP конкурируют с dCTP при построении ДНК (самопотенціювання). Таким образом, уменьшение внутриклеточной концентрации dCTP делает возможным присоединение трифосфатних нуклеозидов в цепи ДНК. Ипсилон ДНК-полимеразы способны устранять гемцитабин и восстанавливать цепи ДНК синтезируются. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабіну к ДНК цепей ДНК, которые синтезируются, присоединяется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК (скрытое окончание цепи) и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика. Гемцитабин быстро выводится из плазмы, главным образом путем метаболизма в неактивные метаболиты 2'-дезокси-2',2'-дифтороуридин (dFdU). Менее 10% внутривенно введенной дозы выделяется с мочой в виде неизмененного гемцитабіну. Гемцитабин и метаболиты dFdU — это единственные соединения, обнаруженные в плазме крови, они составляют 99% связанных с препаратом продуктов, выделяемых с мочой. Связывание гемцитабіну с белками плазмы незначительное.

Анализ фармакокинетических данных исследований однократных и многократных доз у различных групп населения показывают, что объем распределения в значительной степени влияет пол. Эти эффекты являются следствием различия в концентрации гемцитабіну в плазме и в интенсивности выведения (период полувыведения) из системы циркуляции. Общий клиренс находился в пределах от 40 до 130 л/г/м2 и примерно на 30% ниже у женщин, чем у мужчин. По рекомендуемой длительности инфузии период полувыведения составляет 32 — 94 мин.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства:порошок белого или почти белого цвета.

Несовместимость.

Единственным испытуемым растворителем для растворения стерильного порошка Гемцитабин медак является 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте.

Препарат не требует особых условий хранения. Не охлаждать восстановленный раствор.

Упаковка

По 200 мг, 1000 мг или 1500 мг помещают в стеклянные флаконы типа И.

По 1 флакону помещают в коробку из картона упаковочного.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

медак ГмбХ.

Местонахождение

Феландштрассе 3, Д-20354 Гамбург, Германия.