ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства

Утверждено МОЗ Украины от 2014-10-24 г. № 771. Г.п. № RU/10016/01/01

Состав

действующее вещество: ретапамулін;

1 г мази содержит 10 мг ретапамуліну;

вспомогательное вещество: парафин белый мягкий (содержит бутилгідрокситолуол (Е 321)).

Лекарственная форма

Мазь.

Основные физико-химические свойства: белого цвета с оттенком однородная мазь практически свободная от видимых признаков контаминации.

Фармакотерапевтическая группа

Дерматологические средства. Антибиотики для местного применения.

Код АТХ

D06A X13.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Ретапамулін является синтетическим производным вещества плевромутиліну, что была изолирована путем ферментации с Clitopilus passeckerianus.

Ретапамулін селективно ингибирует синтез бактериального белка путем взаимодействия с 50S субодинею бактериальной рибосомы, которая является, в определенном отношении, отличной от других антибиотиков, которые взаимодействуют с рибосомою. Полученные данные свидетельствуют, что в участок соединения включается рибосомальний протеин L3, рибосомальна P-участок и пептидилтрансферазний центр. Путем связывания с этим участком плевромутилін ингибирует пептидилтрансферазу, частично блокирует взаимодействие с Р-участком и препятствует нормальному формированию активной 50S субъединицы бактериальной рибосомы, то есть ингибирует синтез бактериального протеина разнообразными механизмами. Благодаря такому особенному методу действия in vitro перекрестная чувствительность с ретапамуліном и другими антибиотиками является редкой.

Ретапамулін проявляет активность против большинства штаммов таких распространенных патогенных микроорганизмов кожи и подкожных тканей как Staphylococcus aureus и Staphylococcus pyogenes как in vitro, так и в клинических исследованиях. Однако по данным клинических исследований ретапамулін был менее эффективен в отношении некоторых метицилінрезистентних штаммов Staphylococcus aureus.

Препарат также активен in vitro против некоторых грамположительных, грамотрицательных и анаэробных микроорганизмов.

Ретапамулін главным образом оказывает бактериостатическое действие в отношении Staphylococcus aureus и Staphylococcus pyogenes. Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) против S. aureus и S. pyogenes в 512 и 1024 раза превышала минимальную ингибиторную концентрацию (МИК).

Чувствительные микроорганизмы:

  • Staphylococcus aureus (in vitro ретапамулін проявляет одинаковую активность против метицилінчутливих и метицилінрезистентних штаммов S. aureus. Однако, см. раздел «Особенности применения» относительно клинической эффективности против метицилінрезистентних штаммов). Ретапамулін не следует применять для лечения инфекций, вызванных метицилінрезистентними штаммами S. aureus;
  • Streptococcus pyogenes (удовлетворительная активность была продемонстрирована в клинических исследованиях);
  • Streptococcus agalactiae.

Нечувствительные микроорганизмы:

  • Enterobacteriacae;
  • Pseudomonas aeruginosa;
  • Enterococcus faecalis.

Резистентность.

Уменьшение in vitro активности ретапамуліну опосредуется через мутацию в рибосомальному белку L3. Присутствие АВС-переносчика vgaAv уменьшает in vitro активность ретапамуліну. На чувствительность к плевромутилину может повлиять CfrrRNA метилтрансфераза, которая предоставляет перекрестную резистентность к феніколів, лінкосаміндів и стрептограміну А у стафилококков.

Ретапамулін продемонстрировал низкий потенциал развития резистентности in vitro.

Наибольший уровень МИК ретапамуліну в сериях из пассажей S. aureus и S. pyogenes при наличии субмінімальної ингибиторной активности ретапамуліну был 2 мкг/мл. Фармакокинетика.

Абсорбция. Системное влияние 1% ретапамуліну изучался при применении на неповрежденной коже и абразивных ранах в течение 7 дней. Системное воздействие при применении на неповрежденной коже был очень низким. Среднее геометрическое значение максимальной концентрации препарата в плазме крови после применения на 200 см2 поврежденной кожи было 9,75 нг/мл в 1-й день и 8,79 нг/мл — на 7-й день с максимальным индивидуальным значением 22,1 нг/мл.

Были проведены одноразовые определение концентрации препарата в плазме крови 516 взрослых и детей с вторичными инфицированными ранами, леченных 1% ретапамуліном 2 раза в сутки в течение 5 дней. Определение проводилось перед нанесением мази на 3-й или 4-й день у взрослых и между 0 и 12 часами после последнего нанесения мази на 3-й или 4-й день у детей. В большинстве образцов (89%) концентрация препарата была ниже уровня измеряемости (0,5 нг/мл). Среди тех образцов, которые подвергались измерению, в 90% случаев концентрация ретапамуліну составляла менее 2,5 нг/мл. Максимальная измеряемая концентрация ретапамуліну составила 10,7 нг/мл у взрослых и 18,5 нг/мл — у детей (в возрасте от 2 до 17 лет).

Дети в возрасте до 2 лет.

Во время изучения фармакокинетики местного применения ретапамуліну у детей образцы плазмы крови были получены от пациентов в возрасте от 2 месяцев до 2 лет. В 46% образцов был измерен уровень концентрации ретапамуліну (от 0,52 до 177,3 нг/мл), где большинство образцов (75%) имели концентрацию < 5 нг/мл.

Дети в возрасте от 2 до 9 месяцев.

Концентрация ретапамуліну в плазме крови была измерена у 69% пациентов (n=20). В этой возрастной группе зафиксировано четыре случая, когда концентрация репатамуліну в плазме крови (26,9, 80,3, 174,3 и 177,3 нг/мл) была выше наивысший уровень концентрации ретапамуліну в плазме крови, зафиксирован в группе пациентов в возрасте от 2 до 17 лет (18,5 нг/мл). Применение ретапамуліну не рекомендуется детям в возрасте до 9 месяцев (см. «Способ применения и дозы»).

Дети в возрасте от 9 месяцев до 2 лет.

Концентрация ретапамуліну в плазме крови была измерена у 32% пациентов (n=16). В этой возрастной группе зафиксирован один случай, когда концентрация репатамуліну в плазме крови (95,1 нг/мл) была выше наивысший уровень концентрации ретапамуліну в плазме крови, зафиксирован в группе пациентов в возрасте от 2 до 17 лет (18,5 нг/мл). (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Распределение. В связи с очень низким системным воздействием препарата, распределение препарата в тканях человека не изучалось. В исследованиях in vitro ретапамулін является субстратом и ингибитором Р-гликопротеина. Однако системное влияние ретапамуліну после местного применения в 660 раз ниже концентрации ретапамуліну (ИС50), необходимую для ингибирования Р-гликопротеина.

Ретапамулін примерно на 94% связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм. In vitro метаболизм ретапамуліну в микросомах печени человека главным образом опосредуется с помощью CYP3A4, в значительно меньшей степени — CYP2C8 и CYP2D6.

Вывод. Выведение препарата из организма человека не изучалось.

Клинические характеристики

Показания

Местное лечение бактериальных инфекций кожи и подкожных тканей:

  • импетиго;
  • инфицированные травматические поражения (небольшие рваные, абразивные или зашитые раны).

Противопоказания

Гиперчувствительность к ретапамуліну или к другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние сопутствующих препаратов для местного применения на один и тот же участок кожи, что лечится ретапамуліном, не изучалось и поэтому не рекомендуется одновременное применение с другими лекарственными средствами.

В микросомах печени человека ретапамулін является сильным ингибитором СУР3А4. Однако, поскольку концентрация ретапамуліну в плазме крови во время местного применения является низкой, не ожидается, что системное применение субстратов СУР3А4 приведет к клинически важной ингибиции их метаболизма ретапамуліном.

Совместное применение перорального кетоконазола 200 мг 2 раза в сутки увеличивало средний AUC(0-24) и Cmax ретапамуліну на 81% после местного применения ретапамуліну в дозе 10 мг/г мази на абразивную кожу здоровых добровольцев. Тем не менее, наивысшая концентрация в плазме крови была низкой (≤ 10,5 нг/мл уровень без кетоконазола и ≤ 17 нг/мл — при наличии кетоконазола).

После местного применения ретапамуліну в дозе 10 мг/г мази взрослым и детям в возрасте от 2 лет системное влияние ретапамуліну был низким (макимальна концентрация в плазме крови < 20 нг/мл). Поэтому не ожидается клинически значимого повышения концентрации ретапамуліну в плазме крови при применении пациентами в возрасте от 2 лет, которые также лечатся ингибиторами СУР3А4.

У детей в возрасте от 9 месяцев до 2 лет иногда возможен высший уровень концентрации препарата в плазме крови по сравнению с детьми старшего возраста и взрослыми. Поэтому ретапамулін в дозе 10 мг/г детям этой возрастной группы следует применять с осторожностью, если они также получают ингибиторы СУР3А4, поскольку возможно дальнейшее повышение системного влияния ретапамуліну при наличии ингибиторов СУР3А4.

Особенности применения

В случае появления случаев повышенной чувствительности или сильного местного раздражения после применения ретапамуліну лечение следует прекратить, мазь удалить и начать соответствующее альтернативное лечение инфекции.

Не применять мазь для лечения глаз. Препарат не исследовался в офтальмологической практике.

Не применять для лечения слизистых оболочек. Безопасность и эффективность применения ретапамуліну на слизистых оболочках не установлены. Сообщалось о случаях носовых кровотечений при применении на слизистой оболочке носа. Следует соблюдать осторожность с целью избежания применения внутрь.

Препарат не следует применять для лечения инфекций, вызванных метицилінрезистентними штаммами Staphylococcus aureus. По данным клинических исследований вторично инфицированных открытых ран была показана не адекватная эффективность ретапамуліну при лечении пациентов, инфицированных метицилінрезистентними штаммами Staphylococcus aureus. Причина такой уменьшенной клинической эффективности неизвестна.

В случае ухудшения или отсутствия улучшения состояния инфицированной поверхности в течение 2-3 дней после лечения, следует пересмотреть лечение.

Ретапамулін не применять для лечения абсцессов.

Мазь содержит бутылированный гідрокситолуїн, что может вызвать местную кожную реакцию (например, контактный дерматит) или раздражение глаз и слизистых оболочек.

Как и при применении других антибактериальных препаратов, длительное применение может вызвать чрезмерный рост нечувствительных микроорганизмов, включая грибы. Если есть подозрение в возникновении суперинфекции, вызванной нечувствительными микроорганизмами, лечение следует проводить согласно клинической и микробиологической оценке.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Данных относительно применения препарата в период беременности у человека нет. По данным исследований на животных был показан незначительное влияние ретапамуліну на развитие плода после перорального применения. Влияние препарата на постнатальное развитие не изучалось. Ретапамулін в период беременности следует применять только при четких показаний тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, экскретируется ретапамулін в грудное молоко. Решение относительно прекращения кормления грудью или прекращении лечения препаратом принимается после оценки соотношения польза для матери/риск для ребенка.

По данным исследований на животных влияния на фертильность мужчин и женщин выявлено не было.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не влияет или имеет очень незначительное влияние на способность управлять атотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен только для наружного местного применения.

Взрослые и дети от 9 месяцев.

Тонкий слой мази следует наносить на пораженный участок 2 раза в сутки в течение 5 дней

На обработанный мазью участок кожи можно накладывать стерильную марлевую повязку.

Эффективность и безопасность применения препарата не установлены при:

  • количества поражений при импетиго свыше 10 и общей площади поражения более 100 см2;
  • при вторичных инфицированных травматических поражениях, имеющих длину более 10 см

или общую площадь пораженной поверхности более 100 см2.

Пациентам в возрасте до 18 лет общая площадь поверхности тела, что лечится, не должна превышать 2% поверхности тела.

В случае отсутствия клинического эффекта в течение 2-3 дней лечения следует пересмотреть

Больные пожилого возраста.

Коррекция дозы не нужна.

Дозировка при нарушении функции почек Коррекция дозы не нужна Дозировка при нарушении функции печени Коррекция дозы не нужна

Дети.

Поскольку безопасность и эффективность применения ретапамуліну для лечения детей в возрасте до 9 месяцев не установлены, применять препарат детям этой возрастной группы не рекомендуется.

Передозировка

Не было зафиксировано случаев передозировки ретапамуліну. В случае появления каких-либо признаков или симптомов передозировки как местных, так и после случайного применения внутрь следует проводить симптоматическое лечение. Специфического антидота нет.

Побочные реакции

Данные клинических исследований.

Общие и местные реакции.

Распространены: реакции в месте нанесения — раздражение.

Нераспространенные: реакции в месте нанесения — зуд, боль, эритема.

Кожа и подкожная ткань.

Нераспространенные: контактный дерматит.

Данные постмаркетинговых исследований.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Общие и местные реакции.

Частота неизвестна: раздражение в месте применения, включая жжение.

Частота побочных реакций у детей такая же, как у взрослых.

Срок годности

2 года. После первого открытия тубы срок хранения — 7 дней.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 5 г мази в алюминиевой тубе с пластиковой крышечкой в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед, Великобритания/

Glaxo Operations UK Limited, United Kingdom.

Местонахождение производитель и его адрес места осуществления деятельности

«Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед», Хармір Роуд, Барнард Кастл, Дюрхем, DL12 8DT, Великобритания.

«Glaxo Operations UK Limited», Harmire Road, Barnard Castle, Durham, DL12 8DT, United Kingdom.