ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения препарата

Утверждено МОЗ Украины от 2014-06-27 г. № 437. Г.п. № RU/13699/01/01 от 2017-09-28 г. № 1191. Г.п. № RU/13699/01/02

Состав

действующее вещество: apixaban;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг апіксабану;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, Opadry® II Yellow (гипромеллоза 15 сР, лактоза, моногидрат, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид желтый (Е 172)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ B01 AF (находится на рассмотрении).

Клинические характеристики

Показания

Профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по протезированию коленного или тазобедренного сустава.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанною фибрилляцией предсердий, у которых имеют место один или более факторов риска, таких как наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки, возраст более 75 лет, гипертония, сахарный диабет, симптоматическая сердечная недостаточность (минимум класс II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательного компонента.

Клинически значимое активное кровотечение.

Заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения.

Патология или состояние, что сопровождается значительным риском сильного кровотечения (например, имеющаяся или недавно перенесенная язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, свежие травмы головного или спинного мозга, недавно перенесенные операции на головном, спинном мозге или офтальмологических вмешательства, недавние внутричерепные кровотечения, диагностированное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов, выраженные внутрішньохребтові или внутричерепные сосудистые аномалии).

Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например нефракціонованого гепарина, низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин, дальтепарин и тому подобное), производных гепарина (фондапаринукс и тому подобное), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, дабігатран тому подобное), за исключением случаев перевода с лечения или лечения апіксабаном (см. раздел «Способ применения и дозы») или введение нефракціонованого гепарина в малых дозах для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера.

Способ применения и дозы

Способ применения

Препарат применяют перорально. Еліквіс следует принимать, запивая водой, с едой или без еды.

Дозировка

Профилактика венозной тромбоэмболии в случае: протезирование коленного или тазобедренного сустава

Рекомендуемая доза препарата Еліквіс составляет 2,5 мг перорально дважды в день. Первую дозу следует принять через 12-24 часа после операции.

Выбирая время для первого введения препарата в пределах этого окна, врачи должны учитывать потенциальную пользу от более раннего начала введения антикоагулянтов для профилактики венозной тромбоэмболии и потенциальный риск возникновения послеоперационного кровотечения.

Пациенты, перенесшие операцию с целью замены тазобедренного сустава

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 32-38 дней.

Пациенты, перенесшие операцию с целью замены коленного сустава

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 10-14 дней.

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанною фибрилляцией предсердий

Рекомендуемая доза препарата Еліквіс составляет 5 мг перорально дважды в день.

Снижение дозы

Для пациентов с неклапанною фибрилляцией предсердий и минимум двумя характеристиками из следующего перечня: возраст ≥ 80 лет, масса тела ≤ 60 кг или уровень креатинина сыворотки ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), — рекомендованная доза препарата Еліквіс составляет 2,5 мг перорально дважды в день.

Лечение следует проводить в течение длительного периода времени.

Пропуск приема дозы

Если прием препарата был пропущен, пациент должен немедленно принять Еліквіс и продолжать лечение в обычном режиме дважды в день.

Замена препаратов

Перевод с парентерального введения антикоагулянтов на лечение апіксабаном (и наоборот) можно проводить в момент приема следующей запланированной дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перевод с лечение антагонистами витамина К на лечение Еліквісом

При переводе пациентов из схемы лечения антагонистом витамина К на лечение Еліквісом следует прекратить применение варфарина или другого антагониста витамина К и начать лечение Еліквісом, когда международное нормализованное соотношение составит < 2,0.

Перевод с лечения Еліквісом на лечение антагонистами витамина К

Переводя пациентов с лечение Еліквісом на лечение антагонистом витамина К следует продолжать прием Еліквісу меньшей мере в течение 2 дней после назначения антагониста витамина К. После двух дней одновременного приема Еліквісу и антагониста витамина К следует перед приемом следующей дозы Еліквісу проводить определение международного нормализованного соотношения. Продолжайте комбинированное лечение Еліквісом и антагонистом витамина К, пока международное нормализованное соотношение не достигнет уровней ≥ 2,0.

Нарушение функции почек

В связи с отсутствием опыта клинического применения препарата для лечения пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин или пациентов, находящихся на гемодиализе, назначать апіксабан таким пациентам не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Профилактика венозной тромбоэмболии при плановых операциях с целью замены тазобедренного или коленного сустава

Пациенты с легкой или умеренно тяжелой почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). Ограниченные клинические данные относительно пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) свидетельствуют, что у пациентов этой группы концентрация апіксабану в плазме крови возрастает. Таким образом, апіксабан для лечения таких пациентов следует применять с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанною фибрилляцией предсердий

Пациенты с легкой или умеренно тяжелой почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациентам с уровнем креатинина сыворотки ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) и в возрасте ≥ 80 лет или с массой тела ≤60 кг следует назначать меньшую дозу апіксабану, а именно 2,5 мг дважды в сутки.

Пациенты с признаками тяжелого нарушения функций почек (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) также должны принимать пониженную дозу апіксабану, то есть 2,5 мг дважды в день.

Нарушения функций печени

Еліквіс противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Еліквіс следует с осторожностью применять для лечения пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А или В по классификации Чайлд-Пью); такие пациенты не нуждаются в коррекции дозы препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Пациентов с повышенными уровнями ферментов печени (АЛТ/АСТ превышают верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2 раза) или общего билирубина (превышение ВГН в 1,5 и более раза) не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому Еліквіс следует с осторожностью применять для лечения этой группы пациентов (см. раздел «Особенности применения»). До начала лечения апіксабаном необходимо провести исследование функций печени.

Масса тела

Профилактика венозной тромбоэмболии: нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Неклапанна фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, указанных выше (см. «Снижение дозы» в разделе «Способ применения и дозы»).

Пол

Нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Профилактика венозной тромбоэмболии: нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Неклапанна фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, указанных выше (см. «Снижение дозы» в разделе «Способ применения и дозы»).

Дети

Безопасность и эффективность применения Еліквісу детям (до 18 лет) не установлена. Доступных данных об этом препарате нет.

Способ применения

Препарат применяют перорально. Еліквіс следует принимать, запивая водой, с едой или без еды.

Побочные реакции

Безопасность апіксабану изучали в 5924 пациентов, участвовавших в исследованиях по профилактике венозной тромбоэмболии, и в 11886 пациентов с неклапанною фибрилляцией предсердий. Продолжительность среднего общего экспозиции составляла 20 дней и 1,7 года соответственно.

В исследованиях профилактики венозной тромбоэмболии нежелательные явления возникали в целом у 11% пациентов, которые получали апіксабан в дозах 2,5 мг дважды в сутки. Частыми нежелательными реакциями были анемия, кровотечение, кровоподтек и тошнота.

В рамках двух исследований III фазы, посвященных изучению неклапанної фибрилляции предсердий, нежелательные явления возникали соответственно в 24,4% (исследования сравнения апіксабану и варфарина) и в 9,6% участников (исследования сравнения апіксабану и аспирина), что получали апіксабан в дозах 5 или 2,5 мг дважды в сутки.

Частыми нежелательными реакциями на апіксабан были носовое кровотечение, кровоподтеки, гематурия, гематома, кровоизлияние в глаз и желудочно-кишечное кровотечение.

Суммарная частота возникновения нежелательных реакций на апіксабан, связанных с кровотечениями, составляла 24,3% в исследовании сравнения апіксабану и варфарина и 9,6% в исследовании сравнения апіксабану и аспирина (см. раздел «Фармакодинамика»).

В таблице 1 приведены нежелательные реакции по классам систем органов и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно установить, исходя из имеющейся информации) как для профилактики венозной тромбоэмболии, так и для неклапанної фибрилляции предсердий.

Таблица 1

  Профилакти-тика веноз-ной тромбо-эмболии Неклапан-на фибры-популяция предсердий
Расстройства со стороны крови и лимфатической системы
Анемия (в том числе послеоперационная и геморрагическая анемия, а также соответствующие изменения лабораторных показателей) Часто
Тромбоцитопения (включая снижение количества тромбоцитов) Нечасто
Расстройства иммунитета
Гиперчувствительность (включая кожные высыпания, анафилактические реакции, аллергический отек) Нечасто
Гиперчувствительность Редко
Расстройства со стороны нервной системы
Кровоизлияние в мозг, другие внутричерепные или внутрішньоспинальні кровотечения (включая субдуральные гематомы, субарахноидальные кровоизлияния и гематомы спинного мозга) Нечасто
Расстройства со стороны органов зрения
Кровоизлияние в глаз (включая конъюнктивальную геморагію) Часто
Окулярный кровоизлияние (включая конъюнктивальный кровоизлияние) Редко
Расстройства со стороны сосудистой системы
Кровотечение (включая гематомы, а также кровотечение из влагалища или уретры). Часто
Другие кровотечения, гематома Часто
Гипотония (в том числе гипотония во время выполнения процедур) Нечасто
Внутрибрюшное кровотечение Нечасто
Расстройства со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения
Кровотечение из носа Нечасто Часто
Кровохарканье Редко
Кровотечения из дыхательных путей (включая альвеолярную легочную кровотечение, кровотечения из гортани и глотки) Редко
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота Часто
Желудочно-кишечное кровотечение (включая молотый и рвота кровью), кровотечение из прямой кишки, кровотечение из десен Часто
Геморроидальные кровотечения, гематохезія, кровотечения из ротовой полости Нечасто
Кровотечение из прямой кишки, кровотечение из десен Редко
Кровотечение в забрюшинное пространство Редко
Расстройства со стороны гепатобилиарной системы
Повышение уровней трансаминаз (включая повышение аланин-аминотрансферазы и отклонения уровней аспартат-аминотрансферазы), повышение уровней аспартат-аминотрансферазы, гамма-глутамилтрансферазы, отклонения в результатах печеночных проб, повышение активности щелочной фосфатазы крови, повышение уровня билирубина крови Нечасто
Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Кровоизлияние в мышцы Редко
Расстройства почек и мочевыделительной системы
Гематурия Часто
Гематурия (включая соответствующие изменения лабораторных показателей) Нечасто
Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Патологические вагинальные кровотечения, кровотечения из мочеполового тракта Нечасто
Расстройства общего характера и реакции в месте введения препарата
Кровотечение из места введения препарата Нечасто
Лабораторные исследования
Положительный результат теста на скрытую кровь Нечасто
Травмы, отравления и осложнения процедур
Ушибы Часто Часто
Травматическое кровотечение, кровотечение после проведения медицинской процедуры, кровотечение из места хирургического разреза Нечасто
Кровотечение после медицинской процедуры (включая гематому после медицинской процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематомы в месте прокола сосуда и кровотечение из места установки катетера), выделения из раны, кровотечение из места хирургического разреза (включая гематому в месте хирургического разреза), оперативная кровотечение Нечасто

Как и в случае с любыми антикоагулянтами, применение препарата Еліквіс может быть связано с увеличением риска скрытого или явного кровотечения из любой ткани или органа, что может привести к постгеморрагической анемии. Симптомы и их тяжесть будут варьироваться в зависимости от локализации и выраженности или масштабов кровотечения (см. разделы «Особенности применения» и «фармакологические свойства»).

Передозировка

Известного антидота к препарату Еліквіс не существует. Передозировка апіксабану может привести к росту риска возникновения кровотечения. В случае возникновения геморрагических осложнений необходимо прекратить лечение и провести обследование источника кровотечения. Следует рассмотреть инициирование соответствующего лечения, например проведение хирургического гемостаза переливания свежей или замороженной плазмы.

В контролируемых клинических исследованиях пероральное застосоування апіксабану здоровым участникам в дозах до 50 мг в сутки ежедневно в течение 3-7 дней (25 мг дважды в день в течение 7 дней или 50 мг один раз в день в течение 3 дней) не приводило к возникновению клинически значимых нежелательных явлений.

У здоровых лиц применение активированного угля через 2 и 6 часов после приема 20 мг апіксабану приводило к снижению средней AUC апіксабану на 50% и 27% соответственно и не влияло на Cmax препарата. Применение активированного угля через 2 или 6 часов после приема апіксабану приводило к снижению периода полувыведения апіксабану, который при монотерапии составлял 13,4 часа, до 5,3 и 4,9 часа, соответственно. Таким образом, применение активированного угля может быть полезным для лечения передозировки апіксабану или случайного приема этого препарата.

Если кровотечение, что представляет опасность для жизни, невозможно остановить с помощью описанных выше мер, можно рассмотреть вариант введения рекомбинантного фактора VIIа. Однако опыт применения рекомбинантного фактора VIIa для лечения лиц, получающих апіксабан, пока отсутствует. Следует рассмотреть возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIa и подбора дозы в зависимости от нормализации кровотечения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данных о применении апіксабану в беременным женщинам нет. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного вредного воздействия на репродуктивную функцию. Апіксабан не рекомендуется назначать во время беременности.

Период кормления грудью. На сегодняшний день неизвестно, выделяется апіксабан или его метаболиты с грудным молоком человека. Информация, полученная во время исследований на животных, свидетельствует о выделении апіксабану в молоко. У крыс было выявлено высокое соотношение концентраций апіксабану в молоке и плазме крови (Cmax около 8, AUC около 30), что, возможно, объясняется активным транспортом препарата в молоко. Невозможно исключить риск для новорожденных и младенцев.

Следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/отказе от лечения апіксабаном.

Влияние на репродуктивную функцию. Исследования на животных, которым непосредственно вводили апіксабан, не выявили влияния этого препарата на фертильность.

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата Еліквіс детям до 18 лет не установлена. Доступных данных об этом препарате нет.

Особенности применения

Риск кровотечения

Как и в случае с другими антикоагулянтами, пациенты, которые принимают Еліквіс, требуют тщательного наблюдения с целью выявления признаков кровотечения. Препарат необходимо применять с осторожностью при состояниях, которые сопровождаются повышенным риском кровотечения. В случае возникновения тяжелого кровотечения применение препарата Еліквіс следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции» и «Передозировка»).

Хотя лечение апіксабаном не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апіксабану может помочь принять клиническое решение (например передозировки и неотложное оперативное вмешательство), может быть использован метод количественного определения активности угнетения фактора Ха Rotachrom®.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами, влияющими на свертываемость крови

В связи с ростом риска кровотечения параллельное лечение пациентов любыми другими антикоагулянтами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Применение Еліквісу одновременно с антитромбоцитарными препаратами повышает риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует проявлять осторожность, если пациенты параллельно получающих лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту.

После оперативного вмешательства не рекомендуется одновременно с апіксабаном назначать другие ингибиторы агрегации тромбоцитов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Для пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, которые требуют проведения моно - или двойной антитромбоцитарної терапии, до начала комбинирование такой терапии с Еліквісом следует тщательно взвесить потенциальную пользу и риски.

В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение ацетилсалициловой кислоты повышало риск возникновения сильного кровотечения, связанного с лечением апіксабаном, — с 1,8% в год до 3,4% в год, а риск, связанный с варфарином, с 2,7% в год до 4,6% в год. В этом клиническом исследовании параллельное применение двойной антитромбоцитарної терапии было ограниченным (2,1%).

В клиническом исследовании с участием пациентов группы высокого риска после перенесенного острого коронарного синдрома, которые имели одновременно несколько сопутствующих заболеваний кардиологического и некардіологічного характера, и получали ацетилсалициловую кислоту или комбинацию ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля, применение апіксабану сопровождалось значительным ростом риска сильных кровотечений по классификации Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH) — 5,13% в год по сравнению с группой плацебо для которой этот риск составлял 2,04% в год.

Применение тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта

Опыт применения тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, принимавших апіксабан, чрезвычайно ограничен.

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры

Лечение препаратом Еліквіс следует прекратить минимум за 48 часов до проведения плановой операции или инвазивных процедур, сопровождающихся умеренным или высоким риском развития кровотечения. Это касается вмешательств для которых развитие клинически значимых кровотечений не может быть исключен и процедур, для которых риск развития кровотечения является неприемлемым.

Лечение препаратом Еліквіс следует прекратить минимум за 24 часа до проведения плановой операции или инвазивных процедур, сопровождающихся незначительным риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, во время проведения которых любые возможные кровотечения ожидаются незначительными по объему, некритичными для этого участка или легко контролируемыми.

Если операцию или инвазивную процедуру невозможно отложить, необходимо принять соответствующие меры предосторожности, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует взвесить риск возникновения кровотечения и степень неотложности вмешательства.

Следует возобновить лечение апіксабаном как можно быстрее после хирургического вмешательства или инвазивной процедуры, при условии, что это позволяет клиническая ситуация и были ли приняты надлежащие меры для обеспечения гемостаза.

Временное прекращение лечения препаратом

Прекращение лечения антикоагулянтами (в том числе апіксабаном) в связи с активным кровотечением, проведением плановой операции или инвазивных процедур повышает риск развития тромбоза у пациентов. Следует избегать перерыва в лечении, а в случаях, когда лечение Еліквісом необходимо временно прекратить (по любым причинам), следует как можно скорее возобновить прием препарата.

Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция

При применении нейроаксіальної (спинномозговой или эпидуральной) анестезии или проведении спинальной или эпидуральной пункции пациенты, которые получают лечение антитромбоцитарными препаратами с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, имеют повышенный риск образования эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или окончательного паралича. Риск возникновения этих явлений может увеличиваться из-за использования постоянных катетеров в послеоперационном периоде или сопутствующем применении лекарственных препаратов, которые влияют на процессы свертывания крови. Постоянный эпидуральный или подоболочечное катетер необходимо удалить как минимум за 5 часов до приема первой дозы препарата Еліквіс. Также риск может увеличиваться вследствие травматического или неоднократной эпидуральной или спинномозговой пункции. Необходимо постоянно контролировать состояние пациентов для выявления симптомов неврологических нарушений (например онемение или слабость в ногах, нарушение функции кишечного тракта или мочевого пузыря). Если у пациента появляются признаки неврологических нарушений, обязательно следует безотлагательно провести диагностику и лечение. Перед нейроаксіальним вмешательством врач должен взвесить потенциальную пользу и риски для пациентов, которые получают антикоагулянты или будут получать антикоагулянты с целью профилактики образования тромбов.

Клинический опыт применения апіксабану пациентам с постоянными підоболонковими или эпидуральными катетерами отсутствует. При необходимости такого применения препарата следует, исходя из данных фармакокинетики, выдержать интервал между введением апіксабану и удалением катетера в 20-30 часов (то есть вдвое больше периода полувыведения). Кроме того, перед удалением катетера необходимо пропустить минимум одну дозу апіксабану. Следующую дозу апіксабану можно вводить не ранее чем через 5 часов после удаления катетера. Как и в случае со всеми новыми антикоагулянтными препаратами, опыт применения апіксабану пациентам с нейроаксіальною блокадой ограничен. Поэтому применение апіксабану пациентам с нейроаксіальною блокадой требует особой осторожности.

Нарушение функции почек

В связи с отсутствием опыта клинического применения препарата для лечения пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин или пациентов, находящихся на гемодиализе, назначать апіксабан таким пациентам не рекомендуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Профилактика венозной тромбоэмболии при плановых операциях с целью замены тазобедренного или коленного сустава

Пациенты с легкой или умеренной почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Ограниченные клинические данные относительно пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) свидетельствуют, что у пациентов этой группы концентрация апіксабану в плазме крови возрастает. Таким образом, следует с осторожностью применять апіксабан (в монотерапии или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) для лечения таких пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанною фибрилляцией предсердий

Пациенты с легкой или умеренной почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациентам с уровнем креатинина сыворотки ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) и в возрасте ≥ 80 лет или с массой тела ≤ 60 кг следует назначать меньшую дозу апіксабану, а именно 2,5 мг дважды в сутки. Пациенты с признаками тяжелого нарушения функций почек (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) также должны принимать пониженную дозу апіксабану, то есть 2,5 мг дважды в день (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

Применение препарата Еліквіс в сочетании с ацетилсалициловой кислотой для лечения пациентов пожилого возраста следует применять с осторожностью из-за повышения риска возникновения кровотечения.

Нарушения функций печени

Еліквіс противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Фармакокинетика»).

Еліквіс следует с осторожностью применять для лечения пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А или В по Чайлдом-Пью) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентов с повышенными уровнями ферментов печени (АЛТ/АСТ превышают ВГН более чем в 2 раза) или общим билирубином выше ВГН в 1,5 или больше раз не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому Еліквіс следует с осторожностью применять для лечения этой популяции пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»). До начала лечения апіксабаном необходимо провести исследование функций печени.

Взаимодействия с ингибиторами как цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), так и Р-гликопротеина (P-гп)

Еліквіс не рекомендуется назначать пациентам, получающим системное лечение мощными одновременно ингибиторами CYP3A4 и Р-гп — такими как азольные антибиотики (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти лекарственные препараты могут увеличить экспозицию апіксабану вдвое (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») или даже больше при наличии дополнительных факторов, способных повышать экспозицию апіксабану (например тяжелое нарушение функций почек).

Взаимодействия с препаратами, которые одновременно выступают индукторами CYP3A4 и P-гп

Одновременное применение препарата Еліквіс и мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и р-гп (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или препараты зверобоя) может привести к снижению экспозиции апіксабану примерно на 50%. В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение апіксабану и мощных индукторов одновременно CYP3A4 и Р-гликопротеина снижало эффективность антикоагулянта и повышало риск кровотечения по сравнению с применением апіксабану в монотерапии. Препараты, которые выступают одновременно индукторами CYP3A4 и P-гп, следует с осторожностью комбинировать с препаратом Еліквіс (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Хирургическое лечение перелома бедра

Клинические исследования эффективности и безопасности применения апіксабану пациентам, которые проходят хирургическое лечение перелома бедра, не проводили. Таким образом, применение препарата таким пациентам не рекомендуется.

Лабораторные показатели

Результаты анализов свертываемости крови (например ПЧ, МЧС и ачтв) изменяются так, как можно ожидать, исходя из механизма действия апіксабану. Изменения, обнаруженные в результатах этих анализов при применении терапевтических доз, являются незначительными и чрезвычайно вариативными (см. раздел «Фармакодинамика»).

Информация о вспомогательные вещества

Еліквіс содержит лактозу. Этот лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, саамською недостаточностью лактозы или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Еліквіс не влияет или почти не влияет на скорость реакции во время управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы CYP3A4 и р-гп

Одновременное применение апіксабану и кетоконазола (400 мг один раз в день), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гп, приводило к 2-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апіксабану.

Еліквіс не рекомендуется назначать пациентам, получающим системное лечение мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-гп такими как азольные антибиотики (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир) (см. раздел «Особенности применения»).

Ожидается, что активные вещества, которые не рассматриваются как мощные ингибиторы CYP3A4 и/или P-gp (например дилтиазем, напроксен, амиодарон, верапамил, квинидин), будут менее интенсивно повышать концентрацию апіксабану в плазме. Например, дилтиазем (в дозировке 360 мг один раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором Р-гп приводил к 1,4-кратного увеличение средней AUC и 1,3-кратного увеличения средней Cmax апіксабану. Напроксен (разовая доза 500 мг) является ингибитором Р-гп, но не влияет на CYP3A4. Этот препарат приводил к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апіксабану. Нет необходимости в коррекции дозы апіксабану при его одновременном назначении с мало мощными ингибиторами CYP3A4 и/или Р-гп.

Индукторы CYP3A4 и р-гп

Одновременное применение апіксабану и рифампицина (мощный индуктор CYP3A4 и Р-гп) приводило к снижению средних AUC и Cmax апіксабану примерно на 54% и 42% соответственно. Одновременное применение апіксабану и других мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и р-гп (например фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) также может привести к снижению концентрации апіксабану в плазме крови. Коррекция дозы апіксабану не требуется в случае его одновременного применения с подобными препаратами, однако для сопутствующей терапии мощные индукторы CYP3A4 и р-гп необходимо назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВП

В связи с ростом риска кровотечения параллельное лечение пациентов любыми другими антикоагулянтами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

После комбинированного введения эноксапарина (разовая доза 40 мг) и апіксабану (разовая доза 5 мг) наблюдался кумулятивный эффект активности анти-Ха фактора.

При одновременном применении апіксабану и ацетилсалициловой кислоты (325 мг один раз в день) выраженные фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия отсутствовали.

Одновременное применение апіксабану с клопидогрелем (75 мг 1 раз в день) или с комбинацией 75 мг клопидогреля и 162 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в день в исследованиях И фазы не выявило значимого увеличения модельного времени кровотечения или дополнительного ингибирования агрегации тромбоцитов по сравнению с применением антитромбоцитарных препаратов без апіксабану. Повышения показателей свертываемости крови (протромбиновое время, международное нормализованное соотношение и активированное частичное тромбопластиновое время) согласовывалось с эффектами апіксабану в монотерапии.

Напроксен (500 мг), который является ингибитором Р-гп, приводил к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апіксабану. Апіксабан вызывал соответствующее повышение показателей свертываемости крови. Одновременное применение напроксена и апіксабану не меняло эффект напроксена в отношении агрегации тромбоцитов, обусловленной влиянием арахидоновой кислоты, и не приводило к клинически значимого увеличения времени кровотечения. У отдельных лиц может развиваться более выраженная фармакодинамическое ответ на одновременное введение антитромбоцитарных препаратов и апіксабану. Еліквіс следует с осторожностью применять в сочетании с НПВП (в том числе с ацетилсалициловой кислотой), поскольку эти лекарственные препараты обычно увеличивают риск возникновения кровотечения. В клиническом исследовании с участием пациентов с острым коронарным синдромом наблюдалось значительное повышение риска кровотечения при применении комбинации трех препаратов: апіксабану, ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременно с препаратом Еліквіс не рекомендуется назначать препараты, применение которых связывают с серьезными кровотечениями, а именно: тромболитические препараты, антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тієнопіридини (например, клопидогрель), дипиридамол, декстран, сульфинпиразон.

Другие сопутствующие препараты

При одновременном применении апіксабану и атенолола или фамотидина клинически выраженные фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия не были обнаружены. Комбинированное введение 10 мг апіксабану и 100 мг атенолола не оказывало клинически важного воздействия на фармакокинетику апіксабану. После дальнейшего приема двух препаратов одновременно средние значения AUC и Cmax апіксабану были ниже на 15% и 18% соответственно по сравнению с применением в монотерапии. Комбинированное введение 10 мг апіксабану и 40 мг фамотидина не влияло на значение AUC или Cmax апіксабану.

Влияние апіксабану на другие лекарственные препараты

Исследования апіксабану in vitro показали отсутствие угнетающего влияния этого препарата на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ІК50 > 45 мкмоль/л) и наличие слабого інгібіторного влияния на активность CYP2C19 (ІК50 > 20 мкмоль/л) в концентрациях, значительно превышающих пиковые концентрации препарата в плазме крови пациентов. Апіксабан в концентрациях до 20 мкмоль/л не индуцирует активность CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5. Поэтому считается, что апіксабан не будет изменять показатели метаболического клиренса сопутствующих препаратов, метаболизм которых происходит с участием этих ферментов. Апіксабан не подавляет в значительной степени активность Р-гп.

Как описано ниже, в исследованиях с участием здоровых добровольцев апіксабан не приводил к значительным изменениям фармакокинетики дигоксина, напроксена или атенолола.

Дигоксин. Комбинированное введение апіксабану (20 мг один раз в сутки) и дигоксина, который выступает субстратом Р-гп (0,25 мг один раз в сутки), не влияло на AUC или Cmax дигоксина. Таким образом, апіксабан не подавляет транспорт субстратов, обусловленный Р-гп.

Напроксен. Комбинированное введение разовых доз апіксабану (10 мг) и популярного НПВС напроксена (500 мг) не влияло на AUC или Cmax напроксена.

Атенолол. Комбинированное введение разовых доз апіксабану (10 мг) и популярного бета-блокатора атенолола (100 мг) не влияло на фармакокинетику атенолола.

Активированный уголь

Применение активированного угля снижает уровни экспозиции апіксабану (см. раздел «Передозировка»).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Апіксабан является мощным обратным прямым и высокоселективным ингибитором активного узла фактора Ха, предназначенным для перорального приема. Для антитромботической действия он не нуждается антитромбина III. Апіксабан ингибирует свободный и связанный с тромбом фактор Ха, а также угнетает активность протромбиназы. Апіксабан не влияет непосредственно на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует процесс агрегации тромбоцитов, индуцированный тромбіном. За счет угнетения фактора Ха апіксабан препятствует образованию тромбина и формированию тромба. Доклинические исследования апіксабану на животных показали эффективность антитромботической действия препарата для профилактики артериального и венозного тромбоза в дозах, которые не нарушали процессов гемостаза.

Фармакодинамические эффекты

Фармакодинамика апіксабану отражает его механизм действия (угнетение фактора Xa). В результате угнетения фактора Ха апіксабан увеличивает значение таких показателей, как протромбиновое время (ПВ), МЧС и активированное частичное тромбопластиновое время (ачтв). Изменения, которые наблюдаются в показателях свертывания крови при применении терапевтических доз, являются незначительными и чрезвычайно вариативными и их не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических свойств апіксабану.

Апіксабан также проявляет активность в отношении угнетения фактора Ха, что подтверждается снижением ферментативной активности фактора Ха по результатам оценки с применением различных коммерческих наборов для выявления угнетение активности фактора Ха, хотя конкретные результаты для разных наборов отличались. Результаты клинических исследований имеются только для хромогенного анализа Rotachrom heparin (результаты приведены ниже). Активность в отношении угнетения фактора Ха связана с концентрацией апікабану в плазме. Эта взаимосвязь носит близкий к линейному характер, и максимальная активность в отношении угнетения фактора Ха наблюдается во время достижения пиковых концентраций апіксабану в плазме. Взаимосвязь между концентрацией апіксабану в плазме крови и активностью в отношении подавления фактора Ха носит линейный характер в широком диапазоне доз апіксабану. Відтворюванність результатов при использовании методики анализа Rotachrom лежит в пределах приемлемого для использования в клинической лаборатории. Изменения, зависимые от дозы и концентрации, которые наблюдали после приема апіксабану, являются более выраженными и менее варіабельними в случаях, когда активность в отношении угнетения фактора Ха сравнивают с результатами анализов свертываемости крови.

У пациентов, которым применяли апіксабан в дозировке 2,5 мг дважды в день, со следующего дня после хирургического вмешательства по удалению коленной чашечки или замены тазобедренного сустава, прогнозируемая равновесная максимальная и минимальная активность в отношении угнетения фактора Ха при применении апіксабану в режиме дозирования 2,5 мг дважды в день составляют 1,3 МЕ/мл (5-й/95-й процентили 0,67–2,4 МЕ/мл) и 0,84 МЕ/мл (5-й/95-й процентили 0,37–1,8 МЕ/мл) соответственно, что свидетельствует о не более чем 1,6-кратное колебание между пиковым и минимальным уровнями угнетение активности фактора Ха в пределах интервала дозирования.

У пациентов с фибрилляцией предсердий прогнозируемая равновесная максимальная и минимальная активность в отношении угнетения фактора Ха при применении апіксабану в режиме дозирования 5 мг дважды в день составляют 2,55 МО/мл (5-й/95-й процентили 1,36–4,79 МЕ/мл) и 1,54 МЕ/мл (5-й/95-й процентили 0,61–3,43 МЕ/мл) соответственно. У пациентов с фибрилляцией предсердий, отвечающих критериям снижения дозы до 2,5 мг дважды в день, прогнозируемая равновесная максимальная и минимальная активность в отношении угнетения фактора Ха составляют 1,84 МЕ/мл (5-й/95-й процентили 1,02–3,29 МЕ/мл) и 1,18 МЕ/мл (5-й/95-й процентили 0,51–2,42 МЕ/мл) соответственно.

Хотя лечение апіксабаном не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апіксабану может помочь принять клиническое решение (например передозировки и неотложное оперативное вмешательство), может быть использован метод количественного определения активности угнетения фактора Ха Rotachrom®.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика венозной тромбоэмболии при протезировании коленного или тазобедренного сустава

Клиническую программу по исследованию апіксабану была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности применения апіксабану для профилактики венозной тромбоэмболии у различных групп взрослых пациентов, которым проводят плановую замену тазобедренного или коленного сустава. В общем 8464 пациент прошли рандомизацию в двух базовых двойных слепых многонациональных исследованиях для сравнения применения 2,5 мг апіксабану перорально дважды в день (4236 пациентов) и эноксапарина 40 мг один раз в день (4228 пациентов). К общему количеству входило 1262 пациенты (из них 618 в группе лечения апіксабаном) возраст ом 75 и более лет, 1004 пациенты (из них 499 в группе лечения апіксабаном) с низкой массой тела (≤ 60 кг), 1495 пациентов (из них 743 в группе лечения апіксабаном) с ИМТ ≥ 33 кг/м2 и 415 пациентов (из них 203 в группе лечения апіксабаном) с нарушениями функции почек умеренной тяжести.

В исследовании ADVANCE-3 принимало участие 5407 пациентов, которым проводили плановую замену тазобедренного сустава, а в исследовании ADVANCE-2 участвовало 3057 пациентов, которым проводили плановую замену коленного сустава. Участники получали или 2,5 мг апіксабану перорально дважды в день (перорально 2 г.д.) или 40 мг эноксапарина один раз в день подкожно (подкожно 1 р.д.). Первую дозу апіксабану вводили через 12-24 часа после операции, в то время как эноксапарин начинали вводить за 9-15 часов до начала операции. Оба препараты (апіксабан и эноксапарин) в исследовании ADVANCE-3 давали пациентам в течение 32-38 дней, а в исследовании ADVANCE-2 — в течение 10-14 дней.

По данным анамнеза пациентов в популяции участников исследования ADVANCE-3 и ADVANCE-2 (8464 пациенты) 46% пациентов страдали гипертензией, у 10% было выявлено гиперлипидемию, в 9% — диабет, а у 8% — атеросклероз коронарных сосудов.

Апіксабан обеспечивает статистически достоверное снижение показателей первичной конечной точки (объединенная конечная точка всех случаев венозного тромбоза и общей смертности) и показателей конечной точки «Значимые случаи венозного тромбоза» (объединенная конечная точка для показателей проксимального тромбоза глубоких вен, нелетального эмболии легких и смертельных случаев, связанных с явлениями венозного тромбоза) по сравнению с эноксапарином у пациентов обеих групп — плановой замены тазобедренного и коленного суставов (см. таблицу 2).

Таблица 2. Результаты определения эффективности в базовых исследованиях III фазы

Исследования ADVANCE-3 (тазобедренный) ADVANCE-2 (коленный)
Исследуемое лечение

Доза

Продолжительность лечения

Апіксабан

2,5 мг п/о 2 г.д.

35 ± 3 дня

Эноксапарин

40 мг п/шк 1 г.д.

35 ± 3 дня

Значен-ня г Апіксабан

2,5 мг п/о 2 г.д.

12 ± 2 дня

Эноксапарин

40 мг п/шк 1 г.д.

12 ± 2 дня

Значен-ня г
Суммарное количество явлений венозной тромбоэмболии/ суммарная общая смертность
Количество явлений/участников

Частота возникновения

27/1949

1,39%

74/1917

3,86%

<0,0001 147/976

15,06%

243/997

24,37%

<0,0001
Относительный риск

95% ДИ

0,36

(0,22, 0,54)

0,62

(0,51, 0,74)

Значимые явления венозной тромбоэмболии
Количество явлений/участников

Частота возникновения

10/2199 0,45% 25/2195 1,14% 0,0107 13/1195 1,09% 26/1199 2,17% 0,0373
Относительный риск (%) 0,40 0,50
95% ДИ (0,15, 0,80) (0,26, 0,97)

У пациентов, которые получали лечение 2,5 мг апіксабану или 40 мг эноксапарина, наблюдали подобную частоту для таких конечных точек безопасности, как сильное кровотечение, объединенная конечная точка сильной и клинически важной несильной кровотечения (КВНК), а также конечная точка всех кровотечений (см. таблицу 3). Все критерии кровотечения включали кровотечение из места оперативного вмешательства.

Таблица 3. Результаты развития кровотечения в базовых исследованиях фазы III*

ADVANCE-3 ADVANCE-2
  Апіксабан

2,5 мг п/о 2 г.д

35 ± 3 дня

Эноксапарин

40 мг п/шк 1 г.д.

35 ± 3 дня

Апіксабан

2,5 мг п/о 2 г.д.

12 ± 2 дня

Эноксапарин

40 мг п/шк 1 г.д.

12 ± 2 дня

Все участники, получавшие лечение n = 2673 n = 2659 n = 1501 n = 1508
Период лечения 1
Значительные 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%)
Летальные 0 0 0 0
Сильные + КВНК 129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%)
В общем 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%)
Послеоперационный период лечения 2
Значительные 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%)
Летальные 0 0 0 0
Сильные + КВНК 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%)
В общем 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%)

* Все критерии кровотечения включали кровотечение из места оперативного вмешательства.

1 Включает явления, которые возникали после введения первой дозы эноксапарина (до начала операции).

2 Включает явления, которые возникали после введения первой дозы апіксабану (после операции).

В исследованиях II и III фазы с участием пациентов, которым проводили плановые операции с целью замены тазобедренного или коленного суставов, общая частота таких нежелательных явлений, как кровотечение, анемия и отклонение показателей уровней трансаминаз (например уровней аланин-аминотрансферазы) у пациентов из группы лечения апіксабаном была численно ниже по сравнению с группой лечения эноксапарином.

Среди пациентов, которым проводили операции с целью замены коленного сустава в группе лечения апіксабаном течение запланированного периода лечения было зарегистрировано 4 случая эмболии легких против ни одного случая в группе лечения эноксапарином. Объяснение такому увеличению количества случаев возникновения эмболии легких дать невозможно.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанною фибрилляцией предсердий

В целом в клинической программе, включавшей исследования ARISTOTLE (апіксабан в сравнении с варфарином) и AVERROES (апіксабан по сравнению с ацетилсалициловой кислотой), были рандомизированы 23 799 пациентов, из которых 11 927 были рандомизированы в группы лечения апіксабаном. Программа была разработана таким образом, чтобы показать эффективность и безопасность применения апіксабану для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанною фибрилляцией предсердий и наличием одного или нескольких дополнительных факторов риска, а именно:

  • наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки;
  • возраст ≥75 лет;
  • гипертония;
  • сахарный диабет;
  • симптоматическая сердечная недостаточность (класс ≥ II по классификации NYHA).

Исследование ARISTOTLE

В исследовании ARISTOTLE целом рандомизацию прошел 18 201 пациент; участников распределяли между группами двойного слепого лечения апіксабаном (5 мг дважды в день или для некоторых пациентов (4,7%) 2,5 мг дважды в день) (см. раздел «Способ применения и дозы»)) или варфарином (целевой уровень международного нормализованного соотношения в пределах 2,0–3,0). Пациенты получали исследуемый препарат в среднем в течение 20 месяцев.

Средний возраст участников составил 69,1 лет, средний индекс CHADS2 — 2,1. В анамнезе 18,9% пациентов имели место инсульт или транзиторная ишемическая атака.

В этом исследовании лечение апіксабаном обеспечивало статистически достоверную преимущество с точки зрения первичной конечной точки профилактики инсульта (геморрагического или ишемического) и системной эмболии (см. таблицу 2) по сравнению с применением варфарина.

Таблица 4. Результаты эффективности для пациентов с фибрилляцией предсердий, принимавших участие в исследовании ARISTOTLE

  Апіксабан N=9120 n (%/год) Варфарин (N=9081 n (%/год) Соотношение рисков (95% ДИ) Значен-ня г
Инсульт или системная эмболия 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66, 0,95) 0,0114
Ишемический или неуточненный инсульт 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74, 1,13)
Геморрагический инсульт 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35, 0,75)
Системная эмболия 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44, 1,75)

У пациентов, которые были распределены в группу лечения варфарином, медиана времени в процентах в пределах терапевтического интервала (МЧС 2-3) составляла 66%.

Снижение частоты инсульта и системной эмболии на фоне лечения апіксабаном (по сравнению с лечением варфарином) наблюдалось среди различных уровней центра времени терапевтического интервала. В пределах самого квартиль времени в пределах терапевтического интервала соответственно до центра соотношение рисков для апіксабану и варфарина достигало 0,73 (95% ДИ 0,38, 1,40).

Основные вторичные конечные точки сильного кровотечения и общей смертности изучали с помощью предварительно выбранной стратегии иерархической проверки гипотез для контроля суммарной погрешности И типа в исследовании. Для основных вторичных конечных точек сильного кровотечения и общей смертности также была получена статистически достоверная преимущество (см. таблицу 5). При более тщательном контроле уровней международного нормализованного соотношения преимущества апіксабану над варфарином в отношении общей смертности уменьшались.

Таблица 5. Вторичные конечные точки у пациентов с фибрилляцией предсердий, принимавших участие в исследовании ARISTOTLE

Апіксабан N = 9088 n (%/год) Варфарин N = 9052 n (%/год) Соотношение рисков (95% ДИ) Значение г
Конечные точки кровотечения
Сильные* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60, 0,80) <0,0001
Летальные 10 (0,06) 37 (0,24)
Внутричерепные 52 (0,33) 122 (0,80)
Сильные + КВНК 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61, 0,75) <0,0001
Все случаи 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68, 0,75) <0,0001
Другие конечные точки
Общая смертность 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80, 1,00) 0,0465
Инфаркт миокарда 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66, 1,17)

*Сильное кровотечение, определенная в соответствии с критериями Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH).

Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакции в исследовании ARISTOTLE составляла 1,8% при применении апіксабану и 2,6% при применении варфарина.

Результаты эффективности в предварительно выбранных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS2, возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки и диабета) согласовывались с первичными результатами эффективности для общей популяции исследования.

Частота возникновения значительных желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (включая кровотечения из верхних, нижних отделов желудочно-кишечного тракта и кровотечения из прямой кишки) составила 0,76% в год при применении апіксабану и 0,86% в год при применении варфарина.

Показатели частоты сильных кровотечений в предварительно выбранных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS2, возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки и диабета) согласовались с результатами общей популяции.

Исследование AVERROES

В исследовании AVERROES в общем рандомизацию прошло 5598 пациентов, для которых была признана невозможность лечения антагонистами витамина К; эти участники были распределены в группы лечения апіксабаном (в дозе 5 мг дважды в день или, у некоторых пациентов (6,4%), 2,5 мг дважды в день (см. раздел «Способ применения и дозы»)) или ацетилсалициловой кислотой. Ацетилсалициловую кислоту применяли 1 раз в день в дозе 81 мг (64%), 162 мг (26,9%), 243 мг (2,1%) или 324 мг (6,6%). Величину дозы определял исследователь. Пациенты получали исследуемый препарат в среднем на протяжении 14 месяцев. Средний возраст участников составил 69,9 лет, средний индекс CHADS2 — 2,0. В анамнезе 13,6% пациентов имели место инсульт или транзиторная ишемическая атака.

Обычно к причинам невозможности лечения антагонистами витамина К относили: невозможность/низкую вероятность достижения необходимых уровней международного нормализованного соотношения в необходимый срок (42,6%), отказ пациента от лечения антагонистами витамина К (37,4%), индекс CHADS2 = 1 и рекомендацию врача не проводить лечение антагонистами витамина К (21,3%), невозможность обеспечить соблюдение пациентом инструкций по применению антагониста витамина К (15%) и сложность/прогнозируемую сложность выхода на связь с пациентом в случаях необходимости немедленной смены дозировки (11,7%).

Исследование AVERROES было завершено досрочно по рекомендации независимого Комитета по мониторингу данных в связи с получением убедительных доказательств снижения частоты инсульта и системной эмболии в сочетании с благоприятным профилем безопасности препарата.

Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакции в исследовании AVERROES составляла 1,5% при применении апіксабану и 1,3% при применении ацетилсалициловой кислоты.

В этом исследовании лечение апіксабаном обеспечивало статистически достоверную преимущество с точки зрения первичной конечной точки профилактики инсульта (геморрагического, ишемического или неуточненного) или системной эмболии (см. таблицу 6) по сравнению с применением ацетилсалициловой кислоты.

Таблица 6. Важнейшие результаты эффективности для пациентов с фибрилляцией предсердий, принимавших участие в исследовании AVERROES

Апіксабан N = 2807 n (%/год) Ацетилсаліци-лова кислота N = 2791 n (%/год) Ческие-ния рисков (95% ДИ) Значен-ня г
Инсульт или системная эмболия* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32, 0,62) <0,0001
Ишемический или неуточненный инсульт 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31, 0,63)
Геморрагический инсульт 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24, 1,88)
Системная эмболия 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03, 0,68)
Инсульт, системная эмболия, инфаркт миокарда или смерть от заболевания сосудов* 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53, 0,83) 0,003
Инфаркт миокарда 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50, 1,48)
Смерть от заболевания сосудов 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65, 1,17)
Общая смертность 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62, 1,02) 0,068

* Оценка с помощью стратегии последовательной проверки гипотез, разработанной таким образом, чтобы контролировать суммарную погрешность И типа в исследовании.

† Вторичная конечная точка.

Статистически достоверная разница в частоте сильных кровотечений при применении апіксабану и ацетилсалициловой кислоты отсутствовала (см. таблицу 7).

Таблица 7. Случаи кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий, принимавших участие в исследовании AVERROES

Апіксабан

N = 2798

n (%/год)

Ацетилсаліци-лова кислота

N = 2780

n (%/год)

Співвіднош-дения рисков (95% ДИ) Значен-ня г
Сильные 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96, 2,45) 0,0716
Летальные, n 5 (0,16) 5 (0,16)  
Внутричерепные, n 11 (0,34) 11 (0,35)
Сильные + КВНК 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07, 1,78) 0,0144
Все случаи 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10, 1,53) 0,0017

*Сильное кровотечение, определенная в соответствии с критериями Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH).

Дети

Европейское агентство по оценке лекарственных препаратов отложило обязательное предоставление результатов исследований применения препарата Еліквіс с участием пациентов, относящихся к одной или более подгрупп пациентов детского возраста с венозной или артериальной тромбоэмболией (информацию о применении детям см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Поглощение

Абсолютная биодоступность апіксабану при применении доз до 10 мг включительно составляет примерно 50%. Апіксабан быстро всасывается, максимальная концентрация (Cmax) препарата достигается через 3-4 часа после приема таблетки. Прием с пищей не влияет на AUC или Cmax апіксабану при применении дозы 10 мг. Апіксабан можно принимать с пищей или без пищи.

При пероральном приеме в дозах, не превышающих 10 мг, фармакокинетика апіксабану демонстрирует линейный характер с дозопропорційним ростом экспозиции. В дозах 25 мг 3 для апіксабану характерно поглощение, ограничено растворимостью, и сниженная биодоступность. Показателям экспозиции апіксабану присуща низкая или умеренная вариабельность, что отражается внутренней вариабельностью у одного участника в пределах ~20% коэффициента вариативности (КВ) и вариабельностью между многими участниками в пределах ~30% КВ.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови у людей составляет примерно 87%. Объем распределения (Vss) составляет примерно 21 литр.

Биотрансформация и выведение

Апіксабан выводится из организма несколькими путями. Примерно 25% введенной в организм дозы апіксабану виводилось в виде метаболитов, при чем большая часть метаболитов выводилась с калом. Почечный клиренс апіксабану обеспечивает примерно 27% от общего клиренса. В клинических и доклинических исследованиях наблюдали дополнительную роль билиарного и прямого кишечного путей выведения препарата.

Общий клиренс апіксабану составляет примерно 3,3 л/ч, а период полувыведения примерно равен 12 часам.

Основными участками биотрансформации являются О-деметилирование и гидроксилирование 3-оксопіперидинілового ядра. Метаболизм апіксабану происходит преимущественно за счет CYP3A4/5. Незначительную роль в метаболизации препарата играют CYP1A2, 2C8, 2C9, 2С19 и 2J2. В плазме крови человека неизмененный апіксабан является основной циркулирующей соединением, связанной с этим лекарственным препаратом. Циркулирующих активных метаболитов препарата в плазме крови нет. Апіксабан является субстратом транспортных белков, Р-гп и белка резистентности рака молочной железы.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек не влияло на пиковую концентрацию апіксабану. По результатам оценки клиренса креатинина, было выявлено, что рост экспозиции апіксабану коррелирует со снижением функций почек. У лиц с легкой (клиренс креатинина 51-80 мл/мин), умеренными (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) и тяжелыми (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) нарушениями функции почек концентрация апіксабану в плазме по сравнению с лицами с нормальным клиренсом креатинина росла на 16%, 29% и 44% соответственно. Нарушения функций почек не мало выраженного влияния на взаимосвязь между концентрацией апіксабану в плазме крови и выраженностью угнетения фактора Ха.

Нарушения функций печени

В исследовании, где 8 участников с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлда-Пью с индексом 5 (n=6) и 6 (n=2)) и 8 участников с умеренными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлда - Пью с индексом 7 (n=6) и 8 (n=2)) сравнивали с 16 здоровыми участниками из контрольной группы, фармакокинетика и фармакодинамика разовой дозы апіксабану (5 мг) не изменялась при наличии нарушений функций печени. Изменения в активности относительно угнетения фактора Ха и международном нормализованном соотношении были сопоставимыми у здоровых лиц и пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (более 65 лет) наблюдали более высокую концентрацию препарата в плазме по сравнению с более молодыми пациентами; средние значения AUC у пациентов пожилого возраста были выше примерно на 32%.

Пол

Уровень экспозиции апіксабану у женщин был примерно на 18% больше, чем у мужчин.

Этническое происхождение и расовая принадлежность

Результаты исследований I фазы свидетельствуют об отсутствии заметной разницы между показателями фармакокинетики апіксабану у представителей европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведенного среди пациентов, которые получали апіксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, согласовались с результатами исследований I фазы.

Масса тела

Если сравнивать экспозицию апіксабану у лиц с разной массой тела, то при массе тела свыше 120 кг экспозиция снижалась примерно на 30% по сравнению с таковой при нормальной массе (65-85 кг), а для массы ниже 50 кг было характерно рост экспозиции примерно на 30%.

Фармакодинамический/фармакокинетический взаимосвязь

Фармакокінетичне/фармакодинамічне (ФК/ФД) соотношение между концентрацией апіксабану в плазме и некоторыми ФД конечными точками (активность в отношении угнетения фактора Ха, МЧС, ПВ, ачтв) оценивали после введения различных доз апіксабану в широком диапазоне от 0,5 до 50 мг. Наилучшим образом взаимозависимость между концентрацией апіксабану в плазме крови и активностью в отношении подавления активности фактора Ха описывает линейная модель. Соотношение фармакокинетических/фармакодинамических параметров, выявленные у пациентов, которые получали апіксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, согласовывались с показателями здоровых лиц.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства:

желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «893» с одной стороны и «2 1/2» — с другой.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения.

Упаковка

Таблетки по 2,5 мг, по 10 таблеток в блистере. По 2 блистера в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производители

1. Bristol-Myers Squibb Manufacturing Company / Бристол-Майерс Сквибб Менюфекчуринг Компани

2. Bristol-Myers Squibb Company / Бристол-Майерс Сквибб Компани

3. Bristol Myers Squibb S. r.l. / Бристол Майерс Сквибб С.г.л.

Местонахождение

1. State Road #3, 77.5 Km Humacao, 00791, Puerto Rico, USA / Стейт Роуд №3, Км 77.5 Хумакао, 00791, Пуэрто Рико, США.

2. 4601 Highway 62 East, Mount Vernon, IN 47620, USA / 4601 Хайвэй 62 Ист, Маунт Вернон, Индиана 47620, США.

3. Loc. Fontana del Ceraso — 03012 Anagni (FR), Italy / Лок.Фонтана дель Керасо — 03012 Анагні (ФР), Италия.