ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства

Утверждено МОЗ Украины от 2014-12-29 г. № 1019. Г.п. № RU/14136/01/01,UA/14136/01/02,UA/14136/01/03

Состав

действующее вещество: гемцитабин;

1 флакон содержит гемцитабіну гидрохлорид 228 мг, 1140 мг или 2280 мг, что эквивалентно 200 мг, 1000 мг или 2000 мг гемцитабіну;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия ацетат тригидрат, натрия гидроксид.

Лекарственная форма

Порошок лиофилизированный для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина.

Код АТХ L01B С05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Гемцитабин проявляет клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки проходят фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через границу фазы G1/S. In vitro цитотоксическое действие гемцитабіну зависит от концентрации и времени.

Гемцитабин (dFdC) является антиметаболітом пиримидина, метаболизируется внутриклеточно под влиянием нуклеозидкінази к активным дифосфатних (dFdCDP) и трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидов. Оказывается, что цитотоксическое действие гемцитабіну обусловлена ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами — дифосфатним и трифосфатним нуклеозидами.

Во-первых, дифосфатний нуклеозид (dFdCDP) ингибирует рибонуклеотидредуктазу. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфати (dCTP), для синтеза ДНК, что приводит к уменьшению концентрации дезоксинуклеозидів вообще и особенно концентрации dCTP. Во-вторых, dFdCTP, інкорпоруючись в ДНК, конкурирует с dCTP.

Так же некоторые количества гемцитабіну могут инкорпорироваться в СНК. Снижение внутриклеточной концентрации dСTP делает возможным включение трифосфатних нуклеозидов в цепочку ДНК. Ипсилон-ДНК-полимеразы не способны устранять гемцитабин и восстанавливать цепи ДНК синтезируются. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабіну к ДНК цепей ДНК, которые синтезируются, присоединяется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику гемцитабіну изучали в ходе семи исследований с участием 353 пациентов. В исследовании принимали участие 121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет. Примерно 45% этих пациентов страдали немелкоклеточным раком легкого, а у 35% был диагностирован рак поджелудочной железы. При применении препарата в дозах от 500 до 2592 мг/м2 с помощью инфузий в течение 0,4–1,2 часа были получены следующие фармакокинетические параметры.

Пиковые концентрации в плазме (полученные в течение 5 мин после завершения инфузии) 3,2–45,5 мкг/мл.

Объем распределения в центральной крови 12,4 л/м2 – у женщин и 17,5 л/м2 у мужчин (индивидуальная вариабельность составляет 91,9%).

Объем распределения в периферической крови 47,4 л/м2( не зависел от пола).

Связывание с протеинами плазмы незначительное.

Системный клиренс от 29,2 л/ч/м2 до 92,2 л/ч/м2, в зависимости от пола и возраста (индивидуальная вариабельность составляет 52,2%). Клиренс у женщин был примерно на 25% ниже, чем у мужчин. Несмотря на свою стремительность, клиренс у мужчин и женщин снижается с возрастом. При применении гемцитабіну в рекомендованной дозе 1000 мг/м2 с помощью инфузии в течение

30 мин низкий клиренс у женщин и мужчин не является поводом для уменьшения дозы препарата.

Выведение с мочой: выделяется менее 10% препарата.

Почечный клиренс 2-7 л/ч/м2.

Время полувыведения от 42 до 94 мин, в зависимости от возраста и пола. При применении препарата в рекомендованных дозах процесс вывода гемцитабіну должен быть практически завершен через 5-11 часов после начала инфузии. При применении гемцитабіну 1 раз в неделю препарат не аккумулируется.

Метаболизм

Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаміназою в печени, почках, крови и других тканях. Вследствие внутриклеточного метаболизма гемцитабіну образуются гемцитабіну моно-, ди - и трифосфаты (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), при этом активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме или моче. Основной метаболит, 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU),- неактивный и обнаруживается в плазме и моче.

Кинетика dFdCTP

Этот метаболит обнаруживается в мононуклеарах периферической крови.

Время полного выведения — 0,7–12 часов.

Внутриклеточные концентрации повышаются пропорционально дозе гемцитабіну

(35-350 мг/м2/30 мин), давая стационарные концентрации, составляющие 0,4–5 мкг/мл. При концентрациях гемцитабіну в плазме более 5 мкг/мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщаемость процесса образования этого метаболита. Начальные плазменные концентрации после применения препарата в дозе 1000 мг/м2/30 мин превышают 5 мкг/мл приблизительно через 30 мин после завершения инфузии и 0,4 мкг/мл в течение дальнейшего часа.

Кинетика dFdU

Пиковые концентрации в плазме (через 3-15 мин после окончания инфузии препарата в дозе 1000 мг/м2 в течение 30 мин) 28-52 мкг/мл.

Концентрация после введения препарата 1 раз в неделю — 0,07–1,12 мкг/мл, кумуляция не наблюдается.

Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трехфазный характер, средний период полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон 33-84 часа).

Образование dFdU из начального сообщения 91-98%.

Средний объем распределения в центральной крови — 18 л/м2 (в диапазоне 11-22 л/м2).

Средний стационарный объем распределения (Vss) — 150 л/м2 (в диапазоне 96-228 л/м2).

В тканях распределяется экстенсивно.

Средний клиренс — 2,5 л/ч/м2 (в диапазоне 1-4 л/ч/м2).

Выведение с мочой полное.

Общая элиминация

Количество препарата, которая выводится за 1 неделю, 92-98%, из которых 99% приходится на dFdU, 1% дозы выводится с калом.

Комбинация гемцитабіну с карбоплатином

При применении в комбинации с карбоплатином фармакокинетика гемцитабіну не меняется.

Комбинация гемцитабіну с паклитакселом

Анализ фармакокинетических данных показал, что при применении комбинации гемцитабіну с паклитакселом фармакокинетика препаратов не изменяется.

Клинические характеристики

Показания

Рак желчных протоков.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующий или метастатический рак мочевого пузыря.

Рак молочной железы. Гемцитабин в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельный, локально рецидивирующий или метастатический рак молочной железы после предыдущей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией назначается антрациклін, если нет противопоказаний.

Рак легких немелкоклеточный. Гемцитабин в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабин в качестве монотерапии показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. Гемцитабин в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцитабин показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, составил не менее 6 месяцев, после предварительной терапии первой линии препаратами платины.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабин показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Особые меры безопасности.

При увеличении продолжительности и частоты введения доз повышается токсичность.

Гематологическая токсичность. Применение Гемцитабіну-Виста может вызвать миелосупрессию, что проявляется в лейкопении, тромбоцитопении и анемии, а это в отдельных случаях требует прекращения лечения. Лечение пациентов с нарушением костно-мозговой функции следует начинать с осторожностью. Как и при применении других методов цитотоксической терапии, при применении Гемцитабіну-Виста с одновременным использованием других методов химиотерапии следует учитывать возможность возникновения кумулятивной миелосупрессии.

Пациенты, которые получают Гемцитабин-Виста, должны находиться под пристальным наблюдением. Перед началом каждого курса необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Их уровни в периферической крови могут снижаться и после прекращения приема Гемцитабіну-Виста.

Печеночная и почечная недостаточность. Применение Гемцитабіну-Виста пациентам с сопутствующими метастазами в печени или гепатитом, алкоголизмом или циррозом печени в анамнезе может привести к увеличению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей.

Гемцитабин-Виста следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью, поскольку данные клинических испытаний не дают возможности установить точную дозу препарата для этой категории пациентов.

Сердечно-сосуд система. Через риск развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабіну, особое внимание должно уделяться при предназначены Гемцитабіну-Виста пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Дыхательная система. Были зарегистрированы случаи побочных эффектов со стороны легких, такие как отек легких, интерстициальный пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром у взрослых (ARDS). Этиология данных эффектов неизвестна. В таких случаях применение Гемцитабіну-Виста следует прекратить. Улучшить состояние можно, применив симптоматическую терапию на ранней стадии.

Канцерогенез. Долгосрочные исследования на животных не выявили карциногенетичного потенциала гемцитабіну.

Мутагенез. Во время биологического испытания in vivo гемцитабин вызывал цитогенетические изменения. При изучении влияния на лимфому мыши L5178Y) in vitro гемцитабин вызывал прямую мутацию.

Натрий.

Для пациентов, которые придерживаются контролируемой натриевой диете, следует учитывать содержание натрия в лекарственном средстве:

флакон Гемцитабіну-Виста 200 мг содержит 3,56 мг (<1 ммоль) натрия;

флакон Гемцитабіну-Виста 1000 мг содержит 17,81 мг (<1 ммоль) натрия;

флакон Гемцитабіну-Виста 2000 мг содержит 35,6 мг (>1 ммоль) натрия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специфические исследования взаимодействия гемцитабіну не проводились.

Сопутствующая радиотерапия. Сопутствующая токсичность (одновременно или ≤7 дней после), вызванная терапией различными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабіну, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения.

Исследования показали, что гемцитабин обладает радіосенсибілізувальну активность. В одном испытании, где гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 вводили в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентов с немелкоклеточным раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого, угрожающего жизни мукозиту, эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, для лечения которых применяли радиотерапию в больших дозах (медиана лечения объемом 4,795 см3). Оптимальный режим безопасного применения гемцитабіну с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несупутня радиотерапия (>7 дней). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабіну более 7 дней до или после облучения. Данные показывают, что применение гемцитабіну можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят минимум через неделю после радиотерапии.

Сообщалось о повреждении тканей после радиотерапии (например эзофагиты, колиты и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несупутнім назначению гемцитабіну.

Другие виды взаимодействия

Не рекомендуется применять вакцины от желтой лихорадки и другие живые ослабленные вакцины во время лечения гемцитабіном за риска развития системного, возможно летального, заболевания, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Особенности применения

Особенности приготовления раствора для инфузии.

Как и в случае с другими цитостатиками, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. До работы с цитотоксическими препаратами беременные не допускаются. Восстановление препарата необходимо осуществлять персоналу, который прошел соответствующую подготовку. Приготовления раствора для инфузий нужно проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных плащей. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки.

Попадания раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, нужно обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу немедленно промыть кожу водой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременным следует избегать применения Гемцитабіну-Виста через потенциальную угрозу для плода, поскольку экспериментальные исследования на животных показали его эмбриотоксическое действие, например врожденные дефекты или другие воздействия на развитие эмбриона или плода, течение гестации или пери - и постнатальное развитие. Необходимо рекомендовать женщинам сообщать врачу о том, что они забеременели или собираются забеременеть во время приема гемцитабіну.

Неизвестно, выделяется гемцитабин в грудное молоко. Поэтому женщинам, которые получают Гемцитабин-Виста, следует прекратить кормление грудью из-за потенциальной опасности для младенца.

Влияние на фертильность. Гемцитабин вызывал у животных оборотный гіпосперматогенез, зависящий от дозы и схемы применения препарата, но никакого влияния на фертильность самок не наблюдалось. В связи с этим мужчинам, которые принимают Гемцитабин-Виста, рекомендуется соблюдать меры контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после терапии. Поскольку применение Гемцитабіну-Виста может привести к бесплодию, перед началом лечения препаратом мужчины должны проконсультироваться со специалистами по поводу заморозки спермы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Поскольку Гемцитабин-Виста может вызывать сонливость, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управление автомобилем, пока побочные явления не исчезнут.

Способ применения и дозы

Гемцитабин необходимо применять только в отделениях, специализирующихся на проведении цитотоксической химиотерапии, под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Рак желчных протоков.

Монотерапия. Рекомендуемая доза Гемцитабіну-Виста — 1000 мг/м2 внутривенно в течение 30 мин. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, затем 1 неделя перерыв. Этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может происходить в зависимости от величины токсичности, которой подвергается пациент.

Комбинированное применение. Гемцитабин в комбинации с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м2 в 1-и день цикла путем внутривенной инфузии, далее вводить Гемцитабин-Виста в дозе 1250 мг/м2. Гемцитабин вводить в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной внутривенной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно применять в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Рак легких немелкоклеточный

Монотерапия. Чаще применяется у пациентов пожилого возраста. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м2 поверхности тела и вводится путем 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего делается 1-недельный перерыв. 4-недельный цикл повторяется. В зависимости от степени токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

Комбинированное применение. При комбинированной терапии гемцитабіном и цисплатином гемцитабин рекомендуется вводить в дозе 1250 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутного внутривенного вливания в l-й и 8-й день каждого 21-дневного курса. Цисплатин вводить в дозе 75-100 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 3 недели. В зависимости от степени токсичности у пациента дозы можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

Рак поджелудочной железы

Рекомендуемая доза Гемцитабіну-Виста составляет 1000 мг/м2 поверхности тела, которая вводится путем внутривенной инфузии в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается 1-недельный перерыв. Следующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение

3 недель подряд с последующим недельным перерывом. В зависимости от степени токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или в течение какого-то одного цикла, не дожидаясь его окончания.

Рак мочевого пузыря

Комбинированное применение. Рекомендуется доза Гемцитабіну-Виста 1000 мг/м2, что вводится путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует давать в 1-й, 8-й, 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин применяют в дозе 70 мг/м2 в первый день после Гемцитабіну или на второй день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно применять в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Рак молочной железы

Комбинированное применение. Гемцитабин-Виста в комбинации с паклитакселом рекомендуется вводить в таком режиме: паклитаксел (175 мг/м2 поверхности тела) вводить в 1-й день в течение 3-часовой внутривенной инфузии с последующим применением гемцитабіну (1250 мг/м2 поверхности тела), который вводить в течение 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й день каждого

21-дневного цикла. В зависимости от степени токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания. Перед первым вводом комбинации Гемцитабіну-Виста и паклитаксела пациенты должны иметь абсолютное количество гранулоцитов менее 1,5 (×109/л).

Рак яичников

Комбинированное применение. Гемцитабин в комбинации с карбоплатином: рекомендуемая вводить гемцитабин 1000 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутного внутривенного вливания в 1-й и 8-й день 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после Гемцитабіну-Виста вводить карбоплатин в дозе для достижения запланированного соотношения показателей «концентрация-время» (AUC)

4 мг/мл*мин. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

Контроль токсичности и подбор дозы в зависимости от токсичности.

Модификация дозы, связанная с негематологічною токсичностью.

Для выявления негематологічної токсичности необходимо осуществлять периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

При выявлении негематологічної токсичности высокой степени (III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу Гемцитабіну-Виста необходимо уменьшить или отложить введение дозы в зависимости от состояния пациента. Пока токсичность не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться.

В случае комбинированной терапии коррекцию дозы цисплатина, карбоплатина или паклитаксела проводить в соответствии с инструкциями для медицинского применения последних.

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью.

В начале цикла лечения.

У пациентов, получающих Гемцитабин-Виста, перед применением кожнї дозы следует определять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должна составлять не менее 1500 (×106/л), а тромбоцитов — 100000 (×106/л).

В течение цикла лечения.

В случае необходимости дозу Гемцитабіну-Виста можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности, как описано ниже:

Модификация дозы Гемцитабіну-Виста в течение цикла лечения по показателям: рак мочевого пузыря, немелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы, при монотерапии или при комбинированном применении.
Абсолютное количество гранулоцитов (×106/л) Количество тромбоцитов

(×106/л)

Процент полной дозы
>1000

500-1000

<500

и

или

или

>100000

50000-100000

<50000

100

75

Отложить введение дозы*

*От ввода дозы в течение цикла следует воздерживаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (×106/л), а тромбоцитов — 50000 (×106/л).

Модификация дозы Гемцитабіну течение цикла лечения по показателям:

рак молочной железы при комбинированном применении с паклитакселом;

рак яичников при комбинированном применении с карбоплатином

Абсолютное количество гранулоцитов (×106/л) Количество тромбоцитов

(×106/л)

Процент полной дозы
>1200

1000-1200

700-1000

<700

и

или

и

или

>75000

50000-75000

>50000

<50000

100

75

50

Отложить введение дозы*

*Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (×106/л), а тромбоцитов — 100000 (×106/л).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью в течение следующих циклов, для всех показаний

Дозы Гемцитабіну следует снизить до 75% от полной начальной дозы, которая вводилась в начале лечения, в случае таких проявлений гематологической токсичности:

  • Абсолютное количество гранулоцитов <500×106/л более 5 суток
  • Абсолютное количество гранулоцитов <100×106/л больше 3 суток
  • Фебрильная нейтропения
  • Количество тромбоцитов <25000×106
  • Отложения цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 неделю.

Методы применения

Гемцитабин хорошо переносится в течение проведения инфузии и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае экстравазации необходимо немедленно остановить введение инфузии и продолжить ввод в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после проведения инфузии.

Пациенты пожилого возрастау.

Гемцитабин хорошо переносится пациентами старше 65 лет. Несмотря на то, что клиренс и период полувыведения гемцитабіну зависят от возраста пациента, нет никаких оснований считать, что для лиц пожилого возраста требуется корректировка дозы.

Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью.

Гемцитабин с осторожностью назначать пациентам с печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью, поскольку имеющиеся данные клинических испытаний не дают возможности установить точную дозу препарата для этой категории пациентов. Умеренная или почечная недостаточность средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) на фармакокинетику гемцитабіну существенно не влияет.

Инструкции по приготовлению раствора и дальнейшего разведения, если это необходимо). Единственным испытуемым растворителем для стерильного порошка Гемцитабин-Виста является 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

Согласно значений растворимости максимальная концентрация для Гемцитабіну-Виста после приготовления раствора составляет 40 мг/мл. При концентрациях свыше 40 мг/мл может быть неполное растворение препарата, поэтому таких концентраций нужно избегать.

1. Приготовление раствора и дальнейшее его разведение следует проводить в асептических условиях.

2. Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабіну, или 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 1000 мг порошка гемцитабіну. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабіну) и 26,3 мл (флаконы, содержащие 1000 мг гемцитабіну). Взболтать, чтобы растворить. Каждое из этих разведений обеспечивает концентрацию гемцитабіну 38 мг/мл, учитывающий объем замещения ліофілізату. Возможно дальнейшее разведение приготовленного раствора 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Полученный раствор может быть прозрачным или слегка желтоватого цвета.

3. Средства для парентерального введения необходимо проверять перед введением на наличие посторонних частиц и изменение окраски. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять.

Не использованный раствор или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Дети.

Гемцитабин не рекомендуется назначать детям из-за недостаточной информации относительно безопасности и эффективности лечения препаратом этой группы пациентов.

Передозировка

Известного антидота на случай передозировки гемцитабіну не существует. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5,7 г/м2 путем 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недели. В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента с проведением соответствующих анализов крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию.

Побочные реакции

Наиболее распространенными нежелательными реакциями, связанными с лечением гемцитабіном, являются тошнота и рвота, повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ/АЛТ) и щелочной фосфатазы (примерно у 60% пациентов); протеинурия и гематурия (примерно у 50% пациентов); одышка

(у 10-40% пациентов, чаще всего у больных раком легких); аллергические кожные реакции (примерно у 25% пациентов с зудом — у 10% пациентов).

Частота и тяжесть побочных реакций зависят от дозы гемцитабіну, скорости инфузии и интервалов между введениями. Дозолімітуючими нежелательными реакциями являются снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов растут.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения (нейтропения III степени у 19,3% больных; IV степени — у 6% больных), тромбоцитопения, анемия; фебрильная нейтропения; тромбоцитоз.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции.

Со стороны метаболизма: анорексия.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, сонливость, нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны сердечной системы: аритмии (преимущественно наджелудочковая), сердечная недостаточность, инфаркт миокарда.

Со стороны сосудистой системы: артериальная гипотензия, отеки, клинические признаки периферического васкулита и гангрены.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка (в большинстве случаев легкой степени и быстро проходит без лечения), кашель, ринит, интерстициальный пневмонит, бронхоспазм (обычно транзиторный и легкой степени тяжести, однако в отдельных случаях может быть необходимым парентеральна терапия), отек легких, респираторный дистресс-синдром взрослых.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, диарея, стоматит и язвы слизистой оболочки рта, запор, ишемический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) и щелочной фосфатазы, повышение уровня билирубина, серьезные гепатотоксические эффекты (в том числе печеночная недостаточность с летальным исходом), повышение активности гаммаглутамілтрансферази (ГГТ).

Со стороны кожи и ее производных: аллергические кожные высыпания, часто с зудом, алопеция, кожный зуд, усиленное потоотделение, тяжелые кожные реакции (включая десквамацію и буллезные высыпания), язвы на коже, образование везикул и поражений кожи, шелушение кожи, синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы и мягких тканей: боль в спине, миалгия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: гематурия, протеинурия легкой степени, почечная недостаточность, гемолитический уремический синдром. Применение Гемцитабіну следует прекратить при появлении первых признаков мікроангіопатичної гемолитической анемии, таких как резкое снижение уровня гемоглобина, что сопровождается тромбоцитопенией, повышение уровней сывороточного билирубина, сывороточного креатинина, азота мочевины крови или лактатдегидрогеназы (LDH). Почечная недостаточность может сохраниться и после прекращения лечения — в этом случае требуется проведение диализа.

Эффекты общего характера и местные реакции: гриппоподобные симптомы (чаще всего наблюдаются повышение температуры тела, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия; также сообщалось о кашель, ринит, недомогание, повышенное потоотделение и нарушение сна); отек/ периферический отек, включая отек лица (в большинстве случаев отеки регрессируют после прекращения лечения), повышение температуры тела, астения, озноб, реакции в месте введения (преимущественно легкой степени тяжести).

Травмы, отравления и осложнения процедур: возвращение токсичных эффектов, вызванных лучевой терапией, возвращение симптомов радиационного поражения кожи.

Комбинированное применение при раке молочной железы.

Частота случаев явлений гематологической токсичности III и IV степени, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабіну с паклитакселом, хотя повышение частоты возникновения этих побочных реакций не ассоциировано с повышенной частотой возникновения инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще при комбинированном применении гемцитабіну с паклитакселом. Слабость, не ассоциирована с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии.

Побочные явления III и IV степени при монотерапии паклітакселем сравнению с комбинированным применением гемцитабіну с паклітакселем
Количество пациентов (%)
Монотерапия паклітакселем

(N=259)

Комбинированное применение гемцитабіну с паклітакселем

(N=259)

III степень Степень IV III степень Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)
Тромбоцитопения 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Нейтропения 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)*
Нелабораторні показатели
Фебрильная нейтропения 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)
Слабость 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Диарея 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0
Моторная нейтропатія 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)
Сенсорная нейтропатія 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)

*Нейтропения IV степени, которая продолжалась более 7 дней, наблюдалась у 12,6% пациентов при комбинированном применении и у 5% пациентов при применении только паклитаксела.

Комбинированное применение при раке мочевого пузыря

Побочные явления III и IV степени при применении МВДЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с комбинированным применением гемцитабіну с цисплатином
Количество пациентов (%)
Комбинация МВДЦ

(N=196)

Комбинированное применение гемцитабіну с цисплатином

(N=200)

III степень Степень IV III степень Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Тромбоцитопения 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Нелабораторні показатели
Тошнота и рвота 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Диарея 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
Инфекция 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Стоматит 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)

Комбинированное применение при раке яичников

Побочные явления III и IV степени при монотерапии паклитакселом по сравнению с комбинированным применением гемцитабіну с карбоплатином
Количество пациентов (%)
Карбоплатин

(N=174)

Комбинированное применение гемцитабіну с карбоплатином

(N=175)

III степень Степень IV III степень Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)
Нейтропения 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Тромбоцитопения 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Лейкопения 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Нелабораторні показатели
Геморрагия 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0)
Фебрильная нейтропения 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0)
Инфекция без нейтропении 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)

Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с применением только карбоплатина.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Восстановленные растворы Гемцитабіну-Виста остаются химически и физически стабильными в течение 24 часов при хранении при температуре не выше 25 °С.

С микробиологической точки зрения разведенный раствор следует применять немедленно.

Растворы восстановленного гемцитабіну запрещается охлаждать, поскольку возможна кристаллизация.

Несовместимость.

Гемцитабин восстанавливается только с использованием стерильного раствора 0,9% натрия хлорида. Совместимость с другими препаратами не исследовалась.

Упаковка

По 200 мг, 1000 мг или 2000 мг гемцитабіну во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Актавис Италия С.п.А., Италия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Via Pasteur, 10, 20014, Nerviano Milan, Italy./ Виа Пастеур, 10, 20014 Нервіано, Милан, Италия.