ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства

Состав

Таблетки 200 мг/50 мг:

действующие вещества: 1 таблетка содержит лопінавіру 200 мг и ритонавира 50 мг;

вспомогательные вещества: коповидон, сорбітанлаурат, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия стеарилфумарат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), гидроксипропилцеллюлоза, тальк, макрогол, железа оксид красный (Е172), полисорбат.

Таблетки 100 мг/25 мг:

действующие вещества: 1 таблетка содержит лопінавіру 100 мг и 25 мг ритонавира;

вспомогательные вещества: коповидон, сорбітанлаурат, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия стеарилфумарат, спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол, железа оксид красный (Е172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства

Алувиа 200 мг/50 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета, овальной формы, с тиснением с одной стороны таблетки логотипа компании Abbott и «АL».

Алувиа 100 мг/25 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета, овальной формы, с тиснением с одной стороны таблетки логотипа компании Abbott и «АС».

Фармакотерапевтическая группа

Антивирусные средства для системного применения. Антивирусные средства для лечения ВИЧ инфекций, комбинации. Код АТХ J05A R10.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Лопинавир — ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 — предотвращает расщепление gag pol полипротеина, приводя к продуцированию незрелого неинфекционного вируса.

Ритонавир — это пептидоміметичний ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 аспартилпротеаз для перорального применения. Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag pol полипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ частиц, неспособных к инициации новых циклов инфицирования. Ритонавир имеет селективное сродство к ВИЧ-протеазы и низкую ингибиторную активность против человеческих аспартилпротеаз.

Антивирусная активность in vitro.

Антивирусную активность лопінавіру in vitro против лабораторных штаммов ВИЧ, а также клинических изолятов ВИЧ оценивали соответственно в гостроінфікованих лимфобластных клетках и лимфоцитах периферической крови. При отсутствии сыворотки крови человека средняя 50% эффективная концентрация (EC50) лопінавіру против пяти различных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составляла 19 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека средняя EC50 лопінавіру против ВИЧ-1IIIB в клетках МТ4 составляла от 17 до 102 нМ соответственно. При отсутствии сыворотки крови человека средняя EC50 лопінавіру составляла 6,5 нМ против нескольких клинических изолятов ВИЧ-1.

Резистентность.

В экспериментах in vitro были выделены изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопінавіру. ВИЧ-1 был посвящен в рыцари в условиях in vitro только с лопінавіром и с лопінавіром плюс ритонавир с показателями концентрации, отражающих интервал плазменных концентраций, которые наблюдаются при терапии лопінавіром/ритонавиром. Анализ генотипа и фенотипа вирусов, отобранных в этих пассажах, позволяет предположить, что присутствие ритонавира в таких концентрациях не имеет измеряемого влияния на селекцию лопинавир-резистентных вирусов. В общем, характеризування в условиях in vitro фенотипического перекрестной резистентности между лопінавіром и другими ингибиторами протеазы позволяет предположить, что пониженная чувствительность к лопінавіру тесно коррелирует со сниженной чувствительностью к ритонавира и индинавира, но со сниженной чувствительностью к ампренавіру, саквинавира и нелфинавира такая тесная корреляция отсутствует.

Перекрестная резистентность.

Определяли активность других ингибиторов протеазы против изолятов, проявивших прирост резистентности к лопінавіру после терапии лопінавіром/ритонавиром у пациентов, ранее лечившихся ингибиторами протеазы: Присутствие перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы была проанализирована на 18 изолятах, выделенных после резкого повышения вирусной нагрузки у пациентов, которых ранее лечили ингибиторами протеазы, продемонстрировали увеличение резистентности к лопінавіру в рамках трех исследований лопінавіру/ритонавира фазы II и одного исследования фазы III. В среднем ЭС50 лопінавіру этих 18 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, была в 6,9–63 раза выше, чем ЭС50 против ВИЧ «дикого» типа соответственно. В целом изоляты, выделенные после резкого повышения вирусной нагрузки, проявляли такую же перекрестную резистентность (если такая перекрестная резистентность существовала на исходном уровне) или развивали новую существенную перекрестную резистентность к индинавира, саквинавира и атазанавира. Было отмечено умеренное снижение активности ампренавіру со средним увеличением ЭС50 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, в 3,7–8 раз соответственно. Изоляты сохраняли чувствительность к типранавіру со средним увеличением ЭС50 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, в 1,9–1,8 раза по сравнению с ЭС50 против ВИЧ «дикого» типа соответственно.

Генотипические корреляты пониженной фенотипної чувствительности к лопінавіру в вирусах, которые споявились под действием других ингибиторов протеазы.

Оценивалась антивирусная активность лопінавіру in vitro против 112 клинических изолятов, выделенных у больных, у которых, несмотря на предыдущее лечение одним или несколькими ингибиторами протеазы, количество РНК ВИЧ составляла более чем 1000 копий/мл. В этой группе снижение чувствительности in vitro к лопінавіру обусловливало такие мутации в протеазі ВИЧ: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M.

Изменения на электрокардиограмме: Интервал QTcF был оценен в рандомизированном перекрестном плацебо-контролируемом и с активным контролем исследовании (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки) на 39 здоровых взрослых добровольцах, по 10 измерениям через 12 часов на 3-й день. Максимальная средняя (95% верхнего доверительного интервала) разница от плацебо в значениях QTcF составила 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) для дозы 400/100 мг дважды в сутки и надтерапевтичної дозы 800/200 мг дважды в сутки для лопінавіру/ритонавира, соответственно. Удлинение интервала QRS от 6 мсек до 9,5 мсек, которое индуцируется высокими дозами лопінавіру/ритонавира (800/200 мг дважды в сутки), способствует пролонгации QT. Два режима привели к экспозиции на третий день со значением примерно в 1,5 и 3 раза выше, чем те, что наблюдались с постоянной рекомендованной дозой лопінавіру/ритонавира (один раз или дважды в сутки). При этом не наблюдалось увеличения QTcF > 60 мсек по сравнению с базовым или увеличение интервала QTcF, который не превышал потенциально клинически значимый порог 500 мсек.

Умеренное удлинение интервала PR также отмечалось у пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в таком же исследовании на третий день. Средние отклонения от базового для интервала PR, расположились от 11,6 мсек до 24,4 мсэк в 12-часовом интервале. Максимальный интервал PR составил 286 мсек, и блокада сердца второй или третьей степени не наблюдалась.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства лопінавіру при введении вместе с ритонавиром изучали у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных лиц; при этом не было получено достоверной разницы между параметрами в этих двух группах. Лопинавир практически полностью распадается под действием CYP3A. Ритонавир тормозит метаболический распад лопінавіру, и, таким образом, обусловливает увеличение концентрации лопінавіру в плазме крови. При сравнении результатов различных исследований показано, что при применении лопінавіру/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки ВИЧ-инфицированным пациентам средняя концентрация лопінавіру при равновесном состоянии выше в 15-20 раз по сравнению с концентрацией ритонавира. Концентрация ритонавира в плазме крови составляет менее 7% от концентрации, которая наблюдается после введения ритонавира в дозе 600 мг дважды в сутки. В экспериментах in vitro показано, что антивирусная эффективная концентрация ЭС50 лопінавіру примерно в 10 раз ниже, чем концентрация ритонавира. Таким образом, противовирусная активность препарата Алувиа обусловлена наличием лопінавіру.

Всасывания.

Многократное применение лопінавіру/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки в течение 2-х недель без ограничения в еде приводило к Сmax лопінавіру в плазме крови 12,3 ± 5,4 мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение) примерно через 4 часа после введения. Средняя концентрация при равновесном состоянии перед введением утренней дозы составляла 8,1 ± 5,7 мкг/мл. Величина AUC для лопінавіру через 12 часов после введения составила в среднем 113,2 ± 60,5 мкг/ч/мл. Величина абсолютной биологической доступности лопінавіру при введении вместе с ритонавиром у человека не установлена.

Влияние пищи на абсорбцию при пероральном применении.

Сравнивалось однократное применение дозы 400/100 мг лопінавіру/ритонавира в форме таблеток после приема жирной пищи (872 Ккал, 56% из них из жиров) и натощак. Значимых изменений в величинах Сmax и AUCinf отмечено не было. Поэтому лопинавир/ритонавир в форме таблеток можно применять независимо от приема пищи. К тому же, было отмечено меньшую вариабельность фармакокинетических параметров от приема пищи по сравнению с Алувією в форме мягких капсул.

Распределение.

При равновесном состоянии примерно 98-99% лопінавіру связывается с белками плазмы. Лопинавир способен связываться как с альфа-1-ацидглікопротеїном, так и с альбумином, но родство лопінавіру к альфа-1-ацидглікопротеїну большая. При применении лопінавіру/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки связывания лопінавіру с белками при равновесном состоянии остается постоянным при широком диапазоне концентраций и не отличается у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Биотрансформация.

Эксперименты in vitro на микросомах печени человека показали, что лопинавир метаболизируется преимущественно путем окисления. Лопинавир интенсивно распадается в печени под действием системы цитохрома Р450, в частности изофермента CYP3A. Ритонавир является мощным ингибитором активности CYP3A и тем самым тормозит распад лопінавіру и приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. Эксперименты с меченым 14С-лопінавіром показали, что после введения людям однократной дозы лопінавіру/ритонавира 400/100 мг, 89% от общей радиоактивности в плазме крови было обусловлено материнской субстанцией. У человека идентифицировано по крайней мере 13 окислительных метаболитов лопінавіру. 4-оксо и 4-гідроксиметаболітні изомерные пары являются основными метаболитами, которые имеют противовирусную активность, однако представляют лишь незначительные количества общей радиоактивности плазмы. Показано, что ритонавир стимулирует активность метаболических ферментов и тем самым ускоряет собственный метаболический распад и, вероятно, ускоряет метаболизм лопінавіру. При введении повторных доз концентрация лопінавіру перед последующим дозированием уменьшается, стабилизация концентрации достигается приблизительно от 10 дней до 2 недель.

Вывод.

После введения 14С-лопінавіру/ритонавира в дозе 400/100 мг с мочой и фекальными массами выводилось соответственно 10,4 ± 2,3% и 82,6 ± 2,5% 14С-лопінавіру от введенной дозы. В неизмененном виде находилось 2,2% и 19,8% лопінавіру соответственно в моче и фекалиях. После многократного введения препарата в неизмененном виде с мочой виводилось менее 3% лопінавіру от введенной дозы. Период полувыведения (снижение от максимальной до минимальной концентрации препарата в равновесном состоянии) лопінавіру в течение 12-часового перерыва между введениями препарата в среднем составляет 5-6 часов, а кажущийся общий клиренс (CL/F) лопінавіру равна 6-7 л/час.

Применение один раз в сутки: фармакокинетика приема лопінавіру/ритонавира 1 раз в сутки изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечение антиретровирусными средствами. Лопинавир/ритонавир в дозе 800/200 мг применялся в комбинации с емтрицитабіном 200 мг и тенофовіром DF 300 мг при режиме дозирования 1 раз в сутки. Многократное применение лопінавіру/ритонавира в дозе 800/200 мг 1 раз в сутки в течение 2-х недель без ограничения в еде (n=16) приводило к средней Смах лопінавіру 14,8 ± 3,5 мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение) примерно через 6 часов после применения. Средние равновесные концентрации лопінавіру к утренней дозы составляли 5,5 ± 5,4 мкг/мл. Среднее значение AUC на протяжении 24 часов составляло 206,5 ± 89,7 мкг·ч/мл.

По сравнению со схемой применения дважды в сутки схема применения препарата один раз в сутки ассоциируется со снижением значений Сmin/ Сthrough примерно на 50%.

Клинические характеристики

Показания

Лечение ВИЧ-инфицированных пациентов в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к лопінавіру или ритонавира или к любому неактивному компоненту препарата.
  • Тяжелое нарушение функции печени.
  • Алувиа содержит лопинавир и ритонавир, являющихся ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Лопинавир/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от активности CYP3A, и повышение концентрации которых в плазме крови может вызвать появление серьезных и/или угрожающих жизни реакций. В перечень таких лекарственных средств входят:

Увеличение уровней сопутствующих лекарственных средств:

Антагонист альфа1-адренорецепторов.

Альфузозин. Повышается концентрация альфузозину в плазме крови, что может привести к тяжелой артериальной гипотензии.

Антиангинальные средства.

Ранолазин. Повышается концентрация ранолазину в плазме крови, что может привести к серьезных и/или угрожающих жизни реакций.

Антиаритмические средства.

Амиодарон, дронедарон. Повышается концентрация амиодарона и дронедарону в плазме крови, как следствие, повышение риска аритмий или других серьезных нежелательных реакций.

Антибиотики.

Фусидова кислота. Повышается концентрация фусидової кислоты в плазме крови. Одновременное применение с фусидовою кислотой противопоказано при дерматологических инфекциях.

Противораковые средства.

Венетоклакс. Увеличивается плазменная концентрация венетоклаксу. Повышается риск возникновения синдрома лизиса опухоли при инициальной дозе и во время фазы насыщения. Для пациентов, которые завершили фазу насыщения и находятся на поддерживающей суточной дозе венетоклаксу, необходимо уменьшить дозу венетоклаксу меньшей мере на 75% при применении с сильными ингибиторами CYP3A (см. инструкцию для медицинского применения лекарственного средства Венетоклакс).

Протиподагричні средства.

Колхицин. Повышается концентрация колхицина в плазме крови, что может привести к развитию серьезных и/или угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушением работы почек и/или печени.

Антигистаминные средства.

Астемизол, терфенадин. Повышаются концентрации астемизола и терфенадина в плазме крови. Как следствие, повышается риск серьезных аритмий, вызванных этими веществами.

Антипсихотические/нейролептические средства.

Луразидон. Повышается концентрация луразидону в плазме крови, что может привести к серьезных и/или угрожающих жизни реакций.

Пимозид. Повышается концентрация пимозида в плазме крови. Как следствие, повышение риска серьезных отклонений со стороны системы кроветворения или других серьезных нежелательных явлений, вызываемых этим веществом.

Кветиапин. Повышение концентрации кветиапина в плазме крови может привести к коме.

Блонансерин. Одновременное применение с блонансерином противопоказано.

Алкалоиды спорыньи.

Дигидроэрготамин, ергоновін, эрготамин, метилергоновін. Повышение концентрации производных спорыньи в плазме крови может вызвать острую ерготоксичність, включая спазм сосудов и ишемию.

Средства, действующие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Цизаприд. Повышается концентрация цизаприда в плазме крови. Как следствие, повышается риск возникновения серьезных аритмий, вызванных этим веществом.

Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С.

Елбасвір/гразопревір. Повышается риск увеличения уровня АЛТ.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Ловастатин, симвастатин. Повышается концентрации ловастатина и симвастатина в плазме крови. Как следствие, повышается риск развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЕ5).

Аванафіл. Повышается концентрация аванафілу в плазме крови.

Силденафил. Противопоказан только в случае применения для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Повышает концентрацию силденафила в плазме крови. Следовательно, повышенный риск развития побочных реакций со стороны силденафила, включая артериальную гипотензию и синкопе.

Варденафил. Повышается концентрация варденафила в плазме крови.

Седативные/снотворные средства.

Пероральный мидазолам, триазолам. Повышаются концентрации перорального мидазолама и триазолама в плазме крови. Как следствие, повышение риска развития чрезмерного седативного эффекта и респираторной недостаточности, вызванных этими веществами. Предостережение относительно парентерального применения мидазолама см. раздел: «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Бета2-адреномиметики (длительного действия).

Сальметерол. Ожидается увеличение концентраций в связи с угнетением CYP3A лопінавіром/ритонавиром. Эта комбинация может привести к повышению риска нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с сальметеролом, включая удлинение QT, учащенное сердцебиение и синусовую тахикардию.

Уменьшение уровня лекарственного средства лопинавир/ритонавир:

Препараты растительного происхождения.

Зверобой продырявленный. Существует риск того, что растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), снижают концентрации и клинический эффект лопінавіру и ритонавира

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Алувиа содержит лопинавир и ритонавир, являющихся ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450 in vitro. Одновременное назначение лопінавіру/ритонавира и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A, может привести к повышению плазменных концентраций других лекарственных средств, что может увеличить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции. Алувия не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, которые применяются в клинических условиях.

Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, которые метаболизируются с помощью ферментной системы цитохрома P450 (включая CYP2C9 и CYP2C19), а также посредством глюкуронизации. Это может приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и возможного снижения их эффективности при одновременном назначении с лопінавіром/ритонавиром.

Лекарственные средства, которые противопоказаны именно в связи с ожидаемым степенью взаимодействия и возможностью развития серьезных нежелательных явлений, перечисленные в разделе Противопоказания.

Известны и теоретические взаимодействия с избранными антиретровирусными и другими лекарственными средствами указаны в следующей таблице.

Если не указано иное, исследования, описанные ниже, проводились с применением рекомендованной дозы лопінавіру/ритонавира (т. е. 400/100 мг дважды в сутки)

Антиретровирусные препараты.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ).

Ставудин и ламивудин. Концентрация лопінавіру в плазме крови не изменяется при одновременном применении лопінавіру/ритонавира и ставудину или ламівудину. Коррекция дозы не нужна.

Диданозин. Диданозин вместе с таблетками лопинавир/ритонавир необходимо принимать натощак.

Зидовудин и Абакавир. Лопинавир/ритонавир индуцирует стимулируют, поэтому он уменьшает концентрацию зидовудина и абакавира в плазме крови. Клиническая значимость этого возможного взаимодействия неизвестна.

Тенофовир. Одновременное применение лопінавіру/ритонавира с тенофовіром (300 мг 1 раз в сутки) приводит к росту уровня тенофовіру на 32% без изменения концентрации лопінавіру и ритонавира, но высокие концентрации тенофовіру могут потенцировать возникновение связанных с тенофовіром побочных реакций, включая нарушения функции почек.

Сообщалось о повышении уровня креатинфосфокиназы, миалгию, миозит и редко — о рабдомиолиз при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с НИОТ.

Ненуклеозидні ингибиторы обратной транскриптазы.

Эфавиренз. Концентрация лопінавіру в плазме крови снижалась на 20% при совместном применении лопінавіру/ритонавира (500/125 мг 2 раза в сутки) с ефавірензом (600 мг 1 раза в сутки). Доза таблеток лопінавіру/ритонавира должна быть увеличена до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с препаратом ефавірензом. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с ефавірензом.

Невирапин. Концентрация лопінавіру в плазме крови снижалась на 27% при совместном применении с невірапіном (200 мг 2 раза в сутки). Доза таблеток лопінавіру/ритонавира должна быть увеличена до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с препаратом невирапин. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с невірапіном.

Этравирин. Одновременное применение лопінавіру/ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) и етравірину может уменьшать концентрацию етравірину в плазме крови на 35%, концентрация лопінавіру в плазме крови не изменяется. Коррекция дозы не нужна.

Рилпівірин. Одновременное применение лопінавіру/ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) и рилпівірину может увеличивать концентрацию рилпівірину в плазме крови на 52%, концентрация лопінавіру в плазме крови не изменяется. Коррекция дозы не нужна.

Делавірдин. Делавірдин может увеличивать плазменную концентрацию лопінавіру.

Антагонист CCR5-рецепторов.

Маравирок. Одновременное применение маравіроку и лопінавіру/ритонавира увеличивает уровни маравіроку в плазме крови на 295%. Доза маравіроку должна быть снижена до 150 мг 2 раза в сутки во время сопутствующего применения с лопінавіром/ритонавиром 400/100 мг два раза в сутки.

Ингибиторы интегразы.

Ралтегравир. Клинические исследования показали, нет клинически значимого взаимодействия между лопінавіром/ритонавиром и ралтегравіром. Коррекция дозы не нужна.

Сопутствующее применение с другими ингибиторами протеазы ВИЧ

Согласно действующих протоколов лечения двойная терапия ингибиторами протеазы обычно не рекомендуется.

Ампренавир. Ожидается, что лопинавир/ритонавир будет повышать концентрации ампренавіру (ампренавир 750 мг 2 раза в сутки). Сопутствующее применение лопінавіру/ритонавира и ампренавіру приводит к снижению концентрации лопінавіру. Возможно, дозу лопінавіру/ритонавира необходимо будет повысить во время сопутствующего применения с ампренавіром, особенно пациентам с длительным опытом применения ингибиторов протеазы или со сниженной чувствительностью к вирусной лопінавіру. Не следует применять лопинавир/ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с ампренавіром.

Фосампренавір. Сопутствующее применение лопінавіру/ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) с фосампренавір/ритонавиром (700/100 мг 2 раза в сутки) обусловливает значительное снижение концентраций ампренавіру. Сопутствующее применение увеличенных доз фосампренавіру (1400 мг 2 раза в сутки) с лопінавіром/ритонавиром (533/133 мг 2 раза в сутки) у пациентов, которые имеют опыт применения ингибиторов протеазы, приводило к большей частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и повышений уровней триглицеридов при комбинированном режиме лечения без повышения вирусологической эффективности, если сравнивать со стандартными дозами фосампренавіру/ритонавира. Одновременное применение этих лекарственных средств не рекомендуется. Лопинавир/ритонавир не следует принимать один раз в сутки в комбинации с препаратом ампренавир.

Индинавир. При одновременном приеме индинавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки и лопінавіру/ритонавира отсутствуют изменения площади под фармакокинетической кривой (AUC) индинавира, увеличивается его минимальная концентрация в 3,5 раза и снижается максимальная концентрация по сравнению с приемом одного индинавира в дозе 800 мг 3 раза в сутки. Надлежащие дозы для этой комбинации с точки зрения эффективности и безопасности не устанавливались.

Саквинавир. При одновременном применении саквинавира в дозе 1000 мг 2 раза в сутки с лопінавіром/ритонавиром дальнейшего увеличения концентраций саквинавира в плазме крови не наблюдалось. Коррекция дозы не нужна.

Типранавір/ритонавир. Одновременное применение этих лекарственных средств не рекомендуется, поскольку уменьшается концентрация лопінавіру в плазме крови на 55%.

Нелфинавир. Ожидается, что лопинавир/ритонавир будет повышать концентрации нелфинавира (нелфинавир 1000 мг 2 раза в сутки). Сопутствующее применение лопінавіру/ритонавира и нелфинавира приводит к снижению концентрации лопінавіру. Возможно, дозу лопінавіру/ритонавира необходимо будет повысить при сопутствующем применении с нелфинавиром, особенно пациентам с длительным опытом применения ингибиторов протеазы или со сниженной чувствительностью к вирусной лопінавіру. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с нелфинавиром.

Ритонавир. При одновременном приеме дополнительно 100 мг ритонавира 2 раза в сутки с лопінавіром/ритонавиром AUC и Cmin лопінавіру увеличивались на 33% и 64% соответственно.

Средства, снижающие кислотность желудка.

Омепразол, ранитидин. Изменение дозы лопінавіру/ритонавира не нужна.

Антагонисты альфа -1-адренорецепторов.

Альфузозин. В связи с угнетением CYP3A лопінавіром/ритонавиром, ожидается увеличение концентраций альфузозину. Одновременное применение лопінавіру/ритонавира и альфузозину противопоказано, учитывая возможное увеличение связанной с альфузозином токсичности, включая артериальную гипотензию.

Анальгетики.

Фентанил. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A4, в результате чего можно ожидать повышения плазменных концентраций фентанила. При одновременном применении фентанила и лопінавіру/ритонавира рекомендуется тщательно следить за терапевтическим и побочными эффектами, включая угнетение дыхания и седацію.

Антиангинальные средства.

Ранолазин. В связи с угнетением CYP3A лопінавіром/ритонавиром ожидается повышение концентраций ранолазину. Сопутствующее назначение лопінавіру/ритонавира с ранолазином противопоказано.

Антиаритмические препараты.

Амиодарон, дронедарон.

Концентрации амиодарона и дронедарону могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A4 лопінавіром/ритонавиром. Одновременное применение лопінавіру/ритонавира и амиодарона или дронедарону противопоказано, поскольку в таких случаях может увеличиваться риск аритмий или других серьезных нежелательных реакций.

Дигоксин. Плазменные концентрации могут увеличиваться в связи с подавлением P-гликопротеина лопінавіром/ритонавиром. Повышенный уровень дигоксина может со временем уменьшаться с ростом индукции P-гликопротеина. В случае совместного применения лопінавіру/ритонавира и дигоксина следует быть осторожными и, по возможности, проводить мониторинг концентраций дигоксина в крови. Следует быть внимательным, назначая лопинавир/ритонавир пациентам, которые принимают дигоксин, поскольку предполагается, что острая ингибирующее действие ритонавира на P-гликопротеин существенно повышать уровни дигоксина. Назначение дигоксина пациентам, принимающих лопинавир/ритонавир, вероятно, приведет к меньшему, чем ожидается, повышения концентраций дигоксина.

Бепридил, лидокаин при системном применении и хинидин. Концентрации этих препаратов увеличиваются при одновременном применении с лопінавіром/ритонавиром. Следует быть осторожными и, по возможности, проводить терапевтический лекарственный мониторинг концентраций лекарственных средств.

Антибиотики.

Кларитромицин. Ожидается умеренное увеличение AUC кларитромицина в связи с угнетением CYP3A лопінавіром/ритонавиром. У пациентов с нарушением функции почек (при клиренсе креатинина <30 мл/мин) следует рассмотреть возможность уменьшения дозы кларитромицина. Следует быть осторожными при назначении кларитромицина одновременно с лопінавіром/ритонавиром пациентам с нарушением функции печени или почек.

Антинеобластичні средства.

Афатиніб. Ожидается увеличение AUC концентрации афатинібу в плазме крови. Степень увеличения зависит от времени приема ритонавира. Связано с угнетением BCRP (белка резистентности рака молочной железы/ABCG2) и острым угнетением P-гликопротеина лопінавіром/ритонавиром. Следует быть осторожными при назначении афатинібу в комбинации с лопінавіром/ритонавиром. Перед применением ознакомьтесь с инструкцией для медицинского применения афатинібу. Нужно наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат афатиніб.

Церитиніб. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с угнетением CYP3A и P-гликопротеина лопінавіром/ритонавиром. Следует быть осторожными при назначении церитинібу в комбинации с лопінавіром/ритонавиром. Перед применением ознакомьтесь с инструкцией для медицинского применения церитинібу. Нужно наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат церитиніб.

Большинство ингибиторов тирозинкиназы, такие как дасатиніб, нілотиніб, винбластин, винкристин). При одновременном назначении повышаются их сывороточные концентрации в связи с угнетением CYP3A лопінавіром/ритонавиром. Следует осуществлять тщательное наблюдение на предмет переносимости этих противораковых средств.

Венетоклакс. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A. Сопутствующее назначение венетоклаксу и лопінавіру/ритонавира может увеличивать показатели экспозиции венетоклаксу, что потенциально может приводить к серьезному риска синдрома лизиса опухоли.

Для получения рекомендаций относительно дозирования венетоклаксу, нілотинібу и дасатинібу обратитесь к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Антикоагулянты.

Варфарин. Одновременное применение с лопінавіром/ритонавиром может изменять концентрации в связи с індукуванням CYP2C9. Рекомендуется наблюдать за МЧС (международным нормализованным соотношением).

Ривароксабан. Одновременное применение лопінавіру/ритонавира и ривароксабана может увеличивать экспозицию ривароксабана, что приводит к увеличению риска кровотечения. Применение ривароксабана не рекомендуется пациентам, которые получают сопутствующую терапию лопінавіром/ритонавиром.

Ворапаксар. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться на 153% в связи с угнетением CYP3A лопінавіром/ритонавиром. Одновременное применение ворапаксару с лопінавіром/ритонавиром не рекомендуется.

Противоэпилептические препараты.

Фенитоин. Концентрация фенитоина в равновесном состоянии умеренно снижается в связи с індукуванням CYP2C9 и CYP2C19 лопінавіром/ритонавиром. Концентрация лопінавіру снижается в связи с індукуванням CYP3A фенитоином. Следует быть осторожными при назначении фенитоина в комбинации с лопінавіром/ритонавиром. При одновременном применении с лопінавіром/ритонавиром нужно следить за уровнем фенитоина. При одновременном применении с препаратом фенитоином возможно предусмотреть увеличение дозы лопінавіру/ритонавира. В клинической практике повышение дозы не оценивалось.

Лопинавир/ритонавир не следует принимать один раз в сутки в комбинации с препаратом фенитоин.

Карбамазепин и фенобарбитал. Концентрация карбамазепина в сыворотке крови может увеличиваться в связи с угнетением CYP3A лопінавіром/ритонавиром.

Концентрация лопінавіру может уменьшаться в связи с індукуванням CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом. Следует быть осторожными при назначении карбамазепина или фенобарбитала в сочетании с лопінавіром/ритонавиром. Уровни карбамазепина и фенобарбитала нужно мониторить при одновременном приеме препарата с лопінавіром/ритонавиром. При одновременном применении с карбамазепином или фенобарбиталом можно предусмотреть увеличение дозы лопінавіру/ритонавира. В клинической практике повышение дозы не оценивалось. Лопинавир/ритонавир не следует принимать один раз в сутки в комбинации с карбамазепином и фенобарбиталом.

Ламотриджин и вальпроат. Одновременное применение лопінавіру/ритонавира и ламотриджина было связано с сокращением AUC ламотриджина на 50%, в связи с індукуванням глюкуронизации ламотриджина. За пациентами следует вести тщательное наблюдение на предмет снижения действия вальпроевой кислоты при одновременном применении лопінавіру/ритонавира и вальпроевой кислоты. Для пациентов, которые начинают или прекращают прием лопінавіру/ритонавира во время приема поддерживающей дозы ламотриджина: может потребоваться повышение дозы ламотриджина, когда лопинавир/ритонавир прилагается, или снижение дозы ламотриджина, когда прием лопінавіру/ритонавира прекращается. Следовательно следует проводить мониторинг концентрации ламотриджина в плазме крови, особенно в начале совместного применения лопінавіру/ритонавира и в течение первых 2 недель после начала или отмены лопінавіру/ритонавира, для определения необходимости изменения дозы ламотриджина. Для пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир и начинают принимать ламотриджин, не должно возникнуть необходимости в корректировке рекомендованной схемы повышения дозы ламотриджина.

Антидепрессанты и анксиолитики.

Тразодон. Одновременное однократное применение ритонавира (200 мг два раза в сутки) и тразодону приводило к увеличению концентрации тразодону в плазме крови (AUC увеличивается в 2,4 раза). После одновременного применения тразодону и ритонавира наблюдались такие нежелательные явления, как тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и синкопе. Неизвестно, вызывает комбинация лопінавіру/ритонавира аналогичное увеличение экспозиции тразодону. Такую комбинацию следует использовать с осторожностью и нужно рассмотреть возможность снижения дозы тразодону.

Противогрибковые средства.

Кетоконазол и итраконазол. Лопинавир/ритонавир может повышать концентрации кетоконазола и итраконазола в плазме крови за счет угнетения CYP3A лопінавіром/ритонавиром. Высокие дозы кетоконазола и итраконазола (> 200 мг/сутки) не рекомендуются.

Вориконазол. Концентрация вориконазолу может уменьшаться. Одновременного применения вориконазолу и низкой дозы ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), что содержится в препарате Алувиа, следует избегать, если только оценка соотношения пользы и риска не свидетельствует в пользу применения вориконазолу пациентом.

Средства для лечения подагры.

Колхицин. Ожидается увеличение концентрации колхицина в 3 раза при применении вместе с лопінавіром/ритонавиром в связи с подавлением P-гликопротеина и/или CYP3A4 ритонавиром. Одновременное применение лопінавіру/ритонавира с колхицином у пациентов с нарушением функции почек и/или печени противопоказано в связи с возможным развитием серьезных и/или угрожающих жизни реакций, связанных с колхицином, таких как нейромускулярна токсичность (включая рабдомиолиз). Если пациентам с нормальной функцией почек и печени рекомендуемая терапия лопінавіром/ритонавиром рекомендуется снижение дозы колхицина или прекращения его применения. Следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения колхицина.

Антигистаминные лекарственные средства.

Астемизол, терфенадин. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A, в результате чего можно ожидать повышения плазменных концентраций астемизола и терфенадина. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку возможен риск появления серьезной аритмии.

Антибактериальные средства.

Фусидова кислота. Концентрация фусидової кислоты может увеличиваться в связи с угнетением CYP3A лопінавіром/ритонавиром. Одновременное применение лопінавіру/ритонавира с фусидовою кислотой противопоказано для применения в дерматологической практике в связи с повышенным риском нежелательных явлений, связанных с фусидовою кислотой, особенно рабдоміолізом. При применении для лечения инфекций костей и суставов, когда совместного применения этих препаратов не избежать, рекомендуется тщательно наблюдать за пациентом на предмет возможных нежелательных явлений со стороны мышц

Противотуберкулезные препараты.

Бедаквілін. При одновременном применении бедаквіліну 400 мг однократно и лопінавіру/ритонавира 400/100 мг два раза в сутки в течение 24 суток концентрация бедаквіліну в плазме крови (AUC) увеличивалась на 22% за счет угнетения CYP3A4 лопінавіром/ритонавиром. Необходимо осторожно применять бедаквілін одновременно с ритонавиром и только в случае когда польза от одновременного применения будет превышать риск. Рекомендуется более часто осуществлять мониторинг электрокардиограмм и мониторинг уровня трансаминаз.

Деламанід. При одновременном применении деламаніду (100 мг два раза в сутки) с лопінавіром/ритонавиром (400/100 мг два раза в сутки), концентрация деламаніду и его активного метаболита DM-6705 повышалась на 22 и 30% соответственно. Учитывая риск пролонгации QTc, ассоциированной с DM-6705, если одновременное применение деламаніду с лопінавіром/ритонавиром является необходимым, рекомендовано проводы мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанідом.

Рифабутин. При одновременном применении рифабутина (150 мг 1 раз в сутки) с лопінавіром/ритонавиром в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутина увеличивались в 3,5 и 5,7 раза соответственно. При одновременном применении с лопінавіром/ритонавиром рекомендуемая доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю (например, в понедельник, среду и пятницу). Необходим усиленный мониторинг на предмет связанных с рифабутином нежелательных реакций, включая нейтропению и увеит, в связи с ожидаемым повышением AUC рифабутина. Пациентам, которые не переносят дозу 150 мг три раза в неделю, рекомендуется дальнейшее снижение дозы рифабутина до 150 мг два раза в неделю. Следует помнить, что доза 150 мг два раза в неделю может не обеспечивать оптимальной AUC рифабутина, приводя, таким образом, к риску возникновения резистентности к рифабутина и, как следствие, неэффективному лечению. Корректировать дозу лопінавіру/ритонавира не требуется.

Рифампицин. Одновременное применение лопінавіру/ритонавира с рифампицином не рекомендуется, поскольку наблюдаться существенное снижение концентраций лопінавіру в связи с індукуванням CYP3A рифампицином. Корректировки дозы лопінавіру/ритонавира до 400 мг/400 мг (то есть лопинавир/ритонавир 400/100 мг + ритонавир 300 мг) дважды в сутки позволило устранить индуцирующее действие рифампицина на CYP 3A4. Однако такая корректировка дозы может быть связано с повышением уровней АЛТ/АСТ и с увеличением частоты расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта. Поэтому подобной комбинации следует избегать, если только в ней не имеет четкой необходимости. Если такого одновременного применения препаратов избежать не возможно, увеличены до 400 мг/400 мг дважды в сутки дозы лопінавіру/ритонавира могут назначаться в комбинации с рифампицином при условии тщательного наблюдения за безопасностью и концентрацией препарата в крови. Дозу лопінавіру/ритонавира нужно повышать постепенно только после начала приема рифампицина.

Антипсихотические средства.

Луразидон. Ожидается повышение концентраций луразидону вследствие угнетения CYP3A лопінавіром/ритонавиром. Сопутствующее назначение с луразидоном противопоказано.

Пимозид. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A, в результате чего ожидается повышение концентрации пимозида в крови. Одновременное применение этих препаратов может повысить риск возникновения серьезных гематологических нарушений и других серьезных побочных реакций.

Кветиапин. В связи с угнетением CYP3A лопінавіром/ритонавиром, ожидается увеличение концентраций кветиапина. Одновременное применение лопінавіру/ритонавира и кветиапина противопоказано, поскольку может привести к повышению токсичности, связанной с кветіапіном.

Бензодиазепины.

Мидазолам. Лопинавир/ритонавир не следует назначать в комбинации с мидазоламом, принимаемым перорально, либо назначать с осторожностью с мидазоламом для парентерального введения в связи с повышением AUC мидазолама в 13 раз при его пероральном приеме и в 4 раза при парентеральном введении. В случае назначения лопінавіру/ритонавира в комбинации с мидазоламом для парентерального введения, применения такой комбинации должно происходить в отделении интенсивной терапии или аналогичном учреждении, что обеспечивает возможность тщательного клинического мониторинга и лечения в случае угнетения дыхания и/или длительного седативного эффекта. Нужно рассмотреть возможность коррекции дозы мидазолама, особенно в случае назначения более чем одной дозы мидазолама.

Бета 2-адреномиметики (длительного действия).

Сальметерол. Одновременное применение с лопінавіром/ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Блокаторы кальциевых каналов.

Фелодипин, нифедипин, никардипин. Лопинавир/ритонавир может повышать их концентрации в плазме крови в связи с угнетением CYP3A. При одновременном применении этих лекарственных средств с лопінавіром/ритонавиром рекомендуется клинический мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений.

Кортикостероиды.

Дексаметазон. Концентрация лопінавіру может уменьшаться в связи с індукуванням CYP3A дексаметазоном. При одновременном применении лопінавіру/ритонавира с дексаметазоном рекомендуется проводить клинический мониторинг антивирусного эффекта.

Флутиказону пропионат (ингаляционно, интраназально или в виде инъекций), будесонід, триамцинолон. При одновременном применении флутиказону пропионату интраназально в дозе 50 мкг 4 раза в сутки с лопінавіром/ритонавиром наблюдалось увеличение концентрации флутиказону пропионату в плазме крови и снижение уровня кортизола на 86%. Больший эффект ожидается при ингаляционном применении флутиказону пропионату. Сообщалось о явления, связанные с системным действием кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адренальну супресію, у пациентов, получавших ритонавир и флутиказону пропионат в форме ингаляций или интраназально. Это также может быть характерным и для других кортикостероидов, которые метаболизируются путем СУР3А4, например будесоніду и триамцинолона. Следовательно, одновременное применение лопінавіру/ритонавира и глюкокортикоидов не рекомендуется, если только потенциальная польза от лечения не перевешивает риски возникновения явлений, связанных с системным действием кортикостероидов. Нужно рассмотреть возможность снижения дозы глюкокортикоидов с тщательным мониторингом местных и системных явлений или переход на глюкокортикоиды, которые не являются субстратами CYP3A4 (например, беклометазон). Кроме того, в случае отмены глюкокортикоидов может быть нужно более длительное, чем обычно, постепенное снижение дозы.

Ингибиторы фосфодиэстеразы.

Аванафіл. Одновременное применение ритонавира 600 мг 2 раза в сутки с аванафілом приводило к повышению концентрации аванафілу в плазме крови (AUC) в 13 раз в связи с угнетением CYP3A лопінавіром/ритонавиром. Сопутствующее применение аванафілу с лопінавіром/ритонавиром противопоказано.

Тадалафил. Одновременное применение лопінавіру/ритонавира с тадалафилом для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано, поскольку концентрация тадалафила в крови увеличивается в 2 раза в связи с угнетением CYP3A лопінавіром/ ритонавиром.

Силденафил. Одновременное применение лопінавіру/ритонавира с силденафилом для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано, поскольку концентрация тадалафила в крови увеличивается в 11 раз в связи с угнетением CYP3A лопінавіром/ ритонавиром.

Следует с осторожностью применять силденафил, тадалафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, применяющих лопинавир/ритонавир, с тщательным мониторингом относительно возникновения побочных явлений, включая такие, как артериальная гипотензия, синкопе, изменения зрения и пролонгированная эрекция. При одновременном применении с лопінавіром/ритонавиром дозы силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 часов, а дозы тадалафила не должны превышать 10 мг каждые 72 часа.

Варденафил. Одновременное применение лопінавіру/ритонавира с варденафілом противопоказано, поскольку концентрация варденафила в крови увеличивается в 49 раз в связи с угнетением CYP3A лопінавіром/ритонавиром.

Алкалоиды спорыньи.

Дигидроэрготамин, ергоновін, эрготамин, метилергоновін. Плазменные концентрации могут увеличиваться через подавление CYP3A лопінавіром/ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку это может привести к острой токсичности спорыньи, в том числе вазоспазма и ишемии.

Средства, действующие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Цизаприд. Плазменная концентрация цизаприда может увеличиваться вследствие угнетения CYP3A лопінавіром/ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку может повыситься риск возникновения серьезной аритмии.

Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С.

Елбасвір/гразопревір. Плазменные концентрации могут увеличиваться вследствие угнетения CYP3A лопінавіром/ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано.

Омбітасвір/паритапревір/ритонавир с или без дасабувіру. Для паритапревіру повышается AUC в 2,17 раза, Cmax в 2,04 раза, Cminв 2,36 раза. Експозиація паритапревіру может увеличиваться при одновременном применении с лопінавіром/ритонавиром. Одновременное применение не рекомендовано.

Ингибитор протеазы вируса гепатита С.

Боцепревір. Одновременное применение боцепревіру (800 мг 3 раза в сутки) и лопінавіру/ритонавира привело к снижению AUC босепревіру на 45% и AUC лопінавіру на 34%. Не рекомендуется одновременное применение лопінавіру/ритонавира и боцепревіру.

Симепревір. Одновременное применение лопінавіру/ритонавира и симепревіру может увеличивать концентрацию симепревіру в плазме крови (AUC) в 7,2 раза. Не рекомендуется одновременное применение лопінавіру/ритонавира и симепревіру.

Телапревір. Одновременное применение телапревіру 750 мг 3 раза в сутки и лопінавіру/ритонавира приводит к снижению AUC телапревіру на 54%, максимальная и минимальная концентрация в плазме крови снижается на 53% и 52% соответственно, в то время как показатели концентрации лопінавіру не меняются. Не рекомендуется одновременно применять лопинавир/ритонавир и телапревір.

Препараты растительного происхождения.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Пациентам, которые получают терапию лопінавіром/ритонавиром не следует применять препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), из-за риска снижения плазменных концентраций ингибиторов протеазы вследствие индукции CYP3A препаратами зверобоя, что в свою очередь, может повлечь уменьшение клинической эффективности и развитие резистентности к лопінавіру или к классу ингибиторов протеазы. Если пациент уже принимает зверобой продырявленный, нужно его отменить и, по возможности, проверить уровни вирусной нагрузки. После отмены зверобоя продырявленного, уровне лопінавіру и ритонавира могут повыситься. Может потребоваться корректировка дозы лопінавіру/ритонавира. Індукуючий эффект может сохраняться в течение как минимум 2 недель после прекращения лечения с использованием зверобоя продырявленного Следовательно, можно безопасно начинать прием лопінавіру/ритонавира через 2 недели после отмены зверобоя продырявленного.

Иммунодепрессанты.

Циклоспорин, сиролімус (рапаміцин) и такролимус. Одновременный прием с лопінавіром/ритонавиром может повысить их концентрации в крови вследствие индукции CYP3A лопінавіром/ритонавиром. Рекомендуется чаще определять терапевтическую концентрацию этих препаратов до стабилизации плазменных уровней этих лекарственных средств.

Гиполипидемические средства.

Ловастатин и симвастатин. Комбинация этих веществ с лопінавіром/ритонавиром противопоказан, поскольку при одновременном применении значительно повышаются концентрации ловастатина и симвастатина в крови вследствие индукции CYP3A лопінавіром/ритонавиром, что может вызвать миопатию, в том числе рабдомиолиз,

Аторвастатин в меньшей степени метаболизируется CYP3A. При одновременном применении с аторвастатином отмечалось увеличение Сmax и AUC аторвастатина в среднем в 4,7 и 5,9 раза соответственно. Комбинация лопінавіру/ритонавира с аторвастатином не рекомендуется. Если существует несомненная потребность в применении аторвастатина, следует принимать наименьшую дозу аторвастатина на фоне тщательного мониторинга безопасности.

Розувастатин. При одновременном применении с розувастатином в дозе 20 мг один раз в сутки отмечалось увеличение Сmax и AUC розувастатину в среднем в 5 и 2 раза соответственно. Хотя розувастатин слабо метаболизируется CYP3A4, наблюдалось увеличение его плазменных концентраций. Механизм этого взаимодействия может объясняться угнетением транспортных белков. При сопутствующем применении лопінавіру/ритонавира и розувастатину нужно быть осторожными и рассмотреть возможность применения сниженных доз.

Флувастатин или правастатин. Клинически значимое взаимодействие не ожидается. Правастатин не метаболизируется изоферментом CYP450. Флувастатин частично метаболизируется CYP2C9. В случаях, когда показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

Опиоиды.

Бупренорфин. 16 мг 1 раз в сутки. Коррекция дозы не нужна.

Метадон. Лопинавир/ритонавир снижает концентрацию метадона в плазме крови. Рекомендуется мониторинг концентрации метадона в плазме крови.

Пероральные контрацептивы.

Этинилэстрадиол. В случае одновременного применения лопінавіру/ритонавира с контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (независимо от лекарственной формы контрацептива, например, пероральный контрацептив или пластырь), могут потребоваться дополнительные противозачаточные меры, поскольку концентрация этинилэстрадиола может снижаться.

Средства, помогающие избавиться от курения.

Бупропион. У здоровых добровольцев AUC и Cmax бупропиона и его активного метаболита — гідроксибупропіону, уменьшались примерно на 50% при совместном применении с лопінавіром/ритонавиром. Этот эффект возможен благодаря индукции метаболизма бупропиона. Поэтому, если совместное применение лопінавіру/ритонавира вместе с бупропіоном необходимое, оно должно быть под тщательным клиническим контролем эффективности бупропиона без превышения рекомендуемой дозы, несмотря на индукцию, что наблюдается.

Сосудорасширяющие средства.

Босентан. При одновременном применении босентану и лопінавіру/ритонавира Cmax и AUC босентану увеличивались в 6 и 5 раз соответственно, а Смин увеличилось в 48 раз в начале совместного применения в связи с індукуванням CYP3A4 лопінавіром/ритонавиром. Плазменные концентрации лопінавіру/ритонавира могут уменьшаться в связи с індукуванням CYP3A4 босентаном. Следует быть осторожными при назначении лопінавіру/ритонавира с босентаном. При одновременном применении этих препаратов, нужно вести мониторинг эффективности терапии против ВИЧ, а также следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет токсичности босентану, особенно в течение первой недели сопутствующего применения лекарственных средств.

Ріоцигуат. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с угнетением CYP3A и P-гликопротеина лопінавіром/ритонавиром. Одновременное применение этих препаратов не рекомендуется.

Противопаразитарные средства.

Атоваквон. При одновременном приеме лопінавіру/ритонавира и атоваквону возможно снижение терапевтической концентрации атоваквону, поэтому может быть необходимо повышение дозы атоваквону.

Другие лекарственные средства.

Исходя из известных метаболических профилей, клинически значимые взаимодействия между лопінавіром/ритонавиром и флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом (у пациентов с нормальной функцией почек и печени) не ожидаются.

Особенности применения

Пациенты с сопутствующими заболеваниями.

Нарушение функции печени.

Безопасность и эффективность лопінавіру/ритонавира у пациентов со значительным нарушением функции печени не установлена. Лопинавир/ритонавир противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени.

У пациентов с хроническим гепатитом B или C, которые лечатся комбинацией антиретровирусных препаратов, существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В или С, обратитесь к Инструкциям для медицинского применения соответствующих лекарственных средств.

У пациентов с имевшимся ранее нарушением функции печени, включая хронический гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышенная частота развития нарушений функции печени; за такими пациентами следует установить тщательный контроль согласно стандартной практики. Если есть симптомы ухудшения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Сообщалось о повышении активности трансаминаз с одновременным повышением уровней билирубина или без него в ВИЧ-1 моно-инфицированных пациентов или у пациентов, получающих постконтактную профилактику, уже на 7-й день после начала применения лопінавіру/ритонавира в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях нарушение функции печени были серьезными.

До начала применения лопінавіру/ритонавира следует сделать надлежащие лабораторные анализы и осуществлять внимательное наблюдение за пациентами во время лечения.

Нарушение функции почек.

Поскольку почечный клиренс лопінавіру и ритонавира незначительно, увеличение плазменных концентраций у пациентов с нарушением функции почек не ожидается. Поскольку лопинавир и ритонавир имеют высокую степень связывания с белками плазмы, маловероятно, что они будут удаляться путем гемодиализа или перитонеального диализа.

Гемофилия.

Были сообщения о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией типа А и B, которые лечились ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам назначался дополнительный фактор VIII. В более чем половине указанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или начато вновь, если оно было прервано. Предполагался причинно-следственная связь, хотя механизм действия не был объяснен. Поэтому пациенты с гемофилией должны знать о возможности повышенной кровоточивости.

Панкреатит

Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, которые получали Алувію, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев больные страдали панкреатитом ранее и/или принимали другие лекарственные средства, которые могли способствовать развитию панкреатита. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может увеличиваться.

Возможность развития панкреатита следует рассматривать при наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменения лабораторных показателей (увеличение липазы или амилазы в сыворотке крови). Пациентов, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, следует обследовать, а при установлении диагноза панкреатит терапию лопінавіром/ритонавиром необходимо прекратить.

Синдром восстановления иммунной системы

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом во время прохождения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы, которая вызывает тяжелые клинические состояния или ухудшения симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут быть цитомегаловірусний ретинит (cytomegalovirus retinitis), генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci). Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости назначать соответствующее лечение.

Также сообщалось о аутоиммунные расстройства (например, болезнь Грейвса) , которые проходили в условиях восстановления иммунитета, однако время их возникновения был разным, и они могли проявляться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз.

Не смотря на то, что этиология является многофакторной (включая применение кортикостероидов, потребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), случаи остеонекрозу встречались чаще у пациентов на поздних стадиях ВИЧ заболевания и/или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Пациенту небохідно рекомендовать обратиться к врачу, если он чувствует боль в суставах, скованность в суставах или затруднениях при движении.

Удлинение интервала PR.

Лопинавир/ритонавир вызывал незначительное асимптоматичне удлинение интервала PR у нескольких здоровых добровольцев. Имеют место единичные сообщения о атриовентрикулярную блокаду II-го или III-й степени у больных, у которых в анамнезе было заболевание сердца и существующие нарушения проводимости или у пациентов, которые получали лекарственные средства, что, как известно, удлиняют интервал PR (например верапамил или атазанавир), при одновременном применении лопінавіру/ритонавира. Лопинавир/ритонавир следует применять с осторожностью таким пациентам.

Вес и метаболические параметры.

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение веса и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, есть свидетельства того, что в некоторых случаях это стало результатом лечения, тогда как не было получено убедительных доказательств, что связывают увеличение веса с определенным способом лечения. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови осуществляется согласно установленных правил лечения ВИЧ-инфекции. Нарушение уровня липидов следует лечить в соответствии с клинической практики.

Сахарный диабет/Гипергликемия.

Впервые диагностированные случаи заболевания сахарный диабет, гипергликемию или обострения существующего сахарного диабета отмечены у больных, которым назначали ингибиторы протеазы. В некоторых случаях гипергликемия наблюдалась в тяжелой форме, а иногда сопровождалась кетоацидозом. Много больных имели сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали проведения терапии препаратами, которые могли привести к развитию сахарного диабета или гипергликемии. Необходимо мониторировать уровень глюкозы в крови.

Перераспределение жировой ткани и метаболические нарушения.

Комбинированная антиретровирусная терапия у ВИЧ-инфицированных больных сочеталась с перераспределением жировой ткани (липодистрофия), включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофию молочной железы и накопления дорсоцервікального жира (бычий горб). Механизм такого влияния полностью не установлен. Более высокий риск липодистрофии был связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и с факторами, связанными с препаратом, такими как длительная антиретровирусная терапия и связанные с ней нарушения обмена веществ. Клиническое обследование должно включать оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани, определение концентрации липидов и глюкозы в плазме крови в период лечения.

Резистентность/перекрестная резистентность.

Были обнаружены различные степени перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы. Эффективность применения лопінавіру/ритонавира пациентам, которые раньше принимали ингибиторы протеазы в составе антиретровирусной терапии, исследуется.

Повышение уровня липидов.

Лечение лопінавіром/ритонавиром приводило к повышению, иногда существенного, концентрации общего холестерина и триглицеридов в плазме крови, содержание которых необходимо определять до начала и через одинаковые интервалы во время терапии лопінавіром/ритонавиром. Особое внимание следует уделять пациентам с высокими начальными значениями и с нарушением липидного обмена в анамнезе.

Применение у людей пожилого возраста.

Клинические исследования лопінавіру/ритонавира не включают достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше для определения разницы между ними и молодыми пациентами. В общем, необходимо быть осторожным при применении лопінавіру/ритонавира пациентам пожилого возраста, у которых чаще наблюдается снижение функции печени, почек, сердечной функции, развитие сопутствующих заболеваний или появление иного лекарственного взаимодействия.

Применение в педиатрической практике.

Для таких детей применяют лопинавир/ритонавир в форме раствора для перорального применения. У ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 14 дней до 12 лет профиль побочных реакций во время клинических исследований было таким, как у взрослых пациентов. Оценка противовирусного действия лопінавіру/ритонавира у детей продолжается до сих пор в клинических испытаниях. Лопинавир/ритонавир не должен быть применен детям один раз в день.

Остальное Следует соблюдать особую осторожность при назначении лопінавіру/ритонавира одновременно с лекарственными средствами, которые вызывают увеличение интервала QT, такими как хлорфенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин. Применение лопінавіру/ритонавира, может увеличивать концентрацию средств, совместно принимаются, и вызвать соответствующие нежелательные реакции со стороны сердца

Препарат Алувиа не является лекарственным средством для окончательного излечения от ВИЧ-инфекции или Спида. Хотя и было доказано, что эффективная вирусная супрессия при антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Чтобы избежать передачи инфекции, необходимо принимать профилактические меры согласно национальных руководств, У лиц, принимающих лопинавир/ритонавир, все еще возможно развитие инфекций, ассоциированных с ВИЧ и СПИД.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность.

Лопинавир/ритонавир был оценен более чем в 3000 беременных женщин, включая более 1000 женщин на первом триместре беременности. В постреєстраційному реестре «Antiretroviral Pregnancy Registry», основанном в 1989 году, не было сообщений о врожденные дефекты у детей, рожденных от более 1000 женщин, принимавших лопинавир/ритонавир в первом триместре беременности. Распространенность врожденных дефектов после приема лопінавіру в любом триместре сопоставимо с распространенностью в общей популяции. Не было выявлено никаких типичных врожденных дефектов, которые имели бы общую этиологию. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. На основе указанных данных можно сделать вывод, что риск дефектов развития у людей является маловероятным. В случае клинических показаний лопинавир/ритонавир может использоваться во время беременности.

Кормление грудью.

Исследования на крысах показали, что лопинавир экскретируется в грудное молоко. Неизвестно, экскретируется ли это лекарственное средство в молоко матери. Общая рекомендация заключается в том, что ВИЧ-инфицированные женщины ни при каких обстоятельствах не должны кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Фертильность.

Исследования на животных не продемонстрировали какого-либо влияния на фертильность. Данные о влиянии лопінавіру/ритонавира на фертильность человека отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить, что при лечении лопінавіром/ритонавиром отмечены случаи возникновения тошноты, сонливости и головокружения.

Способ применения и дозы

Лопинавир/ритонавир должны назначать врачи, имеющие опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Таблетки следует глотать целыми, не разжевывать, не разламывать и не измельчать.

Взрослые

  • 400/100 мг (2 таблетки по 200/50 мг) 2 раза в сутки, независимо от приема пищи или
  • 800/200 мг (4 таблетки по 200/50 мг) 1 раз в сутки, независимо от приема пищи пациентам с менее чем тремя лопинавир-ассоциированными мутациями. Существует недостаточно данных для рекомендации применения препарата 1 раз в сутки у взрослых пациентов с тремя или более лопинавир-ассоциированными мутациями.

Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином.

Сопутствующая терапия: эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир.

Следует учесть необходимость повышения дозы лопінавіру/ритонавира до 500/125 мг (2 таблетки по 200/50 мг и 1 таблетка по 100/25 мг) при применении в комбинации с ефавірензом, невірапіном, ампренавіром или нелфинавиром у пациентов, которые ранее получали лечение и у которых можно предположить снижение чувствительности к лопінавіру (данные лечения в анамнезе или лабораторные данные).

Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки в комбинации с ефавірензом, невірапіном, ампренавіром или нелфинавиром Дети от 2-х лет

Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки у детей.

Детям с массой тела 40 кг и более или с площадью поверхности тела (ППТ)* 1,4 м2 или больше применяют взрослую дозу 400/100 мг 2 раза в сутки (без сопутствующего применения ефавірензу, невирапина, нелфинавира или ампренавіру).

* Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле:

ППТ (м2) = √ (рост (см) × масса тела (кг) / 3600)

Рекомендуемые дозы для детей с массой тела менее 40 кг или с ППТ от 0,5 до 1,4 м2 и которые могут проглотить таблетку целой, см. в таблицах 1, 2 и 3 ниже. У детей с ППТ менее 0,5 м2 или в тех, кто не может проглотить таблетки, применяют лопинавир/ритонавир (Калетра) в форме раствора для перорального применения.

Таблица 1

Дозировка Алувії зависимости от ППТ

(без сопутствующего применения ефавірензу, невирапина, нелфинавира или ампренавіру)

ППТ (м2) Рекомендуемая доза лопінавіру/ритонавира (мг)

два раза в сутки

Необходимая доза может быть достигнута путем использования двух форм препарата Алувиа: 100/25 200/50 мг и мг

от 0,5 к < 0,9 200/50 мг
от 0,9 к < 1,4 300/75 мг
1,4 400/100 мг

Таблица 2

Дозировка Алувії в зависимости от массы тела

(без сопутствующего применения ефавірензу, невирапина, нелфинавира или ампренавіру)

Масса тела (кг) Рекомендуемое количество таблеток

100/25 мг 2 раза в сутки

от 15 до 25 кг 2 таблетки (200/50 мг)
от > 25 до 35 кг 3 таблетки (300/75 мг)
> 35 кг 4 таблетки (400/100 мг)

Таблица 3

Дозировка Алувії зависимости от ППТ

(при сопутствующем применении ефавірензу, невирапина, нелфинавира или ампренавіру)

ППТ (м2) Рекомендуемая доза лопінавіру/ритонавира (мг)

два раза в сутки

Необходимая доза может быть достигнута путем использования двух форм препарата Алувиа: 100/25 200/50 мг и мг

от 0,5 к < 0,8 200/50 мг
от 0,8 до < 1,2 300/75 мг
1,2 < 1,4 400/100 мг
1,4 500/125 мг

Дети в возрасте до 2-х лет: безопасность и эффективность Алувії у детей младше 2 лет не установлены. Существуют ограниченные данные о фармакокинетике лопінавіру/ритонавира в такой популяции, но рекомендаций относительно дозирования сделать невозможно.

Пациенты с нарушением функции печени: у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени концентрация лопінавіру в плазме крови возрастает приблизительно на 30%, что не имеет клинического значения. Данные относительно пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют — лопинавир/ритонавир не должен применяться у таких пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек: Поскольку почечный клиренс лопінавіру и ритонавира незначительно, увеличение плазменных концентраций у пациентов с нарушением функции почек не ожидается. Поскольку лопинавир и ритонавир имеют высокую степень связывания с белками плазмы, маловероятно, что они будут удаляться путем гемодиализа или перитонеального диализа.

Беременность и послеродовой период: коррекция дозы не нужна. Прием лопінавіру/ритонавира один раз в день не показан беременным женщинам из-за отсутствия фармакокинетических и клинических данных.

Дети. Применять данную форму препарата детям в возрасте до 2 лет не рекомендуется.

Передозировка

К настоящему времени клинический опыт острой передозировки Алувією у людей ограничен. Специфического антидота для Алувії при передозировке не существует. Лечение передозировки препаратом Алувиа должна включать общую поддерживающую терапию на фоне наблюдения за жизненно важными функциями организма и клиническим состоянием больного. Если показано, проводят промывание желудка для выведения активного вещества, которая не была абсорбирована. Применение активированного угля также может быть вспомогательным средством для вывода активного вещества, которая не была абсорбирована. Поскольку Алувиа активно связывается с белками плазмы, проведение диализа не приведет к значительному удаление активного вещества из организма.

Побочные реакции

Безопасность лопінавіру/ритонавира исследовалась на более чем 2600 пациентах во II-IV фазах клинических исследований, из которых более 700 пациентов получали дозу 800/200 мг (4 таблетки) один раз в сутки. Наряду с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), в некоторых исследованиях лопинавир/ритонавир применялся в сочетании с ефавірензом или невірапіном. В ходе клинических испытаний часто сообщались следующие побочные реакции, связанные с терапией лопінавіром/ритонавиром: диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Риск возникновения диареи может быть большим при приеме лопінавіру/ритонавира в режиме один раз в сутки. Диарея, тошнота и рвота может возникать в начале лечения, а гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия может возникнуть позже. Нежелательные явления, возникшие в ходе лечения, привели к досрочного выхода из исследования в II-IV фазах в 7% случаев.

Важно отметить, что у пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, были зафиксированы случаи панкреатита, в том числе у тех пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. Кроме того, поступали единичные сообщения о увеличение интервала PR во время терапии лопінавіром/ритонавиром

Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде у взрослых пациентов и детей.

Побочные реакции, о которых сообщалось, были от средней до тяжелой степени тяжести, независимо от оценки причинно-следственной связи в каждом отдельном случае. Побочные реакции, приведенные ниже, распределены по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (более 10%), часто (1-10%), нечасто (0,1–1%); редко (0,01–0,1%).

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекция верхних дыхательных путей; часто — инфекция нижних дыхательных путей, инфекции кожи, включая воспаления подкожной клетчатки, фолликулит и фурункулез; нечасто — гриппоподобный синдром, средний отит, фарингит, бронхит, ринит, синусит, сіаладеніт, гастроэнтерит, бактериальная инфекция, вирусная инфекция, бронхопневмония; редко — целлюлит, перинеальний абсцесс.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия; редко — спленомегалия.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность, включая крапивницу и ангионевротический отек; нечасто — синдром иммунной реактивации.

Эндокринные расстройства: нечасто — мужской гипогонадизм, синдром Кушинга, гипотиреоидизм.

Нарушения обмена веществ и питания: часто — нарушение уровня глюкозы в крови, включая сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гипохолестеринемия, снижение веса, снижение аппетита; нечасто — увеличение веса, повышение аппетита, гиповитаминоз, дегидратация, отеки, лактоацидоз, ожирение, анорексия, сахарный диабет, гипергликемия, липоматоз, гиперамилаземия, гіперліпаземія.

Психические расстройства: часто — тревожное состояние, нарушение сна; нечасто — снижение либидо, необычные сновидения, возбуждение, беспокойство, апатия, спутанность сознания, депрессия, дискинезия, эмоциональная лабильность, дезориентация, изменения настроения, нервозность, нарушение процессов мышления.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль (включая мигрень), парестезии, нейропатия (включая периферическую невропатию), головокружение, бессонница; нечасто — острые нарушения мозгового кровообращения, судороги, утрата или изменение вкусовой чувствительности, тремор, церебральный инфаркт, амнезия, атаксия, дискинезия, энцефалопатия, паралич лицевого нерва, внутричерепная гипертензия, сонливость, экстрапирамидные нарушения, нарушение равновесия.

Нарушения со стороны органов зрения: нечасто — нарушения зрения, нарушения со стороны органов зрения, зрительные расстройства.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто — звон в ушах, гиперакузия, головокружение.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — инфаркте миокарда вследствие атеросклероза, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана сердца, ощущение сердцебиения, трепетание предсердий, ортостатическая гипотензия, вазодилатация, стенокардия.

Нарушения со стороны сосудов: часто — артериальная гипертензия, нечасто — тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, васкулит, варикозное расширение вен, тромбоз глубоких вен.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, тошнота; часто — панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит и колит, рвота, боль в животе (в верхней и нижней участках), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм, нарушения стула, желудочно-кишечные расстройства; нечасто — кишечно-желудочные кровотечения, включая язвенное поражение желудка и кишечника, дуоденит, гастрит и ректальное кровотечение, стоматит и язвы слизистой оболочки рта, недержание кала, запор, сухость в ротовой полости, дисфагия, энтероколит, отрыжка, эзофагит, энтерит, геморрагический энтероколит, периодонтит, абдоминальный дискомфорт.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гепатит, в том числе повышение АСТ, АЛТ и ГГТ; нечасто — жировая дистрофия печени, гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия, холецистит, болезненность печени; частота неизвестна — желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, акне, включая макулопапулезная сыпь, сыпь/дерматит, включая экзему и себорейный дерматит, ночная потливость, зуд, приобретенная липодистрофия, включая атрофию кожи; нечасто — алопеция, идиопатический капілярит, васкулит, сухость кожи, аллергический дерматит, эксфолиативный дерматит, изменение структуры ногтей, себорея, изменение цвета кожи, язвы кожи, отек лица, гипергидроз, стрии, гипертрофия кожи; частота неизвестна — синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия, мышечно-скелетная боль, включая артралгия и боль в спине, расстройства со стороны мышц, такие как слабость и спазмы; нечасто — рабдомиолиз, остеонекроз, боль в спине, артропатия, мышечная слабость, остеоартрит, боль в конечностях.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — снижение клиренса креатинина, нефрит, гематурия, нефролитиаз, патологические изменения в моче, аномальный запах мочи, альбуминурия, гиперкальциурия, гиперурикемия, почечная недостаточность.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: часто — эректильная дисфункция, нарушения менструального цикла — аменорея, меноррагия, нарушение эякуляции, увеличение молочных желез, гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто — утомляемость, включая астению, боль; нечасто — боль в груди, боль за грудиной, озноб, лихорадка, недомогание, отек, включая периферический отек, отек лица, гипертрофия, взаимодействие с лекарственными средствами, киста.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто — доброкачественное новообразование кожи, новообразования.

Нарушения со стороны дыхательной системы: нечасто — отек легких, диспноэ, кашель, астма.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или оппортунистические инфекции.

Описание отдельных побочных реакций.

Сообщалось о случаях синдрома Кушинга у пациентов, получавших ритонавир и флутиказону пропионат в форме ингаляций или интраназально. Это также характерно и для других кортикостероидов, которые метаболизируются путем P450 3A, например будесоніду.

Сообщалось о повышении уровня креатинфосфокиназы (КФК), миалгию, миозит и редко — о рабдомиолиз при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ).

Метаболические параметры.

Во время антиретровирусной терапии, может повышаться масса тела и уровни липидов и глюкозы в крови.

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом на начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы. Аутоиммунные расстройства (например, болезнь Грейвса) также фиксировались, однако время их возникновения был разным, и они могли проявляться через много месяцев после начала лечения.

Встречались также случаи остеонекрозу, в частности у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ заболевания или при долгосрочной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами (КАРТ). Частота таких явлений неизвестна.

Дети.

У детей профиль побочных реакций и переносимость препарата были такими же, как и у взрослых пациентов.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 оС.

Упаковка

Алувиа 200 мг/50 мг. По 120 таблеток во флаконах, закрытых крышечками. По 1 флакону в картонной коробке.

Алувиа 100 мг/25 мг. По 60 таблеток во флаконах, закрытых крышечками. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Еббві Дойчленд ГмбХ и Ко. КГ, Кнольштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия/

Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.

Чао «Индар», вул. Оросительная 5, 02099 Киев, Украина/

PrJSC “Indar”, 5 Zroshuvalna str., 02099 Kiev, Ukraine

(альтернативный производитель, ответственный за вторичная упаковка и выпуск серии для таблеток 200мг/50мг)